Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Prodrug von Mycophenolsäure (MPA). Der aktive Metabolit MPA wurde erstmals 1896 vom italienischen Mikrobiologen Gaseo aus Penicillium brevicompactum isoliert, später von Allison und Eugui als Immunmodulator in der Organtransplantation entwickelt und 1995 von der FDA zugelassen.
Heute wird es nicht nur zur Prävention von Transplantatabstoßungen, sondern auch bei vielen Autoimmunerkrankungen wie Lupusnephritis, SLE, Morbus Behçet und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt. Obwohl es nicht für Uveitis zugelassen ist und off-label verschrieben wird, wird es häufig als steroidsparendes Mittel in Kombination mit Kortikosteroiden verwendet.
Bei entzündlichen Augenerkrankungen nimmt es neben Methotrexat eine wichtige Stellung als steroidsparendes Mittel mit gutem Nebenwirkungsprofil ein 2).
Cellcept ist der Handelsname von Mycophenolatmofetil, einem Prodrug von MPA. Nach oraler Gabe wird es zu MPA hydrolysiert. Mycophenolat-Natrium (Myfortic) ist eine magensaftresistente Formulierung, die denselben aktiven Metaboliten MPA produziert, aber eine andere Formulierung aufweist. Mycophenolatmofetil hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit (ca. 94 %) im Vergleich zur parenteralen Gabe.
Symptome, die bei Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis unter Mycophenolatmofetil auftreten.
Krankheiten und Situationen, bei denen Mycophenolatmofetil besonders wirksam ist.
Die Hauptgründe für die Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie mit Mycophenolatmofetil bei Uveitis sind:
Vor Mycophenolatmofetil werden folgende Screenings empfohlen:
Eine regelmäßige Überwachung während der Behandlung mit Mycophenolatmofetil ist wichtig.
Weniger als 20 % der Patienten berichten über Nebenwirkungen, aber dosisabhängige gastrointestinale Störungen und Myelosuppression sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.
Wirkung bei Patienten mit Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit
Akute Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit (Mycophenolatmofetil + Steroide) : 93 % der Augen behielten einen Visus von 20/20. Verhinderung einer rezidivierenden anterioren Uveitis und des Auftretens eines „Sonnenuntergangsfundus“ bei allen Patienten (mittlere Nachbeobachtungszeit 37 Monate)1).
Chronische Augenentzündung allgemein
Wirksam bei 85 % der Erwachsenen und 88 % der Kinder (Patienten mit Behandlung chronischer Uveitis).
Das Nebenwirkungsprofil ist günstig, was es zu einer wertvollen Alternative zu anderen immunsuppressiven Therapien macht2).
Die wichtigsten Punkte sind:
| Nebenwirkungskategorie | Spezifischer Inhalt |
|---|---|
| Magen-Darm-Störungen | Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (dosisabhängig) |
| Knochenmarksuppression | Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie |
| Infektionen | Zytomegalievirus, Varizella-Zoster-Virus, opportunistische Infektionen |
| Bösartige Tumore | Lymphom, Hautkrebs |
Immunmodulatoren einschließlich Mycophenolatmofetil benötigen mehrere Wochen bis Monate, um zu wirken. Das klinische Ansprechen wird in der Regel ab 2 Monaten nach Behandlungsbeginn beobachtet. Zu Beginn der Behandlung mit Mycophenolatmofetil werden üblicherweise gleichzeitig orale Kortikosteroide eingesetzt, während auf die Wirkung von Mycophenolatmofetil gewartet wird2).
Mycophenolatmofetil wird nach oraler Verabreichung schnell zu Mycophenolsäure (MPA) hydrolysiert.
Der Hauptwirkmechanismus von MPA ist wie folgt:
Reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH): Es hemmt selektiv das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, das für die Umwandlung von Inosinmonophosphat in Guanosinmonophosphat bei der DNA-Replikation erforderlich ist.
Dieser Umwandlungsschritt ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der De-novo-Synthese von Purinnukleotiden. Die Hemmung dieses Schritts führt zu folgenden Ergebnissen:
Selektiver Wirkmechanismus: Viele Zellen im Körper können die benötigten Nukleinbasen auch über den Purin-Salvage-Weg (Weg der Wiederverwendung vorhandener Nukleinbasen) beziehen. Immunologisch kompetente Lymphozyten sind dagegen stark auf die De-novo-Synthese angewiesen. Daher unterdrückt Mycophenolatmofetil selektiv die Lymphozytenproliferation. Dies führt zu einer hohen Selektivität mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva.
Induktion der Apoptose aktivierter T-Lymphozyten: Mycophenolsäure bindet an Inosinmonophosphat, das auf aktivierten T-Lymphozyten exprimiert wird, und induziert deren Apoptose.
Bei der Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit (Autoimmunangriff gegen Uvea-Melanozyten) kann die Entzündung durch selektive Unterdrückung der Lymphozytenproliferation kontrolliert werden1).
In der randomisierten kontrollierten Wirksamkeitsstudie (FAST-Studie) bei Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis zeigte Methotrexat bei posteriorer und Panuveitis eine signifikant bessere Behandlungserfolgsrate als Mycophenolatmofetil, während bei allen Uveitisformen insgesamt kein signifikanter Unterschied bestand2). Diese Subgruppenanalyse trägt zur Verfeinerung der Anwendungsindikationen von Mycophenolatmofetil bei.
Von den 216 Fällen der FAST-Studie waren 93 Patienten mit Harada-Krankheit, und es wurde ein randomisierter Vergleich zwischen Methotrexat (25 mg/Woche) und Mycophenolatmofetil (1,5 g × 2-mal/Tag) durchgeführt1). Die Analyse der Ergebnisse in der Harada-Subgruppe sammelt Evidenz zur Etablierung der optimalen Behandlung in der akuten und chronischen Phase.
Die Leitlinien der Europäischen Schilddrüsengesellschaft und der EUGOGO empfehlen als Erstlinientherapie für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer und aktiver Graves-Orbitopathie die Kombination von mittleren Dosen intravenösem Methylprednisolon und täglicher oraler Gabe von magensaftresistentem Mycophenolat-Natrium. Dies zeigt die Anwendbarkeit von Mycophenolatmofetil auf entzündliche Augenerkrankungen im Allgemeinen.
