L’iniezione intravitreale di un farmaco anti-VEGF consiste nell’iniettare direttamente il farmaco nella cavità vitreale per inibire l’azione del VEGF (angiogenesi e aumento della permeabilità vascolare). Questa terapia è indicata principalmente per le malattie vascolari retiniche come la degenerazione maculare legata all’età, l’edema maculare diabetico e l’occlusione venosa retinica.
La terapia anti-VEGF ha avuto una rapida applicazione clinica a partire dagli anni 2000.
| Anno | Evento |
|---|---|
| 2004 | Inizio della somministrazione intraoculare esplorativa di bevacizumab |
| 2006 | Approvazione FDA di ranibizumab (studi MARINA/ANCHOR) 12) |
| 2011 | Approvazione FDA di aflibercept (studi VIEW) 12) |
| 2019 | Approvazione FDA di brolucizumab (studi HAWK/HARRIER) 10) |
| 2022 | Approvazione FDA di faricimab (studi TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE) 8) |
La degenerazione maculare legata all’età, l’edema maculare diabetico e l’occlusione venosa retinica sono le tre principali indicazioni. In tutte queste condizioni, il VEGF è sovraespresso, portando a neovascolarizzazione e aumento della permeabilità vascolare che causano una riduzione della vista a livello maculare. L’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF blocca questi processi patologici, migliorando o stabilizzando la vista. Negli ultimi anni, le indicazioni si sono estese a RDP, mCNV, ROP e vasculopatia coroidale polipoide.
| Nome del farmaco | Nome commerciale | Peso molecolare | Meccanismo d’azione | Dose | Approvazione (Giappone) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | Frammento Fab anti-VEGF-A | 0,5 mg (AMD/RVO), 0,3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | Inibizione di VEGF-A/B e PlGF (recettore esca) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | Aptamero VEGF165 | 0,3 mg | 2008 |
| Brolucizumab | Beovu® | 26 kDa | scFv anti-VEGF-A | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | Anticorpo bispecifico VEGF-A + Ang-2 | 6 mg | 2023 |
| Bevacizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A IgG a lunghezza intera | 1,25 mg | — (off-label) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Peso molecolare: 48 kDa (frammento Fab)
Meccanismo d’azione: Inibisce tutte le isoforme del VEGF-A
Studi principali: Efficacia nella AMD dimostrata negli studi MARINA/ANCHOR. Equivalente a bevacizumab nello studio CATT. 12)
Caratteristiche: Somministrazione di richiamo ogni 6 mesi tramite PDS. A 2 anni, il 98% non necessita di iniezioni mensili. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Peso molecolare: 115 kDa (proteina di fusione)
Meccanismo d’azione: Inibisce simultaneamente VEGF-A, VEGF-B e PlGF. Affinità per VEGF-A più alta (Kd = 0,49 pM).
Studi principali: Non inferiore a ranibizumab nello studio VIEW. La dose alta da 8 mg (HD) consente intervalli fino a 16 settimane. 12, 13)
Caratteristiche: Ampio spettro di inibizione del VEGF. Nel DME, lo studio Protocol T ha mostrato il miglior miglioramento visivo a 1 anno. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Peso molecolare: 26 kDa (scFv, il più piccolo tra i farmaci esistenti)
Meccanismo d’azione: Struttura scFv che consente la somministrazione a una concentrazione molare circa 12 volte superiore rispetto all’aflibercept. Elevata permeabilità tissutale.
Studi principali: Non inferiorità dimostrata negli studi HAWK/HARRIER. Fino al 55% mantiene un intervallo di 12 settimane. 10)
Avvertenze: Incidenza di IOI del 4,4% (HAWK/HARRIER), 15-20% nei giapponesi. Rischio di vasculite retinica e occlusione vascolare. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Peso molecolare: 149 kDa (anticorpo IgG bispecifico)
Meccanismo d’azione: Inibizione simultanea di VEGF-A e Ang-2 (angiopoietina-2). Primo farmaco a doppio bersaglio al mondo.
Studi principali: TENAYA/LUCERNE (nAMD) fino a Q16W. Il 63% dei pazienti con nAMD ha raggiunto Q16W al secondo anno. 8)
Caratteristiche: Nell’RVO (BALATON/COMINO), tasso di scomparsa della perdita alla FA superiore all’aflibercept. 8)
Bevacizumab (Avastin®)
Peso molecolare: 148 kDa (IgG a lunghezza intera)
Meccanismo d’azione: Inibizione del VEGF-A (uso off-label in oftalmologia)
Studi principali: Lo studio CATT ha mostrato un’efficacia equivalente al ranibizumab. 12)
Utilizzo: Costo significativamente inferiore. Si utilizza la preparazione per infusione endovenosa, suddivisa asetticamente in dosi.
Pegaptanib (Macugen®)
Meccanismo d’azione: Aptamero specifico per VEGF165
Stato attuale: Farmaco di prima generazione approvato nel 2008. Attualmente i farmaci di nuova generazione sono predominanti. Ha contribuito a stabilire il concetto iniziale della terapia anti-VEGF.
La decisione dipende dalla malattia indicata, dall’intervallo di somministrazione desiderato e dai rischi di complicanze. In generale, per la nAMD, aflibercept, faricimab e brolucizumab sono superiori in termini di intervallo di somministrazione prolungato. Per il DME, aflibercept e faricimab sono lo standard. Brolucizumab, considerando il rischio di IOI, ha il vantaggio di un alto tasso di regressione dei polipi nei pazienti con PCV. Faricimab consente la somministrazione fino a Q16W (ogni 16 settimane), riducendo al minimo il carico delle visite. In definitiva, il medico curante decide in modo complessivo.
In oftalmologia si tratta di un uso off-label. La preparazione per infusione endovenosa viene preparata asetticamente per uso oftalmico. Lo studio CATT ha confermato un miglioramento dell’acuità visiva equivalente a ranibizumab e, grazie al costo significativamente inferiore, è ampiamente utilizzato in tutto il mondo. Tuttavia, in Giappone non è coperto da assicurazione e il suo utilizzo è a discrezione della struttura.
La somministrazione dei farmaci anti-VEGF avviene in due fasi: fase di induzione e fase di mantenimento.
Per ranibizumab, dopo una fase di induzione di 3 iniezioni (mensili), si raccomanda una terapia di mantenimento PRN; per aflibercept, dopo una fase di induzione di 3 iniezioni (mensili), si raccomanda una somministrazione fissa ogni 2 mesi o un regime T&E come metodo di base. Negli ultimi anni, il regime T&E è stato adottato in molti centri.
| Patologia | Farmaco raccomandato | Fase di induzione | Fase di mantenimento |
|---|---|---|---|
| nAMD (ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1 volta/mese × 3 volte1) | PRN (osservazione mensile) |
| nAMD (aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1 volta/mese × 3 volte1) | Fisso ogni 2 mesi o T&E (max 3 mesi) |
| nAMD (brolucizumab) | Beovu® 6 mg | 1 volta/mese × 3 volte | Intervallo di 8-12 settimane10) |
| nAMD (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 dosi | Q8W–Q16W8) |
| DME (aflibercept) | Eylea® 2 mg | 1 volta al mese × 5 dosi2) | Ogni 2 mesi |
| DME (ranibizumab) | Lucentis® 0,5 mg | 1 volta al mese × 3 dosi2) | PRN |
| DME (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4–6 dosi | PTI (max Q16W)8, 13) |
| RVO | Aflibercept / Faricimab | Q4W × 6 mesi | PTI (max Q16W) 8) |
| PDR | Ranibizumab 0,3 mg | — | Non inferiore a PRP 5) |
| mCNV | Aflibercept / Ranibizumab | 1-3 iniezioni iniziali | PRN (possibile remissione anche con singola dose) 4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0,2 mg | Iniziale | Aggiunta in caso di recidiva (intervallo di almeno 1 mese) 3) |
| ROP (aflibercept) | Eylea® 0,4 mg | Prima dose | Ripetizione in caso di recidiva (intervallo di almeno 1 mese) 3) |
Gestione della PCV (vasculopatia coroidale polipoide): Il brolucizumab mostra un tasso di regressione dei polipi di circa il 79%, superiore ad altri farmaci, e consente di mantenere un intervallo di 12 settimane nel 76% dei pazienti (a 48 settimane). 14) Il faricimab si è dimostrato efficace anche nei casi di PCV resistenti al ranibizumab. 15)
Studio BALATON (BRVO, n=553): Faricimab 6,0 mg vs aflibercept 2,0 mg ogni 4 settimane; la variazione della BCVA a 24 settimane è stata rispettivamente di +16,9 e +17,5 lettere (non inferiorità raggiunta). Il tasso di scomparsa del leakage alla fluorangiografia è stato significativamente più alto con faricimab (33,6% vs 21,0%, p nominale=0,0023). 8)
Studio COMINO (CRVO/HRVO, n=729): Stesso regime; variazione della BCVA a 24 settimane +16,9 e +17,3 lettere (non inferiorità). Variazione dello CST −461,6 μm vs −448,8 μm. Il tasso di scomparsa del leakage alla fluorangiografia è stato significativamente più alto con faricimab (44,4% vs 30,0%, p nominale=0,0002), dimostrando un effetto di stabilizzazione vascolare tramite inibizione di Ang-2. 8)
Combinazione STTA (RVO): La combinazione di ranibizumab + triamcinolone sopracoroideale 4 mg riduce significativamente il numero di iniezioni rispetto al solo ranibizumab (4,4 vs 2,47, p<0,001). 11)
I farmaci anti-VEGF approvati per il trattamento della ROP (a dicembre 2022) sono i seguenti due: 3)
Indicazioni terapeutiche (secondo i criteri dello studio ETROP) 3):
Tasso di recidiva e follow-up 3) :
Il tasso di recidiva di aflibercept è del 13,9-28% (tempo medio di recidiva 11-14,2 settimane), quello di ranibizumab del 20,8-83,0% (tempo di recidiva 5,9-9,3 settimane, più precoce). Con ranibizumab è necessaria un’attenta osservazione già dal periodo precoce post-iniezione. Se i vasi retinici non si sono estesi fino alla zona III, si raccomanda un esame del fondo oculare settimanale fino a 17 settimane dopo l’iniezione.
Avvertenze per l’A-ROP 3) :
Nell’A-ROP, la sola terapia anti-VEGF richiede un trattamento aggiuntivo nel 75,0-87,5% dei casi. Può verificarsi una recidiva precoce entro 1-3 settimane dall’iniezione. In caso di estesa proliferazione fibrosa, la monoterapia anti-VEGF è controindicata (rischio di distacco di retina tractionale per contrazione).
Tecnica di iniezione per la ROP (differenze rispetto all’adulto) 3) :
Nello studio Protocol T, aflibercept ha mostrato il maggiore miglioramento dell’acuità visiva a 1 anno. Tuttavia, nel gruppo lieve (BCVA ≥ 20/40) non c’era differenza statisticamente significativa tra i tre farmaci. 13) Faricimab, negli studi YOSEMITE/RHINE, ha mostrato un miglioramento dell’acuità visiva equivalente ad aflibercept, consentendo al contempo un maggiore intervallo tra le iniezioni in fase di mantenimento (60-64% hanno raggiunto Q16W al 2° anno). 8) La scelta del farmaco si basa sulle caratteristiche del paziente e sulla frequenza di visite desiderata.
Anestesia: Considerando la possibilità che il disinfettante schizzi nell’occhio controlaterale, instillare il collirio Benoxil® in entrambi gli occhi, quindi il collirio Xilocaina® al 4% due volte nell’occhio trattato.
Punti di attenzione per la disinfezione con PA-iodio:
Prevenzione dei batteri orali: Utilizzare un telo forato e indossare mascherine per il chirurgo, l’assistente e tutti i pazienti per prevenire le goccioline.
La distanza di inserimento dal limbo chirurgico è la seguente. Rispettando la sede di inserimento, è possibile inserire l’ago nella pars plana (posteriormente alla pars plicata), evitando danni al cristallino ed emorragie vitreali.
| Condizione dell’occhio | Distanza dal limbo |
|---|---|
| Occhio fachico | 4 mm (pars plana) |
| Occhio afachico o con lente intraoculare | 3,5 mm |
| Neonato pretermine | 1,0–1,5 mm |
L’ago viene inserito verso il centro della cavità vitreale. Un inserimento troppo vicino al limbo può danneggiare la pars plicata, causando emorragia vitreale, e aumenta il rischio di lesione del cristallino a causa della vicinanza.
L’iniezione viene eseguita dopo anestesia topica (Benoxil® / Xilocaina 4%), quindi il dolore durante l’iniezione è minimo. Si può avvertire una sensazione di bruciore dovuta all’antisettico (PA iodio), ma per il disagio postoperatorio precoce sono efficaci i colliri a base di ialuronato di sodio.
L’endoftalmite infettiva è la complicanza più grave, con un’incidenza di circa lo 0,027–0,065%. In caso di insorgenza, è necessario un trattamento d’urgenza con iniezione intravitreale di vancomicina 1,0 mg + ceftazidima 2,0 mg.
Misure preventive più importanti:
Per quanto riguarda l’instillazione postoperatoria profilattica di antibiotici, diversi studi hanno dimostrato che non riduce l’incidenza di endoftalmite e le prove di efficacia non sono concordanti.
Reazione infiammatoria intraoculare senza infezione batterica, con incidenza variabile dallo 0,005 al 4,4% a seconda del farmaco. 7)
In un’analisi di coorte appaiata del registro IRIS, non c’era differenza significativa negli esiti visivi tra la sola gestione con iniezione e la vitrectomia precoce. 21)
È noto che il brolucizumab causa IOI con maggiore frequenza rispetto ad altri farmaci anti-VEGF.
| Studio / Popolazione | Incidenza di IOI | Note |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI complessiva) | 4,4% | Vasculite retinica 3,6%, occlusione vascolare 2,1%10) |
| KESTREL (6 mg) | 3,7% (controllo 0,5%) | Studio DME10) |
| MERLIN (intervallo di 4 settimane) | 9,3% | Interruzione dello studio10) |
| Casi giapponesi | 15–20% | 10) |
| Post-marketing (vasculite + occlusione combinata) | 3,73/10.000 iniezioni |
La maggior parte delle IOI si verifica entro 6 mesi dalla prima dose e dopo 4 o meno iniezioni. 10)
Meccanismo: Il tasso di positività degli ADA (anticorpi anti-farmaco) è elevato con brolucizumab (35-52%, rispetto a <5% per ranibizumab e aflibercept), suggerendo una reazione di ipersensibilità di tipo III dovuta a deposito di immunocomplessi. 10)
Sclerite (prima segnalazione mondiale): Una sclerite posteriore dopo iniezione di brolucizumab è stata riportata in 3 pazienti giapponesi, con aumento della pressione intraoculare a 24-49 mmHg, e un caso è evoluto in occlusione dell’arteria retinica e vasculite. 9)
Trattamento: L’iniezione sottocongiuntivale o sottotenoniana di triamcinolone acetonide (STTA) 5-20 mg è efficace. È stata riportata anche una combinazione con profilassi STTA. 18, 19)
L’incidenza di IOI è del 2,0% nella nAMD, 1,3% nel DME e 1,4% nell’RVO, e dell’8,5% nei pazienti trattati bilateralmente. 8) Negli studi post-marketing, la vasculite retinica è rara (0,17/10.000 iniezioni), ma la vasculite retinica occlusiva emorragica (HORV) può avere esiti gravi. 8) Patologicamente, si sospetta un’associazione tra HOLV e una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata). 16)
Le lacerazioni dell’EPR si sono verificate nel gruppo faricimab in TENAYA al 2,7% e in LUCERNE al 3,0%, con un’altezza del PED >550 μm come fattore di rischio. 17)
Nei pazienti con ROP, la rapida contrazione della membrana fibrovascolare dopo terapia anti-VEGF, che porta a un distacco di retina tractionale (TRD), è chiamata sindrome da crunch. 3) In caso di estesa fibroproliferazione, la monoterapia anti-VEGF è controindicata ed è necessaria la vitrectomia. È importante eseguire un esame precoce del fondo oculare dopo l’iniezione per rilevare i cambiamenti del tessuto proliferativo.
Un aumento transitorio della pressione intraoculare immediatamente dopo l’iniezione si verifica in tutti i pazienti. L’iniezione di 0,05 mL aumenta la pressione a 50 mmHg istantaneamente, ma di solito è reversibile. In caso di anamnesi di glaucoma, è necessario prestare attenzione a un aumento persistente della pressione e, se necessario, eseguire una paracentesi della camera anteriore per decomprimere.
Esiste un rischio teorico di ictus e infarto miocardico. Nello studio HAWK con brolucizumab, sono stati osservati ATE nell’1,1-1,4% dei casi. 10) Nei pazienti con anamnesi positiva è necessaria una somministrazione cauta.
In caso di comparsa dei seguenti sintomi, consultare immediatamente un oculista: ① improvvisa riduzione dell’acuità visiva, ② peggioramento del dolore oculare o arrossamento, ③ marcato aumento dei corpi mobili, ④ comparsa di secrezioni. Questi possono indicare un’endoftalmite infettiva o un’infiammazione intraoculare (IOI). Particolare attenzione è necessaria nelle prime 24-72 ore dopo l’iniezione.
In caso di improvvisa riduzione della vista, peggioramento dei corpi mobili, arrossamento o dolore oculare, consultare immediatamente un oculista. Dopo la diagnosi, è efficace un’iniezione sottocongiuntivale o sottotenoniana di triamcinolone acetonide (STTA) e nella maggior parte dei casi l’infiammazione migliora. 18, 19) La ri-somministrazione deve essere valutata con cautela dopo aver confermato la risoluzione dell’infiammazione mediante LFP (fotometro laser flare cell) o simili. In caso di grave occlusione vascolare, la ri-somministrazione può essere controindicata; considerare il passaggio a un farmaco alternativo.
Il VEGF si lega a VEGFR-1 e VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari, promuovendo la proliferazione delle cellule endoteliali, l’aumento della permeabilità vascolare e la formazione di nuovi vasi.
Quando il livello di VEGF diminuisce dopo un’iniezione intravitreale, la permeabilità vascolare si riduce e l’edema maculare migliora. Poiché l’effetto dei farmaci anti-VEGF è temporaneo, sono necessarie ri-somministrazioni regolari.
| Farmaco | Peso molecolare | Affinità per VEGF-A (Kd) | Target |
|---|---|---|---|
| Brolucizumab | 26 kDa | 28,4 pM | VEGF-A (tutte le isoforme) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20,6 pM | VEGF-A (tutte le isoforme) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0,49 pM (più alta) | VEGF-A/B · PlGF |
| Bevacizumab | 148 kDa | 35,1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2 agisce come antagonista del recettore Tie-2 e contribuisce all’instabilità vascolare. Inibendo Ang-2, il faricimab normalizza la via Tie-2, migliorando la stabilità vascolare e riducendo la sensibilità al VEGF. Questo doppio effetto inibitorio è la base farmacologica che consente di prolungare l’intervallo di somministrazione.
La ragione per cui si somministrano 3-5 iniezioni mensili fisse nella fase di induzione è sopprimere precocemente e potentemente l’attività della malattia. Il metodo T&E fornisce un quadro che mantiene la concentrazione del farmaco nel vitreo entro l’intervallo terapeutico senza consentire ricadute.
Con il PDS (sistema di rilascio tramite port) di ranibizumab, il 98% dei pazienti non ha avuto bisogno di iniezioni mensili dopo una dose di richiamo ogni 6 mesi. 12) Nel 2025 è prevista un’estensione dell’indicazione per l’edema maculare diabetico (DME). 13) Ci si aspetta una significativa riduzione del carico di iniezioni.
Nello studio PULSAR (AMD), a 48 settimane, il 79% dei pazienti ha mantenuto un intervallo di 12 settimane e il 77% un intervallo di 16 settimane. 12) Nello studio PHOTON (DME), il 93% ha raggiunto un intervallo di almeno 12 settimane. 13)
Lo studio PROUD (Corea del Sud) su PCV e telangiectasia maculare di tipo 1 (AT1) è in corso e ci si aspetta un accumulo di evidenze per le malattie specifiche dell’Asia. 14)
Lo studio SALWEEN, che esamina l’effetto del faricimab nei pazienti con PCV, è in corso. 20) Nei pazienti con PCV sono stati confermati livelli elevati di Ang-2 nell’umore acqueo e ci si aspetta un effetto additivo dell’inibizione di Ang-2.
La somministrazione concomitante di triamcinolone acetonide sottocongiuntivale/sottotenoniano (STTA) e brolucizumab potrebbe essere efficace sia nella prevenzione dell’IOI che nel controllo dell’essudazione. 18, 19) Sono in corso ricerche per standardizzare il dosaggio ottimale e i tempi di somministrazione.
Per la diagnosi differenziale precoce tra endoftalmite sterile e infettiva, la misurazione dei profili citochinici (IL-6, IL-8, IL-10) nell’umore vitreo potrebbe essere uno strumento ausiliario. 7)
Stanno emergendo biosimilari di ranibizumab e bevacizumab. Una significativa riduzione dei costi dovrebbe migliorare il tasso di continuazione del trattamento e l’accesso alle cure. 12)
