Die rezidivierende Polychondritis (RP) ist eine relativ seltene Autoimmunerkrankung mit wiederkehrenden Entzündungen des Knorpelgewebes im gesamten Körper. Neben allen Knorpelgeweben, einschließlich des Trachealknorpels, sind auch proteoglykanreiche Gewebe wie Auge, Herz-Kreislauf-System und Innenohr betroffen. Sie tritt bevorzugt im 40. bis 50. Lebensjahr auf, ohne Geschlechtsunterschied, wobei einige Berichte eine leichte weibliche Prädominanz angeben. Sie kann mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), systemischer Vaskulitis und Kollagenosen assoziiert sein.
Augenveränderungen treten bei 50–65 % der Patienten auf, wobei Skleritis und Episkleritis am häufigsten sind3). In einigen Fällen sind Augensymptome die ersten Manifestationen und führen zur Diagnose8). Die rezidivierende Polychondritis ist als seltene Krankheit Nr. 384 gelistet.
Bei Patienten mit Augenveränderungen ist die Abgrenzung zum Morbus Behçet und zur HLA-B27-assoziierten Uveitis wichtig. Insbesondere bei schwerer Entzündung mit Hypopyon sollte aktiv nach milden systemischen Symptomen wie Sattelnase und Druckschmerz des Ohrknorpels gefragt werden. Die Leitlinie zur Uveitisbehandlung (2019) stuft diese Erkrankung als Uveitis bei Kollagenose ein und betont die Bedeutung des ophthalmologischen Screenings1).
Es handelt sich um eine seltene Autoimmunerkrankung mit wiederkehrenden Entzündungen des Knorpelgewebes im gesamten Körper, die als seltene Krankheit Nr. 384 gelistet ist. Sie betrifft den Knorpel von Ohren, Nase, Atemwegen und Gelenken sowie Auge, Herz-Kreislauf-System und Innenohr. Sie tritt bevorzugt im 40. bis 50. Lebensjahr auf und verläuft mit Remissionen und Exazerbationen. Augenveränderungen treten bei 50–65 % der Patienten auf, wobei Skleritis und Episkleritis die häufigsten Läsionen sind3).
Folgende subjektive Augensymptome treten auf:
Die häufigsten initialen Allgemeinsymptome sind Schmerzen, Rötung und Verformung der Ohrmuschel. Andere Symptome wie Nasenwurzeldeformität (Sattelnase), Heiserkeit, Dyspnoe, Hörverlust, Schwindel und Gelenkschmerzen können vorausgehen oder gleichzeitig auftreten.
Skleritis und Episkleritis
Episkleritis : Rötung und leichter Schmerz. Kann ein- oder beidseitig auftreten.
Diffuse Skleritis : Rötung und Druckempfindlichkeit der gesamten Sklerazirkumferenz. Deutliche Erweiterung der tiefen Gefäße.
Noduläre Skleritis : Bildung roter Knoten auf der Sklera. Starke Druckempfindlichkeit.
Nekrotisierende Skleritis: Schwerste Form. Risiko einer Skleraverdünnung und -perforation. Verbunden mit peripherem Hornhautulkus (Hornhautschmelze).
Vorderer Augenabschnitt und Hornhaut
Vordere Uveitis: Vorwiegend Vorderkammerflare und Zellinfiltration. Starke Entzündung mit Hypopyon (Eiteransammlung), Differenzialdiagnose zum Morbus Behçet erforderlich.
Periphere Keratitis und Ulkus: Stromale Infiltration und Ulkusbildung um den Limbus. Tritt häufig sekundär zu nekrotisierender Skleritis auf.
Hornhautschmelze (periphere ulzerative Keratitis): Risiko einer Hornhautperforation in schweren Fällen. Erfordert notfallmäßige Behandlung.
Hinterer Augenabschnitt und Sehnerv
Retinopathie: Cotton-Wool-Flecken, Netzhautblutungen, Netzhautgefäßverschlüsse und seröse Netzhautablösung.
Optikusneuritis: Vermutlich durch Entzündung oder ischämischen Gefäßverschluss verursacht.
Augenmuskellähmung: Führt zu Doppelbildern durch Ausbreitung der Entzündung in die Orbita.
Exophthalmus: Vorwärtsverlagerung des Augapfels durch Entzündung des Orbitaknorpels und -gewebes.
Wiederkehrende Skleritis und Episkleritis sind wichtige Anzeichen für systemische Autoimmunerkrankungen, einschließlich der rezidivierenden Polychondritis. Insbesondere wenn sie mit Schmerzen, Rötung und Verformung der Ohrmuschel oder einer Nasendeformität (Sattelnase) einhergehen, sollte diese Erkrankung aktiv in Betracht gezogen und der Patient an einen HNO-Arzt oder eine immunologisch-allergologische Abteilung überwiesen werden. Auch wenn subjektive Symptome fehlen, kann die Erfragung von Druckschmerz an Ohrmuschel und Nasenwurzel ein diagnostischer Hinweis sein. Die Leitlinien zur Uveitis-Behandlung empfehlen ebenfalls ein systematisches Screening1).
Autoantikörper gegen Typ-II-Kollagen, das reichlich in Sklera und Knorpelgewebe vorkommt, gelten als zentral für die Pathogenese. Etwa 20–50 % der Patienten sind positiv für Typ-II-Kollagen-Autoantikörper, und es wurde über höhere Titer als bei rheumatoider Arthritis berichtet4). Auch für den Atemwegsknorpel spezifische Matrilin-1-Autoantikörper werden bei einigen Patienten nachgewiesen.
Histopathologisch zeigt sich eine Infiltration von Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und Neutrophilen. Die zerstörte Knorpelmatrix wird durch fibröses Bindegewebe ersetzt. In Skleraläsionen werden entzündliche Zellinfiltration und Vaskulitis beobachtet; bei Episkleritis sind eine basophile Verminderung und Fragmentierung elastischer Fasern charakteristisch. Sklera, Episklera und die periphere Hornhaut sind proteoglykanreiche Gewebe und besitzen eine dem Knorpel ähnliche Antigenität, weshalb sie Ziel von Augenläsionen werden.
Eine Assoziation mit HLA-DR4 wurde berichtet. Die Erkrankung kann mit systemischen Autoimmunerkrankungen wie MDS, systemischer Vaskulitis, rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes (SLE) einhergehen.
Das 2020 beschriebene VEXAS-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch eine somatische Mutation des UBA1-Gens auf dem X-Chromosom verursacht wird, und es wurde festgestellt, dass es Symptome ähnlich einer rezidivierenden Polychondritis hervorrufen kann5). Es tritt vorwiegend bei Männern über 60 Jahren auf und umfasst Zytopenie, MDS, rezidivierende Ohrknorpelentzündung, Hautläsionen und Augenentzündung. Einige ältere Männer, die zuvor als „rezidivierende Polychondritis“ diagnostiziert wurden, könnten tatsächlich ein VEXAS-Syndrom haben; eine gründliche Untersuchung ist wichtig, da die Behandlungsstrategie unterschiedlich ist.
Es gibt keine spezifischen Blutuntersuchungen für diese Erkrankung; die Diagnose basiert auf einer Gesamtbewertung von klinischen Symptomen, Blutuntersuchungen und Gewebebiopsie. Die folgenden zwei Diagnosekriterien werden verwendet2)9).
McAdam 1976 Kriterien (6 Punkte) zur Diagnose der rezidivierenden Polychondritis:
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| 1 | Bilaterale Ohrmuschelchondritis |
| 2 | Nichterosive Polyarthritis |
| 3 | Nasenchondritis |
| 4 | Augenentzündung (Konjunktivitis, Keratitis, Skleritis, Episkleritis, Uveitis) |
| 5 | Atemwegschondritis (Kehlkopf-, Luftröhrenknorpel) |
| 6 | Cochleo-vestibuläre Funktionsstörung (Hörverlust, Tinnitus, Schwindel) |
McAdam-Kriterien (1976)2): Erfüllung von mindestens 3 der 6 oben genannten Punkte.
Modifizierte Damiani-Levine-Kriterien (1979)9): Erfüllung eines der folgenden Kriterien.
Die Diagnose allein aus Augenveränderungen ist schwierig; bei rezidivierender Episkleritis/Skleritis mit Schmerzen, Rötung oder Verformung der Ohrmuschel an diese Erkrankung denken und an HNO- oder Immunologie-Allergologie überweisen.
Es gibt keinen spezifischen Bestätigungstest; die klinische Diagnose basiert auf den McAdam-Kriterien (≥3 von 6) oder den revidierten Damiani-Levine-Kriterien2)9). In der Augenheilkunde werden Spaltlampe, Funduskopie, OCT, Fluoreszenzangiographie und B-Bild-Sonographie durchgeführt. Systemische Untersuchungen umfassen CRP, BSG, Typ-II-Kollagen-Antikörper, ANCA, CT usw. Schließlich ist eine multidisziplinäre Beurteilung unter Einbeziehung von HNO und Rheumatologie erforderlich.
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach Schweregrad und Lokalisation der Läsionen. Lokale Behandlung der Augenläsionen und systemische Entzündungskontrolle werden parallel durchgeführt.
| Schweregrad | Ziel-Läsionen | Medikament und Dosis |
|---|---|---|
| Leicht | Episkleritis, leichte Arthritis | NSAR (Loxoprofen, Diclofenac usw.) |
| Mittel | Skleritis, anteriore Uveitis | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag, ausschleichend |
| Schwer | Nekrotisierende Skleritis, Laryngotrachealchondritis, kardiovaskuläre Beteiligung | Methylprednisolon 1 g/Tag × 3 Tage (Pulstherapie) |
| Therapierefraktär | Steroidabhängigkeit, schwierige Dosisreduktion | Immunsuppressiva + Biologika |
Bei Rezidiv während der Steroidreduktion oder Steroidabhängigkeit ein Immunsuppressivum hinzufügen.
Mehrere Fallberichte und Fallserien haben die Wirksamkeit berichtet 6).
Die französische multizentrische Studie von Moulis et al. (2018) berichtete, dass Biologika einschließlich Infliximab, Adalimumab und Tocilizumab bei der Behandlung der refraktären rezidivierenden Polychondritis nützlich sind 6). Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, und alle werden off-label verwendet.
Episkleritis und leichte Skleritis
Diffuse oder noduläre Skleritis
Schwere/zirkumferenzielle Skleritis
Uveitis
Periphere Hornhauteinschmelzung (Notfall)
Bei leichten Augenveränderungen (Episkleritis, leichte anteriore Uveitis) kann eine lokale ophthalmologische Behandlung allein ausreichen. Bei schwerer Skleritis, nekrotisierender Skleritis oder therapierefraktärer Uveitis sind jedoch systemische Steroide und Immunsuppressiva erforderlich. Zudem ist eine Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin unerlässlich, um lebensbedrohliche systemische Manifestationen wie laryngotracheale oder kardiovaskuläre Veränderungen nicht zu übersehen.
Die Ursache der rezidivierenden Polychondritis ist unbekannt, aber ein Autoimmunmechanismus gegen Typ-II-Kollagen wird vermutet. Sklera, Episklera und die korneale Limbusregion sind reich an Proteoglykanen und besitzen eine dem Knorpel ähnliche Antigenität, weshalb sie Hauptziele der Augenbeteiligung sind.
Eine koordinierte Autoimmunreaktion von T-Zellen (CD4+) und B-Zellen löst eine Immunantwort gegen knorpelspezifische Antigene (Typ-II-Kollagen, Matrilin-1 usw.) aus. Aktivierte Lymphozyten und Makrophagen infiltrieren das Gewebe und produzieren entzündliche Zytokine (TNF-α, IL-6, IL-1β), die zur Gewebezerstörung führen. Die zerstörte Knorpelmatrix wird schließlich durch fibröses Bindegewebe ersetzt.
Bei der Episkleritis zeigt sich eine verminderte Basophilie der elastischen Fasern, Risse und eine Infiltration von Lymphozyten und Plasmazellen. Bei der Skleritis werden Infiltration von Entzündungszellen und Vaskulitis beobachtet. Im Knorpel führt die Infiltration von Neutrophilen, Plasmazellen und Makrophagen zur Zerstörung der Knorpelmatrix, was schließlich zu Fibrose und Verkalkung führt.
Das VEXAS-Syndrom wird durch eine somatische Mutation des UBA1-Gens (Ubiquitin-aktivierendes Enzym E1) auf dem X-Chromosom verursacht, die zu einer Beeinträchtigung des Ubiquitin-Proteasom-Wegs und der Autophagie führt, was eine starke Aktivierung des angeborenen Immunsystems zur Folge hat 5). Pathologisch zeigt es sich als Überlappung von rezidivierender Polychondritis, MDS und refraktären Hautläsionen. Bei neu diagnostizierten Männern über 60 Jahren wird eine genetische Testung zur Differenzierung empfohlen.
Atemwegsinfektionen, kardiovaskuläre Läsionen, systemische Vaskulitis und Läsionen des zentralen Nervensystems sind ungünstige Prognosefaktoren. Die Hauptursachen für Sehverlust durch Augenbeteiligung sind Hornhautperforation nach nekrotisierender Skleritis, Optikusneuritis und retinaler Gefäßverschluss.
Die Entdeckung des VEXAS-Syndroms durch Beck et al. im Jahr 2020 zeigte, dass ein Teil der älteren Männer, die zuvor mit „rezidivierender Polychondritis“ diagnostiziert wurden, tatsächlich eine andere Erkrankung aufweist 5). Retrospektive Studien haben eine therapeutische Wirkung von JAK-Inhibitoren (Ruxolitinib, Tofacitinib) gezeigt, wobei Ruxolitinib möglicherweise eine höhere Wirksamkeit als andere JAK-Inhibitoren aufweist 7). Es wurden auch Fälle von Heilung durch Knochenmarktransplantation berichtet, aber die Evidenz zu Indikation und Wirksamkeit ist begrenzt.
In einem systematischen Review von Petitdemange et al. (2022) deuten mehrere Fallberichte und kleine Studien darauf hin, dass Tocilizumab bei der Kontrolle von Augenentzündungen (Skleritis, Uveitis) wirksam sein könnte 3). Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, und die Sammlung prospektiver Evidenz bleibt eine zukünftige Herausforderung.
Eine Trachealstenose aufgrund einer Atemwegschondritis kann zu akutem Atemversagen führen. Eine regelmäßige Überwachung der Atem- und Herzfunktion parallel zur ophthalmologischen Behandlung ist wichtig, und ein multidisziplinäres Versorgungssystem unter Beteiligung von Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie, Rheumatologie und Augenheilkunde ist erforderlich 10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
