Il micofenolato mofetile (MMF) è un profarmaco dell’acido micofenolico (MPA). Il metabolita attivo MPA fu isolato per la prima volta nel 1896 dal microbiologo italiano Gaseo da Penicillium brevicompactum, successivamente sviluppato come immunomodulatore nel trapianto d’organo da Allison ed Eugui, e approvato dalla FDA nel 1995.
Attualmente è utilizzato non solo per la prevenzione del rigetto di trapianto d’organo, ma anche per molte malattie autoimmuni come nefrite lupica, LES, malattia di Behçet e malattie infiammatorie oculari. Sebbene non sia approvato per l’uveite e sia prescritto off-label, è ampiamente utilizzato come risparmiatore di steroidi in combinazione con corticosteroidi.
Nelle malattie infiammatorie oculari, occupa un posto importante accanto al metotrexato come risparmiatore di steroidi con un buon profilo di effetti collaterali 2).
Cellcept è il nome commerciale del micofenolato mofetile, un profarmaco di MPA. Dopo somministrazione orale viene idrolizzato a MPA. Il micofenolato sodico (Myfortic) è una formulazione enterosolubile che produce lo stesso metabolita attivo MPA ma con formulazione diversa. Il micofenolato mofetile ha un’elevata biodisponibilità orale (circa 94%) rispetto alla via parenterale.
Sintomi presentati dai pazienti con uveite non infettiva trattati con micofenolato mofetile.
Malattie e situazioni in cui il micofenolato mofetile è particolarmente efficace.
Le principali ragioni per considerare l’inizio di una terapia immunomodulante con micofenolato mofetile per l’uveite sono:
Prima del micofenolato mofetile si raccomandano i seguenti screening:
Il monitoraggio regolare è importante durante il trattamento con micofenolato mofetile.
Meno del 20% dei pazienti riporta effetti collaterali, ma i disturbi gastrointestinali dose-dipendenti e la mielosoppressione sono gli effetti collaterali più comunemente riportati.
Effetto nei pazienti con malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada in fase acuta (micofenolato mofetile + steroidi) : il 93% degli occhi ha mantenuto un visus di 20/20. Prevenzione dell’uveite anteriore ricorrente e della comparsa di «fondo a cielo serale» in tutti i pazienti (follow-up medio 37 mesi)1).
Infiammazione oculare cronica in generale
Efficace nell’85% degli adulti e nell’88% dei bambini (pazienti in trattamento per uveite cronica).
Il profilo degli effetti collaterali è favorevole, rendendolo una valida alternativa ad altre terapie immunosoppressive2).
I punti più importanti sono i seguenti:
| Categoria di effetto collaterale | Contenuto specifico |
|---|---|
| Disturbi gastrointestinali | Nausea, vomito, diarrea (dose-dipendenti) |
| Soppressione midollare | Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Infezioni | Citomegalovirus, virus varicella-zoster, infezioni opportunistiche |
| Tumori maligni | Linfoma, cancro della pelle |
I farmaci immunomodulatori, incluso il micofenolato mofetile, richiedono da alcune settimane ad alcuni mesi per fare effetto. La risposta clinica si osserva solitamente a partire da 2 mesi dopo l’inizio del trattamento. All’inizio della terapia con micofenolato mofetile, è comune utilizzare contemporaneamente corticosteroidi orali in attesa dell’effetto del micofenolato mofetile2).
Il micofenolato mofetile viene rapidamente idrolizzato ad acido micofenolico (MPA) dopo somministrazione orale.
Il principale meccanismo d’azione dell’MPA è il seguente:
Inibizione reversibile dell’inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH): Inibisce selettivamente l’enzima limitante la velocità necessario per la conversione dell’inosina monofosfato in guanosina monofosfato durante la replicazione del DNA.
Questo passaggio di conversione è il passaggio limitante la velocità nella sintesi de novo dei nucleotidi purinici. L’inibizione di questo passaggio porta ai seguenti risultati:
Meccanismo d’azione selettivo: Molte cellule del corpo possono ottenere le basi nucleiche necessarie anche attraverso la via di recupero delle purine (via di riutilizzo delle basi nucleiche esistenti). D’altra parte, i linfociti immunocompetenti dipendono fortemente dalla sintesi de novo. Pertanto, il micofenolato mofetile sopprime selettivamente la proliferazione dei linfociti. Ciò conferisce un’elevata selettività con minori effetti collaterali rispetto ad altri immunosoppressori.
Induzione dell’apoptosi dei linfociti T attivati: L’acido micofenolico si lega all’inosina monofosfato espressa sui linfociti T attivati e ne induce l’apoptosi.
Nella malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (attacco autoimmune contro i melanociti uveali), la soppressione selettiva della proliferazione linfocitaria consente di controllare l’infiammazione1).
Nello studio randomizzato controllato di efficacia (studio FAST) su pazienti con uveite non infettiva, il metotrexato ha mostrato un tasso di successo terapeutico significativamente superiore al micofenolato mofetile nelle uveiti posteriori e panuveiti, mentre non è stata osservata alcuna differenza significativa per tutte le forme di uveite nel complesso2). Questa analisi di sottogruppo contribuisce a perfezionare le indicazioni d’uso del micofenolato mofetile.
Dei 216 casi dello studio FAST, 93 erano pazienti con malattia di Harada ed è stato effettuato un confronto randomizzato tra metotrexato (25 mg/settimana) e micofenolato mofetile (1,5 g × 2 volte/giorno)1). L’analisi dei risultati nel sottogruppo della malattia di Harada accumula prove per stabilire il trattamento ottimale nelle fasi acuta e cronica.
Le linee guida dell’Associazione Europea della Tiroide e dell’EUGOGO raccomandano, come trattamento di prima linea per i pazienti con oftalmopatia di Graves moderata-grave e attiva, l’associazione di dosi moderate di metilprednisolone endovenoso e somministrazione giornaliera di micofenolato sodico enterico per via orale. Ciò indica la possibilità di applicare il micofenolato mofetile alle malattie infiammatorie oculari in generale.
