L’edema maculare cistoide (EMC) è una condizione caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido dai capillari della regione maculare (intorno alla fovea) a causa di una rottura della barriera emato-retinica (BER), con conseguente accumulo di liquido cistoide principalmente nello strato plessiforme esterno e nello strato granulare interno. Le pareti delle cisti sono costituite da cellule di Müller e fibre assonali nervose, e l’accumulo di liquido lungo lo strato delle fibre di Henle forma un caratteristico pattern a petali di fiore.
È una delle principali cause di deficit visivo centrale nei paesi sviluppati e può essere causato da varie malattie oculari, sistemiche e farmaci. L’EMC coinvolge tre meccanismi di base: ① essudativo (perdita vascolare per rottura della BER), ② degenerativo (accumulo di liquido intracellulare per danno alle cellule di Müller) e ③ tractionale (deformazione meccanica per trazione vitreomaculare o membrana epiretinica). 3)
La localizzazione stratificata del liquido all’OCT fornisce indizi per la stima della causa. Una localizzazione limitata allo strato granulare interno suggerisce un meccanismo degenerativo, una localizzazione limitata allo strato granulare esterno suggerisce un edema acuto delle cellule di Müller o una trazione, mentre una distribuzione in entrambi gli strati suggerisce un meccanismo essudativo. 3)
Nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente entro 3-4 mesi. Tuttavia, se diventa cronico (oltre 6-9 mesi), può verificarsi un danno permanente ai fotorecettori. L’identificazione della causa e un intervento terapeutico appropriato sono importanti; per i dettagli, si veda la sezione «Trattamento standard».
Il grado di perdita all’angiografia con fluoresceina (FA) non è sempre correlato al grado di riduzione dell’acuità visiva.
La scomparsa del riflesso foveale al microscopio a lampada a fessura è un importante reperto precoce. Uno spessore foveale ≥300 μm è riconosciuto come edema clinicamente significativo. L’illuminazione con luce verde (senza rosso) enfatizza i contorni delle cisti.
Al fondo oculare, si formano cisti disposte a petalo intorno alla fovea, spesso osservate come un motivo a nido d’ape. Nei casi gravi, la fusione delle cisti forma grandi cisti.
Le principali cause di CME sono riassunte dall’acronimo ‘DEPRIVENS’: Diabetes (retinopatia diabetica), Epinefrina, Pars planite (uveite intermedia), Retinite pigmentosa, Irvine-Gass syndrome (dopo chirurgia della cataratta), Vein occlusion (occlusione venosa), Nicotinic acid (acido nicotinico), External beam radiation (radioterapia), Surgery (chirurgia).
Il CME dopo chirurgia della cataratta è il più comune CME post-operatorio. Si verifica fino al 20% degli occhi con impianto di IOL, ma solo l’1-20% presenta riduzione dell’acuità visiva. La rottura capsulare posteriore è un fattore di rischio elevato. L’insorgenza è più frequente 6-10 settimane dopo l’intervento e il 95% dei casi regredisce spontaneamente entro 6 mesi. L’incidenza di CME dopo chirurgia del foro maculare è inferiore al 10%. 14)
Sono stati accumulati rapporti riguardanti i seguenti farmaci.
| Farmaco | Indicazione | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Latanoprost | Glaucoma | Si verifica anche in occhi facchici. Primo rapporto dopo 22 anni di utilizzo 1) |
| Fingolimod | Sclerosi multipla | 0,5 mg: ME 0,4%. L’intervento di cataratta può essere un fattore scatenante8) |
| Siponimod | Sclerosi multipla | Nello studio EXPAND, CME 2%. Insorgenza 1 settimana dopo l’inizio4) |
| Nab-paclitaxel | Cancro al seno | Nessuna perdita alla fluorangiografia (tossicità delle cellule di Müller)2) |
| Ibrutinib | Leucemia linfatica cronica | Spessore retinico foveale 600 μm. Regressione 6 mesi dopo la sospensione7) |
| Pentosan polisolfato (PPS) | Cistite interstiziale | Possibile insorgenza anche 10 anni dopo la sospensione. Associato al 17% delle maculopatie10) |
I farmaci correlati alle prostaglandine (PGA) alterano la barriera emato-acquea e inducono CME. Nella revisione di Warwar et al. sul latanoprost, il 2,1% di 94 pazienti ha sviluppato CME, e nella revisione di Hu et al., 47 occhi su 48 erano pseudofachici o afachici. 1) L’insorgenza in occhi fachici è rara, ma sono stati riportati casi dopo 22 anni di uso a lungo termine. 1)
Vascolare
Retinopatia diabetica : Causa più frequente. Coinvolgimento del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).
Occlusione venosa retinica : Frequente sia nelle occlusioni branchiali che centrali.
Occlusione arteriosa (CRAO) : Localizzata nello strato granulare esterno in fase acuta, in quello interno in fase cronica. 3)
Infiammatorio
Farmacologico
Collirio PGA : può verificarsi anche in occhi fachici. 1)
Modulatori del recettore S1P : fingolimod, siponimod. 4, 8)
Farmaci antitumorali : taxani, inibitori di BTK, PPS. 2, 7, 10)
Post-operatorio / Trazionale
Sindrome di Irvine-Gass : fino al 20% degli impianti di IOL.
Trazione vitreomaculare (TVM) : CME trazionale.
Membrana epiretinica (MER) : CME da deformazione meccanica.
Un CME (sindrome di Irvine-Gass) si verifica in fino al 20% degli occhi con impianto di IOL, ma solo l’1-20% presenta effettivamente una riduzione della vista. Il rischio è maggiore in caso di rottura capsulare posteriore. Il 95% dei casi si risolve spontaneamente entro 6 mesi dall’intervento, ma nei pazienti ad alto rischio è raccomandata la somministrazione profilattica di FANS. 12)
Sono stati segnalati casi con fingolimod, siponimod (farmaci per la sclerosi multipla), Nab-paclitaxel (farmaco antitumorale), ibrutinib (terapia per tumori del sangue) e pentosano polisolfato (terapia per cistite interstiziale). La sospensione del farmaco causale è il trattamento più efficace; per maggiori dettagli, si veda la sezione «Trattamento standard».
Per la diagnosi di CME vengono utilizzati diversi esami di imaging. Di seguito sono riportati i principali metodi di esame.
| Metodo di esame | Caratteristiche | Utilizzo principale |
|---|---|---|
| OCT | Non invasivo, valutazione quantitativa | Diagnosi di conferma, valutazione dell’efficacia terapeutica |
| Angiografia con fluoresceina (FA) | Uso di mezzo di contrasto | Conferma del pattern di perdita |
| Autofluorescenza del fondo (FAF) | Non invasivo | Valutazione del danno all’EPR |
Esame più importante. Consente la valutazione quantitativa della posizione, distribuzione delle cisti e dello spessore retinico, ed è indispensabile per il monitoraggio longitudinale dell’efficacia terapeutica. Esistono 3 tipi di reperti OCT di base dell’EMC: ① gonfiore retinico (diffuso), ② edema cistoide (formazione di cisti), ③ distacco sieroso della retina.
La localizzazione stratificata è utile per la stima della causa: una localizzazione limitata allo strato nucleare interno suggerisce un meccanismo degenerativo, mentre una localizzazione limitata allo strato nucleare esterno suggerisce un edema acuto delle cellule di Müller. 3) L’OCT en face è utile per visualizzare il pattern di distribuzione dell’EMC. 3)
Una revisione sistematica dei biomarcatori OCT della risposta terapeutica ha mostrato quanto segue. 13)
Il liquido sottoretinico migliora nel 67% dei casi, le cisti intrarretiniche migliorano nel 76%, mentre il danno della zona ellissoidale (EZ) rimane invariato o peggiora nel 64%, il danno della membrana limitante esterna (ELM) rimane invariato o peggiora nel 67%, i focolai iperriflettenti rimangono invariati o peggiorano nel 63% e la disorganizzazione degli strati retinici interni (DRIL) rimane invariata o peggiora nel 50%. 13)
La presenza di danno di EZ ed ELM è un biomarcatore prognostico sfavorevole che indica un recupero funzionale visivo scarso dopo il trattamento. 13)
Nella fase tardiva (10-20 minuti) è caratteristica una perdita a petalo lungo lo strato delle fibre di Henle. Tuttavia, nell’EMC indotta da taxani, la perdita alla FA è spesso assente (meccanismo degenerativo), e una FA negativa non esclude l’EMC. 2)
Nella maculopatia associata al pentosano polisolfato (PPS) si osserva un caratteristico pattern anomalo di FAF, spesso inizialmente scambiato per AMD. 10) La FAF è più utile per valutare il danno dell’EPR che l’EMC stessa.
Consente la valutazione quantitativa della posizione, distribuzione, dimensione delle cisti e dello spessore retinico, ed è indispensabile per la valutazione longitudinale dell’efficacia terapeutica. La localizzazione stratificata (strato nucleare interno o esterno) fornisce un indizio per la stima della causa. Il danno di EZ ed ELM viene valutato come biomarcatore che influenza la prognosi funzionale visiva. 13)
Il trattamento viene scelto in base alla malattia causale e alla patologia. Nell’EMC farmaco-indotta, la sospensione del farmaco causale è il trattamento di prima linea.
Vengono utilizzati ketorolac 0,5%, nepafenac 0,1%, bromfenac 0,07% ecc. Inibiscono la produzione di prostaglandine mediante inibizione della cicloossigenasi (COX) e stabilizzano la BBR.
La somministrazione perioperatoria profilattica di FANS è raccomandata per gli occhi ad alto rischio post-operatorio (rottura capsulare posteriore, occhio unico, diabete, ecc.). L’inizio del trattamento pre-operatorio e la continuazione immediata post-operatoria favoriscono il recupero visivo. 12)
In un caso di CME da flessione dello Hydrus Microstent, è stata riportata una regressione completa dopo 2 mesi di collirio ketorolac + prednisolone (acuità visiva 20/60 → 20/25). 9)
Si ipotizza che gli steroidi stimolino la segnalazione dell’adenosina nelle cellule di Müller, riducendo la produzione di VEGF. Nel CME associato a IRU in cui gli steroidi sono controindicati (ad esempio, necrosi della testa del femore), il tocilizumab può essere un’alternativa (vedi sotto).
Trattamento principale dell’edema maculare diabetico e del CME associato a RVO. Vengono utilizzati bevacizumab 1,25 mg/0,05 mL, ranibizumab 0,5 mg, aflibercept 2 mg, ecc.
È stato riportato un caso di CME associato a PPS completamente risolto dopo due iniezioni di bevacizumab 1,25 mg/0,05 mL. In questo caso, in cui i colliri FANS e steroidi erano inefficaci, si è ottenuto un buon esito. 10)
Un miglioramento è stato ottenuto anche dopo due iniezioni anti-VEGF in un caso di stasi venosa bilaterale e CME con iperomocisteinemia. 6)
Potenziano la funzione di pompa dell’RPE e favoriscono l’assorbimento del liquido sottoretinico. Somministrati in collirio (dorzolamide, brinzolamide) o per via orale (acetazolamide). Nel CME indotto da latanoprost, la sostituzione del latanoprost con dorzolamide ha portato alla risoluzione entro un mese (CMT 319→218 μm, 326→227 μm). 1)
Nel CME farmaco-indotto, la sospensione del farmaco causale è il trattamento più efficace.
Nell’OMC tractionale con VMT, la vitrectomia migliora l’OMC nell’80-92% dei casi. L’ocriplasmina (farmaco per vitreolisi enzimatica) ha mostrato negli studi di fase 2 e 3 una risoluzione della VMT entro 1 mese nel 58% dei pazienti.
A seconda della causa, si scelgono FANS in collirio, steroidi (sottotenoniani/intravitreali), anti-VEGF intravitreali, inibitori dell’anidrasi carbonica e vitrectomia. Nell’OMC farmaco-indotta, la sospensione del farmaco causale è il trattamento di prima linea più efficace. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
La BER ha una struttura a due strati. La BER interna (giunzioni strette tra le cellule endoteliali dei vasi retinici) e la BER esterna (giunzioni strette tra le cellule dell’epitelio pigmentato retinico) mantengono l’omeostasi idrica della retina. Quando le giunzioni strette sono indebolite da infiammazione, ischemia o sostanze tossiche, si verifica una fuoriuscita di proteine sieriche e lipidi, con conseguente aumento della pressione osmotica. 11)
Le cellule di Müller normalmente prevengono l’accumulo di liquido attraverso un meccanismo di drenaggio che utilizza acquaporina-4 e canali Kir4.1. Quando la rottura della BER è grave, questo meccanismo di drenaggio compensatorio si satura e l’edema maculare cistoide (EMC) si manifesta. 11)
Essudativo
Rottura della BER: indebolimento delle giunzioni strette dell’endotelio vascolare e dell’EPR.
Componenti liquidi: fuoriuscita di proteine sieriche e lipidi. All’angiografia con fluoresceina (FA) si osserva una perdita a petalo.
Malattie rappresentative: retinopatia diabetica, occlusione venosa retinica (OVR), uveite. 11)
Degenerativo
Danno alle cellule di Müller: taxani, fase cronica dell’occlusione dell’arteria centrale della retina (OACR).
Caratteristiche: nessuna perdita alla FA. Tendenza a limitarsi allo strato nucleare interno. 2, 3)
Esempi: EMC indotto da Nab-PTX, EMC dello strato nucleare interno 28 mesi dopo OACR.
Trazionale
Deformazione meccanica: dovuta a trazione vitreomaculare (TVM) o membrana epiretinica (MER).
Caratteristiche: Predominanza nello strato granulare esterno. Miglioramento con vitrectomia.
Trattamento: Vitrectomia (miglioramento dell’80-92%), ocriplasmina.
Modulatori del recettore S1P (fingolimod, siponimod): Inibiscono la regolazione della caderina endoteliale vascolare, aumentano la permeabilità vascolare e danneggiano la BBR. 4) Nello studio EXPAND, il 2% del gruppo siponimod ha sviluppato EMC (gruppo placebo <1%). 4)
Ibrutinib (inibitore di BTK): A causa della sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE), si ipotizza che possa danneggiare anche la BBR. In uno studio di fase 3, il 10% del gruppo ibrutinib ha riportato visione offuscata (gruppo ofatumumab 3%). 7)
Fase acuta di CRAO: L’ischemia altera l’omeostasi ionica extracellulare, causando un rapido afflusso di ioni nelle cellule di Müller. Di conseguenza, aumenta l’espressione di acquaporina-4 e dei canali Kir4.1, portando a edema delle cellule di Müller (limitato allo strato granulare esterno). 3)
Sono stati riportati casi di EMC secondario a uveite da recupero immunitario (IRU) trattati efficacemente con tocilizumab.
Nguyen et al. (2024) hanno trattato una donna di 17 anni che, dopo il trattamento per leucemia linfoblastica acuta a cellule T, ha sviluppato retinite da CMV e successivamente EMC dovuto a IRU (i corticosteroidi sistemici erano controindicati a causa di necrosi della testa del femore) con tocilizumab 8 mg/kg EV una volta al mese per 2 cicli. Dopo 2 cicli si è ottenuto un marcato miglioramento dell’EMC. 5)
Lo studio STOP-UVEITIS ha dimostrato che tocilizumab migliora l’EMC e ci si aspetta che diventi un trattamento alternativo nei pazienti con controindicazioni ai corticosteroidi. Questi risultati suggeriscono un coinvolgimento diretto dell’IL-6 nella patogenesi dell’EMC. 5)
La maculopatia associata a PPS è un concetto patologico relativamente nuovo, riconosciuto per la prima volta nel 2018. Anche dopo la sospensione del PPS, le lesioni possono progredire e può svilupparsi CME per oltre 10 anni, sottolineando l’importanza di un follow-up a lungo termine. 10)
Szelog et al. (2023) hanno riportato il caso di una donna di 57 anni che ha sviluppato CME 10 anni dopo la sospensione di un trattamento di 3 anni con PPS. Inizialmente diagnosticata erroneamente come AMD, non ha risposto a FANS e steroidi topici, ma si è risolta completamente dopo due dosi di bevacizumab (1,25 mg/0,05 mL). Cinque mesi dopo, si è sviluppato CME anche nell’altro occhio. 10)
È stato riportato che il 17% delle maculopatie associate a PPS è complicato da CME e che un uso cumulativo di 500 g o più causa maculopatia in oltre il 10% dei pazienti. 10)
Uno studio che ha valutato sistematicamente la reattività terapeutica dei reperti OCT ha mostrato che i seguenti biomarcatori sono utili per la previsione prognostica. 13)
Una revisione sistematica pubblicata su Survey of Ophthalmology nel 2025 ha mostrato che le cisti intrarretiniche (miglioramento del 76%) e il liquido sottoretinico (miglioramento del 67%) hanno un’alta risposta terapeutica, mentre i disturbi della zona ellissoidale (EZ) (invariati/peggiorati nel 64%), i disturbi della membrana limitante esterna (ELM) (invariati/peggiorati nel 67%), i focolai iperriflettenti (invariati/peggiorati nel 63%) e il DRIL (invariato/peggiorato nel 50%) suggeriscono una prognosi sfavorevole. 13)
L’integrazione della presenza o assenza di disturbi di EZ ed ELM nelle decisioni terapeutiche sta progredendo.
L’analisi dei pattern di distribuzione del CME mediante OCT en face sta identificando caratteristiche di imaging utili per la diagnosi differenziale delle malattie causali. 3) In particolare, la differenza nella distribuzione stratificata tra fase acuta e cronica del CME complicante la CRAO sta attirando l’attenzione come mezzo non invasivo di stima eziologica.
