Il tocilizumab (nome commerciale: Actemra®) è un anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce selettivamente il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6). L’IL-6 è una citochina pro-infiammatoria coinvolta nell’amplificazione della risposta autoimmune.
È approvato dalla FDA per l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) e l’artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Sebbene il suo uso nell’uveite sia off-label, diversi rapporti ne hanno dimostrato l’efficacia nei casi refrattari agli inibitori del TNF-α. 2)
In un’indagine della International Ocular Inflammation Society (IOIS) su 221 partecipanti, il 58,8% (130) degli specialisti in uveite aveva esperienza con tocilizumab. 1) La sua frequenza d’uso è inferiore a quella di adalimumab (98,6%), infliximab (79,6%) e rituximab (62,9%). 1)
In Giappone, è tra le opzioni di farmaci biologici per l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile, insieme a metotrexato e inibitori del recettore del TNF-α (etanercept). È coperto dall’assicurazione per i sintomi artritici.
Viene utilizzato principalmente nei casi refrattari agli inibitori del TNF-α. Esistono rapporti di efficacia nell’uveite associata alla malattia di Behçet, nell’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile, nella vasculite retinica non infettiva e nell’edema maculare cistoide uveitico refrattario. 2) L’uso nell’uveite è attualmente off-label.
Nell’uveite non infettiva trattata con tocilizumab, i seguenti sintomi sono i principali disturbi.
Nell’uveite non infettiva per cui si considera il tocilizumab, si osservano i seguenti reperti infiammatori.
Reperti del segmento anteriore
Cellule in camera anteriore : cellule infiammatorie sospese nella camera anteriore. Valutate con il grading SUN.
Flare in camera anteriore : indica una rottura della barriera emato-oculare.
Precipitati retrocorneali (KP) : KP a grasso di montone suggeriscono infiammazione granulomatosa.
Sinechie posteriori : nel decorso cronico si formano aderenze tra iride e cristallino.
Reperti del segmento posteriore
Opacità vitreali : osservate nell’uveite intermedia e posteriore.
Edema maculare cistoide (CME) : principale causa di riduzione dell’acuità visiva.
Vasculite retinica : si manifesta con manicotti perivascolari e perdita di fluoresceina.
Perdita dalla papilla ottica : valutata con angiografia fluoresceinica.
Nel rapporto di Karaca et al., il grado medio di flare della camera anteriore al basale nel gruppo tocilizumab (11 occhi) era 1,27 e l’edema maculare cistoide era presente nel 45,5% dei casi 2).
Le principali eziologie delle uveiti non infettive per cui si considera il tocilizumab sono le seguenti:
Le uveiti non infettive sono condizioni patologiche diverse basate su malattie autoimmuni/autoinfiammatorie, e il deficit visivo dovuto a complicanze come edema maculare, neovascolarizzazione coroidale, glaucoma e ipotonia è un problema 1).
Prima di iniziare un agente biologico, lo screening è obbligatorio 1). Secondo un’indagine dell’IOIS, quasi tutti gli specialisti eseguivano i seguenti esami.
Per valutare l’efficacia del trattamento della vasculite retinica non infettiva vengono utilizzati i seguenti esami.
| Esame | Oggetto di valutazione | Note |
|---|---|---|
| Angiografia con fluoresceina (FA) | Perdita vascolare ed estensione dell’infiammazione | Valutazione semi-quantitativa con punteggio ASUWOG2) |
| OCT | Spessore retinico foveale (CST) | Valutazione oggettiva dell’edema maculare |
| Lampada a fessura | Cellule e flare della camera anteriore | Valutazione secondo la classificazione SUN |
Nello studio di Karaca et al., il sistema di punteggio dell’angiografia con fluorescenza ASUWOG ha dimostrato di consentire una valutazione oggettiva della gravità della vasculite retinica 2). Tale sistema assegna un punteggio semiquantitativo ai reperti dell’angiografia con fluoresceina su un totale di 40 punti.
La valutazione è complessiva: punteggio dell’angiografia con fluoresceina (FA), misurazione dello spessore retinico con OCT, conteggio delle cellule in camera anteriore, ecc. Nel rapporto di Karaca et al., è stato utilizzato il sistema di punteggio FA ASUWOG ed è stato confermato un miglioramento significativo a 6 mesi 2).
Il trattamento sistemico dell’uveite non infettiva viene intensificato gradualmente secondo un approccio a gradini.
In questo approccio a gradini, il tocilizumab è considerato l’opzione successiva per i casi resistenti agli inibitori del TNF-α (adalimumab, infliximab). Il 60,2% degli specialisti ha utilizzato farmaci biologici senza passare attraverso immunosoppressori convenzionali, con la motivazione di una diagnosi specifica di uveite (91,0%) 1).
La modalità di somministrazione standard del tocilizumab è la seguente:
Nel rapporto di Karaca et al., 7 occhi su 11 (63,6%) hanno iniziato con 8 mg/kg, e 4 occhi (36,4%) hanno iniziato con 4 mg/kg e sono stati aumentati a 8 mg/kg 2). L’87,5% dei pazienti ha ricevuto metilprednisolone per via endovenosa (250-1000 mg/giorno, 1-3 giorni/mese) in concomitanza 2).
In Giappone, il tocilizumab è una delle opzioni terapeutiche per l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile. Per i sintomi articolari, metotrexato, tocilizumab (anticorpo anti-IL-6) ed etanercept (inibitore del recettore del TNF-α) sono approvati dall’assicurazione sanitaria. Per l’uveite anteriore, i colliri steroidei locali e i midriatici sono la base del trattamento, e gli agenti biologici sistemici mirano principalmente a migliorare l’infiammazione oculare controllando i sintomi articolari.
Karaca et al. (2023) hanno confrontato retrospettivamente l’effetto terapeutico a 6 mesi di infliximab (gruppo IFX: 14 pazienti, 24 occhi) e tocilizumab (gruppo TCZ: 8 pazienti, 11 occhi) nella vasculite retinica non infettiva 2). Il punteggio ASUWOG FA del gruppo TCZ è diminuito significativamente da 11,6±4,4 al basale a 5,8±3,9 a 6 mesi (p=0,001). Anche lo spessore retinico foveale centrale (CST) è diminuito significativamente da 353,2±97,3 μm a 299,1±36,8 μm (p=0,010). L’edema maculare cistoide è scomparso completamente in 4 occhi su 5. Non c’era differenza significativa nel miglioramento tra IFX e TCZ (p=0,923).
Il 75% del gruppo TCZ (9 occhi corrispondenti a 4 pazienti su 6) aveva una precedente storia di uso di IFX ed è stato cambiato a causa di efficacia insufficiente o effetti collaterali 2). Nonostante ciò, hanno mostrato un miglioramento della FA equivalente a IFX, suggerendo che TCZ potrebbe essere un’alternativa efficace per i casi refrattari a IFX 2).
Diversi rapporti hanno mostrato l’efficacia del tocilizumab nelle uveiti refrattarie ad adalimumab o infliximab. Nello studio di Karaca et al., il gruppo TCZ, inclusi i casi refrattari a IFX, ha mostrato un miglioramento significativo del punteggio FA 2). A causa del diverso meccanismo d’azione (inibizione dell’IL-6) rispetto agli anti-TNF-α, il passaggio al tocilizumab è un’opzione ragionevole per i casi resistenti al trattamento.
Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro il recettore dell’IL-6. Si lega sia ai recettori dell’IL-6 legati alla membrana che a quelli solubili, inibendo la segnalazione dell’IL-6.
L’IL-6 è coinvolta nelle seguenti cascate infiammatorie:
L’uveite non infettiva è un’infiammazione intraoculare dovuta a meccanismi autoimmuni/auto-infiammatori. Nell’approccio a gradini convenzionale, l’infiammazione viene prima controllata con steroidi orali, quindi si utilizzano immunosoppressori convenzionali come metotrexato o micofenolato mofetile per ridurre la dose di steroidi 1).
I farmaci biologici sono utilizzati come approccio più mirato. Il TNF-α è una citochina centrale nella cascata infiammatoria, e adalimumab o infliximab, che lo inibiscono, sono i biologici di prima linea 1). D’altra parte, l’IL-6 è coinvolta anche nell’infiammazione intraoculare attraverso vie infiammatorie indipendenti dal TNF-α, il che spiega l’efficacia dell’inibizione dell’IL-6 nei casi refrattari agli anti-TNF-α.
Nella vasculite retinica non infettiva, l’infiltrazione di cellule immunitarie nella parete vascolare e il rilascio di citochine infiammatorie portano a perdita vascolare, ischemia, edema maculare e occlusione vascolare 2). Si ritiene che il tocilizumab sopprima l’attivazione endoteliale vascolare mediata dall’IL-6 e riduca l’infiammazione della parete vascolare.
È stato riportato uno studio clinico di fase II (APTITUDE; ISRCTN95363507) che valuta l’efficacia e la sicurezza del tocilizumab per via sottocutanea nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile 3). Nei bambini refrattari a metotrexato e inibitori del TNF, 7 su 21 pazienti hanno mostrato una risposta al trattamento, ma l’endpoint primario non è stato raggiunto 3).
I risultati dell’indagine IOIS mostrano che il tocilizumab è sempre più utilizzato nella pratica clinica, ma non è ancora standardizzato come adalimumab o infliximab 1). Insieme al micofenolato mofetile, è un farmaco non incluso nelle principali liste di raccomandazione 1).
In un’indagine di Branford et al. (2025) su 221 persone in 53 paesi, l’81,9% degli specialisti ha considerato un periodo di 3-6 mesi di terapia biologica insufficientemente efficace 1). Il tocilizumab è stato prescritto come prima scelta nell’1,8% dei casi di uveite di Behçet, nell’1,4% della corioretinopatia di Birdshot e nello 0,5% della coroidite multifocale, in tutti i casi molto inferiore all’adalimumab 1). L’accumulo di prove da futuri studi comparativi prospettici rimane una sfida.
Nei farmaci biologici, la produzione di anticorpi anti-farmaco (ADA) contribuisce alla riduzione dell’efficacia 2). Con infliximab, sono stati riportati casi che richiedono un aumento della dose a causa della comparsa di anticorpi anti-IFX. Il profilo degli effetti collaterali del tocilizumab è considerato relativamente favorevole, e ci sono segnalazioni di efficacia del passaggio a tocilizumab in pazienti con produzione di anticorpi anti-IFX o che hanno interrotto IFX a causa di effetti collaterali 2).
Attualmente, l’adalimumab è il farmaco biologico di prima scelta. Lo studio APTITUDE non ha soddisfatto i criteri per supportare uno studio di fase III, ma ha mostrato che il tocilizumab potrebbe essere un’opzione terapeutica per alcuni pazienti refrattari agli inibitori del TNF 3).
