Die periphere ulzerative Keratitis (PUK) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die eine halbmondförmige destruktive Entzündung des Hornhautstromas in der Nähe des Limbus aufweisen. Sie ist gekennzeichnet durch Degeneration des Hornhautstromas, Infiltration von Entzündungszellen und Epitheldefekte und kann im Verlauf zu Hornhautverdünnung, Descemetozele und Perforation führen. Es ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen mit Ulzeration im peripheren Bereich der Hornhaut, einschließlich idiopathischem Mooren-Ulkus (Ulkus corneae rodens), Ulzera im Rahmen von Kollagenosen wie rheumatoider Arthritis, Staphylokokkenallergie (katarrhalisches Hornhautulkus) und Hornhautphlyktäne.
Die Inzidenz ist selten, 0,2–3 Fälle pro 1 Million Personen pro Jahr, ohne Geschlechtsunterschied8). Etwa 50 % der Patienten haben eine zugrunde liegende systemische Erkrankung, davon etwa 20 % infektiöser Natur8). Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste Ursache und macht 34–42 % der PUK-Patienten aus2).
Epidemiologischer Hintergrund der rheumatoiden Arthritis
Rheumatoide Arthritis ist die häufigste Kollagenose. In Japan wird die Prävalenz mit 5,4 pro 1000 Frauen und 1,1 pro 1000 Männer angegeben. Sie tritt häufiger bei Frauen im Alter von 30–60 Jahren auf, mit zunehmendem Alter steigt der Anteil der Männer. Bei etwa 70 % der RA-Patienten besteht eine genetische Korrelation mit HLA-DR4. Es ist auch bekannt, dass RA nach einem Trauma oder einer Geburt ausbrechen oder sich verschlimmern kann.
Innerhalb der RA wird die mit Vaskulitis komplizierte Form als maligne rheumatoide Arthritis bezeichnet. Sie geht mit Skleritis, Pleuritis, interstitieller Pneumonie, Perikarditis, Myokarditis, Mononeuritis multiplex, Mesenterialarterienembolie und Fingerkuppenulzera einher und hat eine schlechte systemische Prognose. Die meisten RA-assoziierten PUK treten bei dieser malignen rheumatoiden Arthritis auf und führen zu einer raschen Hornhautverdünnung und Perforation.
An der Entstehung der PUK sind vermutlich eine Autoimmunreaktion gegen Hornhautantigene, die Ablagerung zirkulierender Immunkomplexe und eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Fremdantigene beteiligt. Die Besonderheit der Hornhautperipherie besteht darin, dass der Limbus dicht mit Blutgefäßen, Immunsystem und Nervensystem besiedelt ist, was eine Umgebung schafft, die für die Ablagerung von Immunkomplexen günstig ist. Bei PUK im Rahmen von Kollagenosen lagern sich Autoantikörper im Blut am Limbus und in der Hornhautperipherie ab und lösen eine Typ-III-Allergiereaktion aus. Die von infiltrierenden Immunzellen freigesetzten extrazellulären Matrix-abbauenden Enzyme tragen zur Ulkusbildung bei.
Das Mooren-Ulkus bezeichnet definitionsgemäß ein peripheres Hornhautulkus unbekannter Ursache ohne systemische Autoimmunerkrankung. Die PUK hingegen tritt im Rahmen einer systemischen Erkrankung auf, und die Unterscheidung zwischen beiden ist für die Therapieentscheidung wichtig. Beim Mooren-Ulkus ist die Skleritis mild, während beim peripheren Ulkus im Rahmen von Kollagenosen häufig eine grau-weiße Läsion von der Episkleritis oder Skleritis ausgehend zur Hornhautmitte fortschreitet, begleitet von Gefäßeinsprossung.
QWas ist der Unterschied zwischen PUK und Mooren-Ulkus?
A
Die PUK ist ein Ulkus der Hornhautperipherie, das im Rahmen systemischer Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder ANCA-assoziierter Vaskulitis auftritt. Das Mooren-Ulkus hingegen ist ein idiopathisches marginales Hornhautulkus ohne systemische Erkrankung, bei dem Autoantikörper gegen Hornhautepithelzellen vermutet werden. Klinisch ist die Skleritis beim Mooren-Ulkus mild, während die PUK in etwa 36 % der Fälle mit einer Skleritis einhergeht. Die systemische Abklärung ist der Schlüssel zur Differenzialdiagnose.
AS-OCT- und Spaltlampenmikroskopiebilder der peripheren ulzerativen Keratitis von der aktiven Phase bis zur Heilungsphase
Bonnet C, Debillon L, Al-Hashimi S, et al. Anterior segment optical coherence tomography imaging in peripheral ulcerative keratitis, a corneal structural description. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 1. PMCID: PMC7249626. License: CC BY 4.0.
Spaltlampenmikroskopie- und AS-OCT-Bilder von zwei Fällen mit gutem Verlauf unter Therapie (oben: erster Fall, Mitte: zweiter Fall), die von links nach rechts die aktive Phase, den Heilungsprozess und die Heilungsphase zeigen. Sie entsprechen den im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelten Stadien der Läsionsprogression (aktive Phase, Heilungsprozess, Heilungsphase) mit den zugehörigen peripheren Hornhautbefunden.
Augenschmerz: Starker Schmerz infolge des Hornhautulkus. Bei begleitender Skleritis handelt es sich um einen tiefen Schmerz, der in Gesicht oder Schläfe ausstrahlt und so stark sein kann, dass er den Schlaf stört.
Hyperämie: Begleitet von ziliärer Injektion, oft lokalisiert. Bei begleitender Skleritis zeigt sich eine zirkumferenzielle starke Hyperämie durch Erweiterung und Schlängelung der Skleralgefäße.
Sehverschlechterung: Tritt je nach Grad der Hornhauttrübung und -verdünnung auf.
Photophobie und Tränenfluss: Treten bei Hornhautepithelschädigung auf.
Trockenheitsgefühl und Fremdkörpergefühl: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis tritt häufig ein schweres trockenes Auge (sekundäres Sjögren-Syndrom) auf, begleitet von Fremdkörpergefühl und Trockenheit der Augenoberfläche.
Der Hornhautbefund der PUK ist eine sichelförmige Stromazerstörung in der Nähe des Limbus. Bei kollagenoseassozierter PUK schreitet die Läsion häufig nach einer Skleritis oder Episkleritis zur Hornhautmitte fort.
Hornhautstromainfiltration und -ulkus: Es zeigt sich eine sichelförmige Infiltration und Stromanekrose parallel zum Limbus. Die Ulkuskante weist eine tiefe tunnelartige Form auf, die als Undermining bezeichnet wird.
Epitheldefekt: Das Epithel im Ulkusbereich löst sich ab und wird in der Fluoresceinfärbung positiv.
Hornhautverdünnung: Im fortgeschrittenen Stadium wird das Hornhautstroma deutlich verdünnt. In schweren Fällen zeigt sich eine Sanduhrhornhaut (hourglass cornea)4).
Parazentrale Hornhautperforation: In schweren Fällen kommt es zur Perforation nahe der Hornhautmitte. Bei Perforation zeigen sich eine birnenförmige Pupille und ein Prolaps von Irisgewebe3).
Begleitende Skleritis: Etwa 36 % der PUK-Patienten entwickeln eine Skleritis. Die Skleritis ist eine Entzündung des tiefen Skleralgefäßplexus, die zu Ödem und Zellinfiltration der Sklera führt.
Hornhautneovaskularisation: In chronischen Fällen zeigt sich eine oberflächliche und tiefe Gefäßeinsprossung5).
Spektrum der Augenkomplikationen bei rheumatoider Arthritis
Die mit rheumatoider Arthritis verbundenen Augenkomplikationen zeigen ein breites Schweregradspektrum von trockenem Auge bis zur Skleraperforation. Wichtige verwandte Befunde zum Verständnis der PUK sind unten aufgeführt.
Keratoconjunctivitis sicca: Tritt häufig als sekundäres Sjögren-Syndrom auf.
Episkleritis: Entzündung der oberflächlichen Gefäßplexus, z. B. des Tenon-Kapsel-Plexus. Leichte Schmerzen, Sehkraft normal.
Skleritis (diffus oder knotig): Hyperämie der tiefen Gefäße mit Augenschmerzen. Granulomatöse Entzündung und Vaskulitis stehen im Vordergrund.
Nekrotisierende Skleritis: Zentrales gelb-weißes ischämisches Areal. Schlechte Prognose; ohne frühzeitige Behandlung Erblindung und Schwierigkeit, den Augapfel zu erhalten.
Scleromalacia perforans: Tritt bei langjährig behandelten RA-Patienten auf. Langsame Ausdünnung der Sklera ohne Rötung oder Schmerzen um die dünne Stelle, mit Freilegung der Uvea.
Peripheres Hornhautulkus: Häufig bei maligner RA, mit rascher Ausdünnung und Perforation.
QBei welchem Typ der rheumatoiden Arthritis treten Hornhautulzera häufiger auf?
A
Peripheres Hornhautulkus und nekrotisierende Skleritis treten leicht bei maligner RA mit Vaskulitis auf. RA mit extraartikulären Manifestationen wie Skleritis, Pleuritis, interstitieller Pneumonie, Perikarditis, Mononeuritis multiplex und Fingerulzera ist in diesem Typ enthalten, mit schlechter Prognose für Auge und System. Die Kontrolle der RA-Krankheitsaktivität ist die Grundlage der PUK-Behandlung.
PUK tritt sekundär zu verschiedenen systemischen Erkrankungen auf. Grob eingeteilt in autoimmune, infektiöse und sonstige.
Autoimmun (am häufigsten)
Rheumatoide Arthritis (RA): Macht 34–42 % der PUK-Patienten aus, die häufigste Ursache 2). Besonders hohes Risiko bei maligner RA mit Vaskulitis, die schnell zur Perforation führen kann.
ANCA-assoziierte Vaskulitis: Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Morbus Wegener) verursacht therapieresistente Skleritis und peripheres Hornhautulkus. PR3-ANCA-Positivitätsrate etwa 80 %.
Polyarteriitis nodosa (PAN): Verursacht nekrotisierende Skleritis und Hornhautulkus um den Limbus.
Rezidivierende Polychondritis: Kann mit Skleritis oder Uveitis einhergehen.
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED): 2–5 % der CED-Patienten zeigen Augenmanifestationen wie Episkleritis, Skleritis oder Uveitis9).
Infektiös und Sonstiges
Großgefäßvaskulitis: Es gibt Berichte über PUK in Verbindung mit Riesenzellarteriitis (RZA). FDG-PET war für die Diagnose hilfreich2).
Hidradenitis suppurativa (HS): Eine seltene Ursache, aber eine gemeinsame Th17-Aktivierung wird vermutet3)7). Die häufigste Augenentzündung bei HS-Patienten ist die anteriore Uveitis, PUK ist selten.
Granulomatöse Rosazea: Chronische Entzündung und Th17-Aktivierung sind assoziiert, und es gibt Fälle mit PUK1).
Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Bilaterale PUK wurde als immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) unter Ipilimumab/Nivolumab-Kombinationstherapie berichtet5).
Infektiös: Ein Fall von Citrobacter-koseri-Kanalikulitis führte zu PUK6). Es gibt auch Berichte über PUK in Verbindung mit Tuberkulose4).
Die häufigste Ursache ist die rheumatoide Arthritis, die etwa ein Drittel der PUK-Patienten ausmacht. Weitere Hauptursachen sind ANCA-assoziierte Vaskulitiden (wie Granulomatose mit Polyangiitis), Polyarteriitis nodosa, systemischer Lupus erythematodes, rezidivierende Polychondritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und andere Kollagenosen/Autoimmunerkrankungen. Selten tritt PUK auch bei Hidradenitis suppurativa, granulomatöser Rosazea oder als immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf. Infektiöse Ursachen umfassen bakterielle Kanalikulitis und Tuberkulose.
Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung von Ausdehnung und Tiefe der Infiltration, Ulzeration und Ausdünnung am Hornhautrand. Überprüfung auf Epitheldefekte mittels Fluorescein-Färbung.
Unterscheidung zwischen Skleritis und konjunktivaler/episkleraler Hyperämie: Die Gabe von 1:1000 verdünntem Epinephrin lässt konjunktivale und limbale Hyperämie verschwinden, nicht jedoch die durch Skleritis verursachte Gefäßerweiterung.
Fluorescein-Fluoreszenz-Sklerangiographie: Beurteilung des Vorhandenseins von skleralen Nichtperfusionsbereichen, verwendet zur Unterscheidung von nekrotisierender Skleritis.
Augenultraschall (B-Modus): Nützlich zur Beurteilung der hinteren Skleritis. Man findet eine Verdickung der Sklera, Skleraknoten, Ablösung der Tenon-Kapsel von der Sklera und Anzeichen einer extraokularen Myositis.
Hornhautabstrich und -kultur: Durchgeführt, um eine infektiöse Ursache auszuschließen. Bei starkem Infektionsverdacht wird auch eine Biopsie der Läsion in Betracht gezogen.
Vorderabschnitts-OCT (AS-OCT): Nützlich bei starker Hornhauttrübung, wenn die Tiefenbeurteilung mit der Spaltlampe schwierig ist. Mit AS-OCT kann das periphere Hornhautulkus (PUK) in drei Stadien eingeteilt werden:
Akutes Stadium: Verlust des Hornhautepithels, Zerstörung des vorderen Stromas mit inhomogener Reflexion und Abnahme der Hornhautdicke im Läsionsbereich.
Heilungsprozessstadium: Unregelmäßiges, sich regenerierendes Epithel zeigt eine niedrige Reflexion, und die Stromareflexion wird homogen.
Abgeheiltes Stadium: Bildung einer klaren Grenzlinie zwischen niedrig reflektierendem Epithel und hoch reflektierendem Stroma, mit Stabilisierung der narbigen Hornhautverdickung und -verdünnung.
Zur Identifizierung der Grunderkrankung werden die folgenden Untersuchungen systematisch durchgeführt. Für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis sind eine erhöhte BSG, ein erhöhtes CRP und ein positiver Rheumafaktor (RF) hilfreich (RF ist in etwa 1/4 der Fälle negativ). MMP-3 ist ein nützlicher Marker für die Synovialproliferation und wird auch zur Beurteilung der Krankheitsaktivität verwendet.
Weitere Untersuchungen wie peripheres Blutbild, Nierenfunktion, Urinanalyse, Hepatitis-B/C-Virustests, Röntgen der Iliosakralgelenke und CT der Nasennebenhöhlen werden bei Bedarf ergänzt. Bei Verdacht auf Großgefäßvaskulitis ist FDG-PET nützlich, mit einer berichteten Sensitivität von 90 % und Spezifität von 98 % 2).
Keine systemische Erkrankung. Keine bis leichte Skleritis
Terrien’sche marginale Hornhautdegeneration
Wenig Entzündungszeichen, langsame Progression. Kein Epitheldefekt. Mit Fettablagerungen
Katarrhalisches Hornhautulkus
Klare Zone zwischen Limbus und Ulkus. Typ-III-Allergie gegen Staphylokokken.
Das katarrhalische Hornhautulkus ist eine aseptische Infiltration und Ulzeration der Hornhautperipherie, die durch eine Typ-III-Allergiereaktion auf extrazelluläre Toxine von Staphylokokken verursacht wird. Es tritt bevorzugt an den Positionen 2, 4, 8 und 10 Uhr auf und unterscheidet sich vom PUK durch eine 1–2 mm breite klare Zone zwischen Ulkus und Limbus. Das Mooren-Ulkus beginnt plötzlich an einem oder beiden Augen, ist ein bogenförmiges Ulkus entlang des Limbus mit steil eingeschnittenen Rändern, weist jedoch keine klare Zone zwischen Ulkus und Limbus auf.
Ziel der PUK-Behandlung ist die Kontrolle der Entzündung, die Verhinderung von Sekundärinfektionen, die Förderung der Ulkusheilung und die Verhinderung einer Perforation. Bei Begleiterkrankungen wie Kollagenosen hat die Behandlung der Grunderkrankung höchste Priorität und sollte in Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin/Rheumatologie erfolgen. Ohne ausreichende Kontrolle der rheumatoiden Arthritis kann der PUK nicht kontrolliert werden. Eine alleinige lokale Behandlung des PUK kann eine kurzfristige Entzündungskontrolle ermöglichen, aber bei hoher systemischer Krankheitsaktivität besteht ein anhaltendes Risiko für Rezidiv und Perforation. Daher sollte der Behandlungsplan gemeinsam von Augenarzt und Internisten erstellt werden.
Künstliche Tränen und Tränenpünktchen-Plugs : Zur Behandlung des trockenen Auges und zur Förderung der Epithelisierung. Konservierungsmittelfreie Präparate werden empfohlen. Hyaluronsäure-Augentropfen (Hyalein®) und Rebamipid-Augentropfen (Mucosta®) können begleitend eingesetzt werden.
Antibiotika-Augentropfen : Zur Prophylaxe von Sekundärinfektionen.
0,05% Cyclosporin-Augentropfen : Zur lokalen Entzündungshemmung. Da handelsübliche immunsuppressive Augentropfen nicht zugelassen sind, wird eine 0,05%ige Eigenzubereitung verwendet. Beim Mooren-Ulkus wurde auch über Tacrolimus-Augentropfen berichtet.
Dexamethason-subkonjunktivale Injektion : Injektion von 0,4 ml Decadron®-Injektionslösung in den Bereich der konjunktivalen Hyperämie nahe dem Ulkus.
Lokale Steroid-Augentropfen : Äußerste Vorsicht ist geboten, da sie eine Keratolyse fördern können. Bei leichter begleitender Skleritis kann mit 0,1% Betamethason-Augentropfen 4- bis 6-mal täglich begonnen werden.
Doxycyclin oral : Wird aufgrund seiner Kollagenase-hemmenden Wirkung begleitend eingesetzt. Vitamin C kann ebenfalls zur Unterstützung des Kollagenumbaus begleitend gegeben werden.
COX2-Hemmer (Celecoxib) : Bei leichter Skleritis 100 mg Celecoxib zweimal täglich oral. Es wirkt hervorragend gegen Schmerzen und ist auch zur Entzündungskontrolle wirksam. Wenn keine Kontraindikationen wie Asthma vorliegen, sollte es von Anfang an aktiv begleitend eingesetzt werden.
Cyanacrylat-Kleber : Wird bei drohender Perforation auf den Ulkusgrund aufgetragen 5).
Die systemische immunsuppressive Therapie steht im Mittelpunkt der Behandlung.
Orale Prednisolon: Bei PUK mit 1–1,5 mg/kg/Tag beginnen. Bei initialer Behandlung einer begleitenden Skleritis 0,5–1 mg/kg/Tag verwenden.
Steroid-Pulstherapie: Bei nekrotisierender Skleritis oder schnell fortschreitender PUK wird eine Pulstherapie mit Methylprednisolon 1 g/Tag über 3 Tage durchgeführt.
Immunsuppressiva (Steroid-sparend): Bei drohender Perforation, Steroidresistenz oder begleitender RA frühzeitig einleiten.
Methotrexat (MTX): Mittel der ersten Wahl bei PUK und Skleritis in Verbindung mit rheumatoider Arthritis. Wird auch als DMARD für die RA selbst frühzeitig und aktiv eingesetzt.
Cyclophosphamid: Ausgewählt bei PUK und nekrotisierender Skleritis im Zusammenhang mit systemischem Lupus erythematodes, ANCA-assoziierter Vaskulitis, Polyarteriitis nodosa und anderen systemischen Vaskulitiden.
Azathioprin: Indiziert bei therapierefraktärer RA und Vaskulitis, aber die Wirksamkeit bei Skleritis ist Berichten zufolge geringer als bei MTX und Cyclophosphamid; die Auswahl erfordert Vorsicht.
Ciclosporin: Seit 2013 erweiterte Zulassung für nichtinfektiöse Uveitis und Sklerouveitis. Beginn mit 2–3 mg/kg/Tag, Einstellung so, dass der Talspiegel 150 ng/mL nicht überschreitet. Nebenwirkung: Nierenfunktionsstörung, regelmäßige Blutuntersuchungen erforderlich. Kontraindiziert bei Skleritis im Rahmen eines neuro-Behçet-Syndroms.
Biologika: Eingesetzt bei therapierefraktären, auf Immunsuppressiva nicht ansprechenden Fällen.
Anti-TNF-α-Antikörper: Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) werden verwendet. Als DMARDs bei rheumatoider Arthritis zeigen sie eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Knochenzerstörung und sind auch bei Sklerouveitis wirksam.
Rituximab: Anti-CD20-Antikörper. Wird bei refraktärer PUK und Vaskulitis eingesetzt.
Vorsicht bei Etanercept: Paradoxe Reaktionen, die Augenentzündungen einschließlich Skleritis auslösen, wurden auch bei diesem TNFα-Inhibitor berichtet; bei Skleritis nicht empfohlen.
Adalimumab war bei PUK im Zusammenhang mit Hidradenitis suppurativa wirksam, so ein Bericht7).
DMARD-Therapie der rheumatoiden Arthritis selbst: Krankheitsmodifizierende Antirheumatika frühzeitig und aktiv einsetzen, um das Fortschreiten der Gelenkzerstörung zu verhindern. Immunsuppressiva wie Methotrexat und biologische DMARDs wie Anti-TNF-α-Antikörper stehen im Mittelpunkt. In den letzten Jahren hat der frühzeitige Einsatz von Biologika die Knochenzerstörung gehemmt und die langfristige Lebensqualität deutlich verbessert. Zur Linderung der Gelenksymptome werden NSAR und orale Steroide kurzfristig eingesetzt.
Infektionsprophylaxe: Vor und während der Anwendung von Immunsuppressiva oder Biologika ist eine systemische Untersuchung erforderlich, einschließlich Screening auf Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus und latente Infektionen wie Tuberkulose.
QKönnen bei der Behandlung von PUK Steroid-Augentropfen verwendet werden?
A
Lokale Steroid-Augentropfen können die Hornhautschmelzung (Keratolyse) fördern, daher sollten sie bei der Behandlung von PUK mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf der systemischen Immunsuppression, mit oralem Prednisolon 1–1,5 mg/kg/Tag als Basis, kombiniert mit Methotrexat bei rheumatoider Arthritis oder Cyclophosphamid bei Vaskulitis. Als lokale Behandlung werden Ciclosporin-Augentropfen und orales Doxycyclin empfohlen.
Hornhautperforation oder drohende Perforation sind Indikationen für einen chirurgischen Eingriff.
Konjunktivektomie (Brown-Operation): Wirksam bei Mooren-Ulkus. Entfernen Sie die hyperämische Konjunktiva in einer Breite von 3–4 mm vom Limbus bis zu 2 Stunden beidseits des Ulkus. Auch anwendbar bei peripheren Ulzera im Rahmen von Kollagenosen.
Hornhautepithelplastik: Nach Konjunktivektomie kann sich bei freiliegender Sklera die pathologische Konjunktiva wieder ausdehnen. Daher werden 2–3 dünne Hornhautepithelläppchen von einer Spenderhornhaut dammartig am Limbus eingenäht. Postoperativ wird eine Kontaktlinse getragen.
Oberflächliche Keratoplastik: Durchgeführt, wenn die Krankheitsaktivität hoch ist und eine Hornhautperforation unvermeidbar ist. Verwenden Sie konservierte Hornhaut, kratzen Sie das proliferative Gewebe am Ulkusgrund mit einem Golfmesser ausreichend ab und transplantieren Sie. Kann mit der Brown-Operation oder der Hornhautepithelplastik kombiniert werden.
Lamelläre Keratoplastik: Bei Perforationen durch Checkpoint-Inhibitor-assoziierte PUK wurde über eine lamelläre Mini-Keratoplastik berichtet5).
Amnionmembrantransplantation: Es gibt Berichte über Wirksamkeit bei Mooren-Ulkus und PUK im Rahmen von Kollagenosen.
Tenon-Kapsel-Schlingen-Transplantat: Bei fortgeschrittener PUK mit sanduhrförmiger Hornhaut wurde eine modifizierte Tenon-Kapsel-Schlingen-Zirkulär-Patch-Transplantation berichtet4). Vorteil: autologes Gewebe, keine Abstoßung.
Patch-Transplantation: Bei perforierender Skleromalazie wird eine chirurgische Sklerareparatur mittels Patch-Transplantation durchgeführt, um eine Bulbusatrophie zu verhindern.
Postoperativ muss die lokale und systemische Gabe von Steroiden oder Immunsuppressiva zur Abstoßungsprophylaxe fortgesetzt werden. Bei Perforationen vor dem Hintergrund einer Skleritis ist die Skleraverdünnung ausgedehnt und die Krankheitsaktivität hält postoperativ oft an, daher ist eine Kombination mit einer systemischen Immunsuppression unerlässlich.
Es wurde über Fälle berichtet, bei denen eine subkonjunktivale Injektion eines Dexamethason-Implantats (Ozurdex) bei PUK wirksam war. Bei älteren Patienten, die eine systemische Immunsuppression nicht vertragen, konnte durch drei Injektionen die Entzündung über 11 Monate ohne Skleraeinschmelzung oder Augeninnendruckerhöhung kontrolliert werden8).
Die Pathogenese der PUK umfasst sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunität. Bei rheumatoider Arthritis und Vaskulitis werden in der Gelenksynovialis und der Gefäßwand überschüssige proinflammatorische Zytokine produziert, wodurch im ganzen Körper ein Boden für Typ-III-Allergiereaktionen geschaffen wird. Von autoreaktiven Antikörpern produzierte Immunkomplexe lagern sich in den Gefäßen des Hornhautlimbus und der Peripherie ab und aktivieren den klassischen Weg des Komplementsystems. Die Komplementaktivierung induziert die Chemotaxis von Neutrophilen und Makrophagen, die Kollagenasen und Proteasen freisetzen.
Proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-6 usw.) stimulieren Keratozyten zur Produktion von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs)1). MMPs bauen Kollagen in der Hornhautperipherie ab und fördern so die Hornhautausdünnung und Ulzeration. Bei rheumatoider Arthritis kommt es in der Gelenksynovialis zu lymphozytärer Infiltration, Angiogenese und Synovialproliferation, und Entzündungszytokine verursachen über Chondrozyten-Tod und Osteoklastenaktivierung Gewebezerstörung; ein ähnlicher Mechanismus wird auch in der Hornhautperipherie vermutet.
In den letzten Jahren wurde die Rolle von Th17-Zellen und IL-17 hervorgehoben1). Zytokine wie TGF-β1, IL-6 und IL-21 fördern die Th17-Differenzierung, und IL-1 stimuliert diese weiter. Von Th17 sezerniertes IL-17 verstärkt die MMP-Produktion und fördert den Abbau des Hornhautstromas1). Es wurde berichtet, dass die Unterdrückung von Th17 die Augenkomplikationen der PUK reduziert1).
Bei granulomatöser Rosazea wird IL-37 aus der Epidermis freigesetzt, aktiviert Mastzellen und setzt Proteasen wie Chymase, Tryptase und MMPs frei1). Dieses entzündliche Mikromilieu fördert die Th17-Polarisierung und führt zur Entwicklung einer PUK1).
Bei Vorliegen eines peripheren Hornhautulkus oder einer nekrotisierenden Skleritis ist die Sehprognose oft schlecht. Die nekrotisierende Skleritis tritt vor allem im 7. Lebensjahrzehnt auf, ist in etwa 60 % der Fälle beidseitig und kann ohne frühzeitige angemessene Behandlung zur Erblindung oder zum Verlust des Augapfels führen. Bei maligner rheumatoider Arthritis beeinträchtigen systemische Vaskulitiskomplikationen (Lunge, Herz, Niere) nicht nur die Sehfunktion, sondern auch die Lebensprognose. Die perforierende Skleromalazie tritt typischerweise bei Patienten mit langjähriger RA-Behandlung auf, und zum Zeitpunkt des Auftretens typischer Befunde ist das Behandlungsfenster oft bereits überschritten. Früherkennung und frühzeitige therapeutische Intervention sind der Schlüssel zur Verbesserung der Prognose.
Gründe, warum die Hornhautperipherie eine Prädilektionsstelle ist
Der Limbus corneae ist die Grenze zwischen Hornhautepithel und Bindehautepithel, eine Region, die reich an Blutgefäßen, Immunsystem und Nerven ist. Der Limbus enthält zahlreiche Langerhans-Zellen, die an der Antigenpräsentation beteiligt sind. Während die zentrale Hornhaut avaskulär ist, wird die periphere Region leicht mit Immunkomplexen und Entzündungszellen aus dem limbischen Gefäßnetz versorgt. Aufgrund dieser anatomischen Eigenschaft lagern sich bei peripheren Ulzera im Zusammenhang mit Kollagenosen Immunkomplexe im Limbus und der Peripherie ab, lösen eine Typ-III-Allergiereaktion aus, und von infiltrierenden Immunzellen freigesetzte extrazelluläre Matrix-abbauende Enzyme sind an der Ulkusbildung beteiligt.
QWarum treten Läsionen in der Peripherie der Hornhaut auf?
A
Der Limbus corneae ist ein Bereich, der dicht mit Blutgefäßen, Immunsystem und Nerven besiedelt ist, und enthält reichlich Langerhans-Zellen. Während die zentrale Hornhaut avaskulär ist, wird die periphere Region leicht mit Immunkomplexen und Entzündungszellen aus dem limbischen Gefäßnetz versorgt. Bei Autoimmunerkrankungen lagern sich Immunkomplexe in den limbischen Gefäßen ab, aktivieren das Komplementsystem, und Neutrophile und Makrophagen sammeln sich an, um das Hornhautstroma zu zerstören, weshalb Läsionen bevorzugt in der Peripherie auftreten.
Mit der Verbreitung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wurde über PUK als irAE berichtet. Bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) und Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper) liegt die Inzidenz von irAE bei über 90 % 5). ICI-assoziierte PUK kann resistent gegen hochdosierte Steroid-Augentropfen oder Ciclosporin-Augentropfen sein, und es wurden Fälle berichtet, die eine lamelläre Keratoplastik erforderten 5). Die Balance zwischen Fortsetzung der Tumortherapie und Management von irAE ist eine Herausforderung, und die Zusammenarbeit mit der Onkologie ist unerlässlich.
Für Patienten, die eine systemische immunsuppressive Therapie nicht vertragen, wurde die subkonjunktivale Injektion eines Dexamethason-Implantats (Ozurdex) versucht 8). Durch wiederholte Verabreichung wurde eine langfristige Entzündungskontrolle erreicht, ohne Skleromalazie oder Augeninnendruckerhöhung 8). Als lokale Therapie, die systemische Nebenwirkungen vermeidet, wird eine zukünftige Überprüfung erwartet.
Da der Th17/IL-17-Signalweg tief in die Pathologie der PUK involviert ist, rückt die Th17-gerichtete Therapie in den Fokus. In einem Fall von PUK in Verbindung mit granulomatöser Rosazea, der auf Isotretinoin ansprach, wurde vermutet, dass die Th17-hemmende Wirkung von Isotretinoin und die fördernde Wirkung auf regulatorische T-Zellen beteiligt sein könnten 1).
Für fortgeschrittene PUK wurde ein modifiziertes Tenon-Kapsel-Schlingentransplantat berichtet 4). Da es sich um autologes Gewebe handelt, gibt es keine Abstoßung, und der Eingriff ist auch durchführbar, wenn Spenderhornhäute schwer zu beschaffen sind 4).
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