Micofenolato de mofetila (MMF) é um pró-fármaco do ácido micofenólico (MPA). O metabólito ativo MPA foi isolado pela primeira vez em 1896 pelo microbiologista italiano Gaseo a partir de Penicillium brevicompactum, posteriormente desenvolvido por Allison e Eugui como imunomodulador em transplante de órgãos, e aprovado pelo FDA em 1995.
Atualmente, é usado não apenas para prevenção de rejeição em transplante de órgãos, mas também em muitas doenças autoimunes como nefrite lúpica, LES, doença de Behçet e doenças inflamatórias oculares. Não há cobertura de seguro para uveíte, mas é amplamente utilizado como poupador de esteroides em combinação com esteroides.
Em doenças inflamatórias oculares, é um importante poupador de esteroides com bom perfil de efeitos colaterais, ao lado do metotrexato 2).
Cellcept é o nome comercial do micofenolato de mofetila, um pró-fármaco do MPA. Após administração oral, é hidrolisado a MPA. Micofenolato de sódio (Myfortic) é uma formulação entérica que produz o mesmo metabólito ativo MPA, mas com formulação diferente. A biodisponibilidade oral do micofenolato de mofetila é maior (cerca de 94%) do que a administração não oral.
Sintomas apresentados por pacientes com uveíte não infecciosa em uso de micofenolato de mofetila.
Doenças e situações em que o micofenolato de mofetila é particularmente eficaz.
As principais razões para considerar o início da terapia imunomoduladora com micofenolato de mofetila para uveíte são as seguintes:
As seguintes triagens são recomendadas antes do micofenolato de mofetila:
O monitoramento regular é importante durante o tratamento com micofenolato de mofetila.
Embora menos de 20% dos pacientes relatem efeitos colaterais, distúrbios gastrointestinais dose-dependentes e supressão da medula óssea são os efeitos colaterais mais frequentemente relatados.
Efeito em Pacientes com Doença de Vogt-Koyanagi-Harada
Fase aguda da doença de Vogt-Koyanagi-Harada (micofenolato mofetil + esteroide): 93% dos olhos mantiveram acuidade visual 20/20. Preveniu o aparecimento de uveíte anterior recorrente e fundo de olho em pôr do sol em todos os pacientes (seguimento médio de 37 meses)1).
Inflamação Ocular Crônica em Geral
Eficaz em 85% dos adultos e 88% das crianças (pacientes com uveíte crônica).
Perfil de efeitos colaterais favorável, sendo valioso como alternativa a outras terapias imunossupressoras2).
Os pontos mais importantes são os seguintes:
| Categoria de efeito colateral | Detalhes |
|---|---|
| Distúrbios gastrointestinais | Náusea, vômito, diarreia (dependente da dose) |
| Supressão da medula óssea | Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Infecções | Citomegalovírus, vírus varicela-zóster, infecções oportunistas |
| Tumores malignos | Linfoma, câncer de pele |
Medicamentos imunomoduladores como o micofenolato de mofetila levam de semanas a meses para fazer efeito. A resposta clínica geralmente é observada após 2 meses de tratamento. Ao iniciar o micofenolato de mofetila, é comum usar corticosteroides orais simultaneamente enquanto se aguarda o efeito do micofenolato de mofetila2).
O micofenolato de mofetila, após administração oral, é rapidamente hidrolisado em ácido micofenólico (MPA).
O principal mecanismo de ação do MPA é o seguinte:
Inibição reversível da enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH): Inibe seletivamente a enzima limitante da velocidade na conversão de inosina monofosfato em guanosina monofosfato necessária para a replicação do DNA.
Esta etapa de conversão é a etapa limitante da velocidade na síntese de novo de nucleotídeos de purina, e sua inibição leva aos seguintes resultados:
Mecanismo de ação seletivo: Muitas células do corpo podem obter as bases nucleicas necessárias através da via de salvação (via que reutiliza bases nucleicas existentes). Por outro lado, os linfócitos imunológicos dependem fortemente da síntese de novo, portanto o micofenolato de mofetila inibe seletivamente a proliferação de linfócitos. Isso cria uma alta seletividade que resulta em menos efeitos colaterais em comparação com outros imunossupressores.
Indução de apoptose de linfócitos T ativados: O ácido micofenólico liga-se à inosina monofosfato expressa em linfócitos T ativados e induz a apoptose dessas células.
Na doença de Vogt-Koyanagi-Harada (ataque autoimune aos melanócitos da úvea), a inflamação pode ser controlada pela inibição seletiva da proliferação de linfócitos1).
No ensaio randomizado de eficácia comparativa em pacientes com uveíte não infecciosa (estudo FAST), o metotrexato mostrou taxa de sucesso terapêutico significativamente maior que o micofenolato de mofetila na uveíte posterior e panuveíte, enquanto não houve diferença significativa em todas as formas de uveíte no geral2). Esta análise de subgrupo contribui para o refinamento das indicações de uso do micofenolato de mofetila.
Dos 216 pacientes no estudo FAST, 93 tinham doença de Harada, e foi realizada uma comparação randomizada entre metotrexato (25 mg/semana) e micofenolato de mofetila (1,5 g duas vezes ao dia)1). Através da análise dos resultados no subgrupo da doença de Harada, evidências estão sendo acumuladas para estabelecer o tratamento ideal nas fases aguda e crônica.
A Associação Europeia da Tireoide e as diretrizes EUGOGO recomendam o uso de metilprednisolona intravenosa em dose moderada combinada com micofenolato de sódio entérico oral diariamente como terapia de primeira linha para pacientes com oftalmopatia tireoidiana ativa moderada a grave. Isso indica a potencial aplicação do micofenolato de mofetila em doenças inflamatórias oculares em geral.
