La membrana epiretinica (ERM) è un tessuto proliferativo fibrocellulare che si forma sulla membrana limitante interna (ILM) della retina. È anche chiamata plica maculare, maculopatia a cellophane, fibrosi maculare preretinica, sindrome dell’interfaccia vitreo-maculare 11). Può causare secondariamente pieghe retiniche, edema maculare, distacco di retina da trazione.
La membrana epiretinica è classificata in idiopatica e secondaria. Quella secondaria è anche chiamata plica maculare (macular pucker) 11).
La membrana epiretinica idiopatica è correlata al distacco posteriore del vitreo (PVD) ed è frequente dopo i 50 anni. La membrana epiretinica secondaria consegue a lacerazioni retiniche, distacco di retina regmatogeno, chirurgia intraoculare, traumi, occlusioni vascolari retiniche, uveiti, retinopatia diabetica, retinite pigmentosa, ecc.
La prevalenza varia a seconda del metodo di esame e della popolazione studiata. Le prevalenze dei vari studi sono riassunte di seguito.
| Studio | Popolazione | Prevalenza | Metodo di esame |
|---|---|---|---|
| Beijing Eye Study | Cina urbana | 2,2% | Fotografia del fondo oculare |
| Handan Eye Study | Cina rurale | 3,4% | Fotografia del fondo oculare |
| Blue Mountains Eye Study | Australia | 7,0% | Fotografia del fondo oculare |
| Melbourne Cohort | Australia | 8,9% | Fotografia del fondo oculare |
| Los Angeles Latino Eye Study | Ispanici | 18,8% | Fotografia del fondo oculare |
| MESA | Multietnico statunitense | 28,9% | Fotografia del fondo oculare |
| Beaver Dam Eye Study (20 anni) | Bianchi statunitensi (età media 74,1 anni) | 34,1% | SD-OCT15) |
La prevalenza della maculopatia a cellophane (ERM asintomatica) è riportata tra l’1,8% e il 25,1%, mentre quella dell’ERM sintomatica (fibrosi maculare preretinica) tra lo 0,7% e il 3,9%12). Si stima che circa 30 milioni di persone siano affette negli Stati Uniti12). La bilateralità si osserva nel 20-35% dei casi11). Sono state riportate anche differenze etniche: nello studio MESA, le percentuali erano del 39,0% nei cinesi, 29,3% negli ispanici, 27,5% nei bianchi e 26,2% nei neri16).
In 5 anni, il 29% degli ERM progredisce, il 26% regredisce e il 39% rimane stabile (Blue Mountains Eye Study)14). La progressione della maculopatia a cellophane è solo del 20% in 5 anni. Il distacco spontaneo dell’ERM con PVD è dell’1,5% (16 occhi su 1.091), mentre senza PVD è del 13,6% (21 occhi su 157, follow-up medio di 33 mesi)12). Ritardare l’intervento chirurgico fino alla comparsa dei sintomi non peggiora la prognosi rispetto alla chirurgia immediata12). Nei giovani senza distacco posteriore del vitreo, può verificarsi raramente un distacco spontaneo, pertanto è necessario un attento follow-up.
Nella neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), la prevalenza della membrana epiretinica raggiunge l’80% 9). La prevalenza di VMT (trazione vitreomaculare) è dello 0,4–2,0% (nei soggetti di età ≥63 anni) e ERM e VMT spesso coesistono 12).
La classificazione di Gass è ampiamente utilizzata per la classificazione della gravità clinica.
| Grado | Reperti | Acuità visiva indicativa |
|---|---|---|
| Grado 0 | Sottile membrana trasparente (maculopatia da cellophane). Nessuna deformazione degli strati interni della retina | Buona |
| Grado 1 | Pieghe retiniche dovute alla contrazione della membrana. I piccoli vasi retinici diventano indistinti | Generalmente ≥ 0,5 |
| Grado 2 | Membrana spessa opaca grigia. Pieghe maculari marcate | Ridotta |
Non tutte le membrane epiretiniche sono un’indicazione chirurgica. In assenza di sintomi, sintomi lievi o buona acuità visiva, si opta per l’osservazione. Nel decorso naturale, è stato riportato che in 5 anni il 29% progredisce, il 26% regredisce e il 39% rimane stabile 14). Ritardare l’intervento fino alla comparsa dei sintomi non peggiora la prognosi 12). L’intervento viene solitamente preso in considerazione quando l’acuità visiva corretta è pari o inferiore a 0,7 e la metamorfopsia è grave, o quando la riduzione della vista è relativamente acuta e si ritiene dovuta alla membrana epiretinica. In definitiva, la decisione viene presa in base ai sintomi soggettivi del paziente.
La membrana epiretinica è spesso asintomatica e non è raro che venga scoperta incidentalmente durante un controllo medico o il follow-up di un’altra malattia. Quando è sintomatica, si manifesta con i seguenti sintomi.
La griglia di Amsler è uno strumento utile per l’automonitoraggio della metamorfopsia, consentendo al paziente di verificare autonomamente la progressione dei sintomi 12).
All’esame con lampada a fessura si osservano un riflesso sulla superficie maculare, pieghe retiniche e tortuosità vascolare. Allargando la larghezza della luce a fessura per osservare la macula, è possibile valutare lo spessore e la distribuzione della membrana in combinazione con l’imaging OCT. Nelle fasi iniziali, si presenta come un caratteristico riflesso brillante, noto come riflesso di seta (water silk reflex). Nelle fasi avanzate, possono verificarsi edema maculare o pseudo-foro maculare.
Le membrane spesse, bianche e opache hanno maggiori probabilità di essere sintomatiche e di causare ectopia maculare 12). Possono verificarsi anche scomparsa della normale depressione foveale, alterazioni cistiche maculari, foro maculare lamellare o foro maculare a tutto spessore.
Trazione vitreopapillare (Vitreopapillary traction): Le aderenze vitreali intorno alla papilla ottica possono essere associate a ERM. È necessario prestare attenzione poiché può essere confusa con l’edema della papilla ottica (papilla da stasi)12).
L’angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA) mostra alterazioni morfologiche della zona avascolare foveale (FAZ). L’area della FAZ negli occhi con membrana epiretinica è di 0,11 mm², significativamente ridotta rispetto a 0,24 mm² negli occhi sani2).
Il fattore più importante associato alla membrana epiretinica è il distacco posteriore del vitreo (PVD). Secondo l’ipotesi tradizionale, dopo un PVD, il vitreo corticale residuo provoca una rottura della ILM, consentendo alle cellule gliali e alle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) di migrare nella cavità vitreale, differenziarsi in cellule simil-fibroblastiche e proliferare, formando la membrana epiretinica11).
Una nuova ipotesi, che sta guadagnando sostegno negli ultimi anni, suggerisce che la rottura della ILM non sia essenziale. Si propone che le cellule nella corteccia vitreale residua sulla ILM si attivino in miofibroblasti, portando alla formazione e contrazione della membrana12).
Anche in assenza di distacco posteriore del vitreo, all’interno del gel vitreale posteriore esistono cavità di liquefazione (tasca precorticale posteriore del vitreo). La parete posteriore della tasca è una corteccia vitreale sottile ed elastica. Si ritiene che modifiche come la proliferazione cellulare su questa corteccia vitreale posteriore situata davanti alla macula portino alla formazione di una membrana epiretinica.
Esistono casi in cui la parete posteriore della tasca, aderente alla macula senza PVD, esercita una trazione sulla retina, e altri casi in cui, dopo un PVD completo, la parete posteriore della tasca lasciata sul lato retinico distorce la macula. Sulla parete posteriore della tasca vitreale possono proliferare cellule formando una membrana epiretinica, cosa frequente nei casi secondari o nei giovani. Può verificarsi un distacco spontaneo quando si verifica un distacco posteriore del vitreo.
Si noti che nel 20,1% dei casi operati il vitreo posteriore era ancora adeso e la presenza dell’anello di Weiss non significa necessariamente una separazione completa del vitreo posteriore12).
Nelle membrane epiretiniche associate a NF2, l’immunocolorazione mostra una debole positività per GFAP e una moderata positività per nestina, suggerendo che i componenti derivati dalle cellule di Müller siano predominanti9).
I principali fattori di rischio sono elencati di seguito.
Riassunto del ruolo di ciascun esame.
| Esame | Scopo principale | Caratteristiche |
|---|---|---|
| OCT | Visualizzazione della membrana, valutazione dello spessore, conferma della trazione retinica | Fondamentale e non invasivo |
| OCTA | Valutazione del flusso vascolare | Area della FAZ, rilevamento di neovasi |
| FA | Valutazione della permeabilità vascolare e della non perfusione | Diagnosi differenziale delle malattie associate |
| Esame del fondo oculare | Conferma della lucentezza superficiale e delle pieghe | Screening |
La tomografia a coerenza ottica (OCT) è il cardine della diagnosi. La ERM appare all’OCT come uno strato iperriflettente sulla superficie interna, spesso attaccato alla superficie retinica interna tramite peduncoli (pegs), e presenta una sezione trasversale ondulata. Si osservano scomparsa della depressione foveale, sollevamento degli strati retinici esterni, alterazioni cistiche, ecc. L’OCT consente inoltre di valutare la trazione retinica da parte del vitreo o del tessuto membranoso, il rigonfiamento retinico, le alterazioni cistiche, la presenza o assenza di distacco di retina e lo stato della zona ellissoidale (EZ). L’OCT en face è utile per prevedere un difetto della ILM prima dell’intervento; in 22,7% dei casi è stato confermato un difetto della ILM prima dell’operazione1).
La coesistenza di ERM e VMT si osserva nel 57% degli occhi con ERM, ed è stato riportato che il 65% degli occhi con VMT presenta una ERM associata12).
L’OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) conferma un aumento della densità di area vascolare (VAD) nel plesso capillare superficiale (SCP)2). È utile anche per rilevare neovasi intraretinici indotti dalla membrana epiretinica6).
Angiografia con fluoresceina (FA): Nelle ERM precoci l’immagine è relativamente normale. Con il progredire della contrazione della membrana, si osserva tortuosità vascolare vicino al centro di trazione e rettilineizzazione vascolare in periferia. Si osserva anche un pattern di leakage dai capillari sotto trazione. In caso di accumulo di colorante negli spazi cistici, è necessario differenziare dall’edema maculare cistoide (CME) pseudofachico (il CME ha un pattern più petaloide con iperfluorescenza del disco ottico) 12). La FA/OCTA è utile anche per rilevare occlusioni vascolari retiniche associate, retinopatia diabetica, teleangectasie maculari e neovascolarizzazione coroidale 12).
Se all’OCT preoperatorio la zona ellissoidale (EZ) e la zona di interdigitazione (IZ, linea delle punte dei segmenti esterni dei coni) sono integre, l’acuità visiva postoperatoria tende ad essere migliore 12). La retina esterna, l’EZ e la lunghezza dei segmenti esterni dei fotorecettori possono migliorare e normalizzarsi dopo l’intervento (ciascun parametro è correlato al miglioramento visivo). In uno studio su 101 occhi con OCT nel dominio del tempo, il danno allo strato dei fotorecettori è stato riportato come predittore di scarsa acuità visiva postoperatoria 12).
Una forma speciale di membrana epiretinica è il pseudo-foro maculare. La contrazione della membrana epiretinica rende cilindrica la depressione foveale, simulando un foro maculare.
Clinicamente, nel pseudo-foro maculare l’acuità visiva è spesso relativamente conservata. All’esame con lampada a fessura, il segno di Watzke-Allen è utile per la diagnosi differenziale: nel foro maculare il paziente percepisce un’interruzione della luce a fessura (positivo), mentre nel pseudo-foro maculare la luce viene percepita come una linea di larghezza uniforme (negativo). L’OCT consente di differenziare facilmente le due condizioni.
La presenza di deficit visivo e ispessimento retinico è un prerequisito per l’indicazione chirurgica. Anche in presenza di buona acuità visiva, un marcato ispessimento retinico con forte metamorfopsia, o la presenza di un foro maculare a tutto spessore, costituiscono indicazione chirurgica.
Un calo visivo relativamente acuto e un deficit visivo attribuibile alla membrana epiretinica rispetto al grado di cataratta sono anch’essi indicazioni chirurgiche. È necessario valutare specificamente la velocità di progressione dei sintomi, la professione del paziente e l’impatto sulla vita quotidiana (difficoltà di lettura, guida), e la decisione finale viene presa in base ai sintomi soggettivi del paziente. La chirurgia è elettiva e non urgente 12).
L’OCT (tomografia a coerenza ottica) è l’esame più importante. Consente di visualizzare in modo non invasivo la struttura membranosa iperriflettente sulla superficie retinica e l’ispessimento retinico, ed è utilizzato per la diagnosi, la decisione chirurgica e il follow-up postoperatorio. Consente inoltre di valutare la scomparsa della depressione foveale, lo stato della zona ellissoidale e le alterazioni cistiche intraparenchimali. L’integrità preoperatoria di EZ/IZ è utile anche per predire la prognosi postoperatoria 12).
La procedura standard per il trattamento della membrana epiretinica maculare è la vitrectomia pars plana (PPV) con peeling della membrana epiretinica maculare e peeling della membrana limitante interna (ILM). La vitrectomia mini-invasiva (MIVS) con piccole incisioni da 23G, 25G o 27G è lo standard, consentendo una bassa invasività e un recupero precoce.
Peeling della membrana epiretinica maculare
Obiettivo : Rimuovere la membrana proliferativa fonte di trazione e ripristinare la morfologia retinica.
Tecnica : Afferrare il bordo della membrana con una pinza vitreale (micro-forceps) e staccarla delicatamente aggirando la fovea per evitare la creazione di un foro maculare. Nei casi senza distacco posteriore del vitreo, la creazione di un PVD artificiale può consentire la rimozione simultanea della membrana.
Peeling dell'ILM
Obiettivo : Prevenire la recidiva della membrana epiretinica maculare e favorire un appiattimento più completo della retina.
Gestione del bordo dell’ILM : Anche se si intende rimuovere solo la membrana epiretinica maculare, di solito si verificano delle lacerazioni dell’ILM. Viene eseguito un peeling aggiuntivo in modo che il bordo tra le aree con e senza peeling dell’ILM non attraversi la macula. Un difetto dell’ILM si riscontra nel 22,7% dei casi all’OCT en face preoperatorio 1), ed è utile la tecnica di peeling dal bordo del difetto (defect-edge technique) 1).
Uso di coloranti : Il blu brillante G (BBG, TISSUEBLUE®) è approvato dalla FDA (2019) per la colorazione dell’ILM/ERM ed è ampiamente utilizzato. ICG, blu tripano e triamcinolone sono utilizzati anche off-label. A basse concentrazioni sono considerati sicuri, ma è importante ridurre al minimo il tempo di esposizione alla luce; il dibattito è in corso 12). La rasatura del vitreo periferico (in particolare vicino alla cannula) può ridurre il rischio di lacerazioni retiniche iatrogene.
Il peeling della ILM è efficace nel prevenire la recidiva di ERM ed è incorporato nell’attuale chirurgia standard 12).
La VMT (trazione vitreomaculare) è strettamente correlata all’ERM e spesso si presenta in associazione.
Vitreolisi pneumatica (rilascio della VMT tramite iniezione di gas): L’iniezione intravitreale di 0,3 ml di C3F8 ha mostrato un tasso di rilascio della VMT dell’85,7% in alcuni studi, ma nello studio clinico DRCR Retina Network l’incidenza di lacerazioni retiniche e distacchi di retina è stata più alta del previsto, portando a un’interruzione precoce per motivi di sicurezza 12). Al momento mancano prove chiare, è necessaria una valutazione individuale dei rischi e dei benefici.
Ocriplasmina: Proteasi ricombinante. Approvata dalla FDA nel 2012 per il trattamento di VMA/VMT sintomatica. Negli studi di fase III, il tasso di rilascio della VMA è stato del 27% vs 10% con placebo (P < 0,001) 12). L’effetto sulla VMT associata a ERM è limitato (tasso di rilascio della VMA dell’8,7% vs 1,5% con placebo) ed è inefficace per la sola ERM 12). Gli effetti collaterali includono miodesopsie, fotopsie, dolore oculare e visione offuscata (circa il 10%, prima settimana). Effetti collaterali gravi come grave calo visivo acuto, anomalie dell’ERG e disturbi della visione dei colori sono stati riportati raramente ma sono per lo più reversibili 12).
Il trattamento standard è la chirurgia, ma esistono segnalazioni di distacco spontaneo o indotto non chirurgico (tutti a livello di case report).
Questi sono solo case report e attualmente non costituiscono un trattamento standard.
Il peeling della LIM è efficace per prevenire la recidiva della membrana epiretinica maculare ed è parte della chirurgia standard attuale. Il tasso di recidiva è dello 0–2,6% con peeling della LIM e dell’8,6–21% senza 12). Se all’OCT en face preoperatorio viene confermato un difetto della LIM (presente nel 22,7% dei casi), è necessaria una tecnica di peeling dal bordo del difetto 1). Tuttavia, la difficoltà tecnica è elevata e la decisione deve essere presa considerando il rischio di complicanze come l’atrofia dell’EPR. Nel gruppo con peeling attivo della LIM, il recupero visivo può essere leggermente ritardato 18).
Il recupero visivo procede lentamente nell’arco di 3–6 mesi dopo l’intervento e può continuare a migliorare fino a 12 mesi. Anche a un anno dall’intervento, possono persistere un ispessimento retinico e un conseguente deficit visivo, per cui è importante un follow-up a lungo termine. I risultati a lungo termine mostrano che il miglioramento continua fino a 3 anni e la stabilità si mantiene fino a 10 anni 17). Il grado di deformazione retinica preoperatoria e l’integrità della zona ellissoidale influenzano le prospettive di recupero.
La formazione della membrana epiretinica maculare è intesa come una reazione simile alla guarigione delle ferite che attraversa le seguenti fasi 11).
Come componente cellulare principale della ERM idiopatica sono considerati i laminociti (ialociti derivati dalla membrana vitreale posteriore) 12). Gli ialociti originano da cellule derivate dal midollo osseo e vengono continuamente rinnovati. Le cellule gliali e gli ialociti si differenziano in fibroblasti/miofibroblasti, causando la formazione di matrice extracellulare e fibrosi, portando alla formazione della ERM. La composizione della ERM è varia, con molteplici origini e cause.
Secondo una nuova ipotesi che non richiede lacerazioni della LIM, gli ialociti nella corteccia vitreale residua sulla LIM vengono attivati in miofibroblasti e formano e contraggono direttamente la ERM 12).
Nel caso idiopatico, la proliferazione di fibroblasti, miofibroblasti, cellule gliali, macrofagi, cellule infiammatorie, cellule vitree e cellule epiteliali pigmentate retiniche nella corteccia vitreale, insieme a modifiche della matrice extracellulare, porta alla formazione del tessuto membranoso.
Secondaria : a causa della rottura della barriera emato-retinica, vengono rilasciate citochine e le cellule dell’epitelio pigmentato retinico e le cellule gliali proliferano sulla corteccia vitrea e sulla membrana limitante interna formando una membrana.
Effetti vascolari : La trazione esercitata dalla membrana epiretinica porta a una riduzione dell’area della FAZ e a un aumento significativo della VAD del plesso capillare superficiale (SCP)2). È stata osservata una correlazione inversa significativa (r = −0,683) tra l’area della FAZ e la migliore acuità visiva corretta (BCVA)2), rendendo la morfologia della FAZ un importante indicatore della funzione visiva.
Nella membrana epiretinica associata a NF2, la perdita di funzione del gene oncosoppressore porta a una proliferazione anomala dei componenti gliali simili alle cellule di Müller, formando una membrana epiretinica. L’immunocolorazione mostra un pattern GFAP debolmente positivo e nestina moderatamente positivo9).
Nell’RCT di Ducloyer et al. (2024) su 213 occhi (101 occhi con peeling spontaneo, 51 occhi con peeling attivo della ILM, 49 occhi senza peeling), il tasso di recidiva è stato dello 0% nel gruppo peeling attivo rispetto al 19,6% nel gruppo senza peeling, una differenza significativa18). Tuttavia, nel gruppo peeling attivo della ILM, il recupero della BCVA postoperatoria e della microperimetria è stato leggermente ritardato. Il compromesso tra prevenzione delle recidive e recupero della funzione visiva richiede una valutazione dei risultati a lungo termine.
Elhusseiny et al. (2020) hanno riportato su 49 occhi con un follow-up medio di 111 mesi (circa 9,3 anni) che la BCVA è migliorata da 0,56 preoperatorio a 0,33 a 1 anno, 0,25 a 3 anni e 0,28 a 10 anni, mostrando un miglioramento fino a 3 anni dopo l’intervento e stabilità fino a 10 anni17). Questi risultati supportano un intervento chirurgico precoce per il mantenimento a lungo termine della funzione visiva.
Frisina et al. (2023) hanno confermato con OCTA che negli occhi con membrana epiretinica idiopatica, l’area della FAZ era ridotta di circa la metà rispetto agli occhi sani (0,11 mm² vs 0,24 mm²) e la VAD del SCP era significativamente aumentata2). Inoltre, hanno riportato una correlazione inversa significativa tra area della FAZ e BCVA (r = −0,683), suggerendo che l’OCTA è uno strumento promettente per la prognosi preoperatoria. L’acuità visiva logMAR è migliorata significativamente da 0,4 a 0,1 dopo l’intervento.
Sasajima e Zako (2023) hanno riportato che l’OCT en face preoperatorio ha evidenziato un difetto della LIM nel 22,7% dei casi e che la tecnica di distacco dal bordo del difetto (defect-edge technique) è sicura ed efficace 1). L’identificazione preoperatoria del sito del difetto dovrebbe migliorare la precisione della pianificazione chirurgica.
La diagnosi di ERM tramite IA da fotografie del fondo oculare o oftalmoscopia è in fase di valutazione 12). Vengono segnalati vantaggi in termini di costo e accessibilità, e si prevede un suo utilizzo per lo screening. Tuttavia, la validazione dell’accuratezza diagnostica è ancora in corso e l’OCT rimane lo standard de facto per la diagnosi di ERM.
Giachos et al. (2021) hanno riportato un caso di neovascolarizzazione intraretinica innescata dalla trazione di una membrana epiretinica in un paziente non diabetico 6). L’OCTA consente una valutazione dettagliata dei vasi ed è stata confermata la regressione della neovascolarizzazione dopo l’intervento chirurgico sulla membrana epiretinica.
Venkatesh et al. (2022) hanno riportato casi di maculopatia dovuta alla combinazione di BBG e luce di endoilluminazione 10), evidenziando l’importanza di limitare il tempo di esposizione e di gestire correttamente l’intensità luminosa durante l’uso del BBG. La definizione di un protocollo di colorazione sicuro è una sfida futura.
Koiwa et al. (2024) hanno riportato un caso di ischemia retinica parafoveale simil-PAMM dopo vitrectomia per membrana epiretinica 5), sottolineando l’importanza della valutazione del flusso sanguigno preoperatorio e della gestione della pressione intraoculare intraoperatoria per prevenire le complicanze.
