La terapia fotodinamica (PDT) è un trattamento che prevede la somministrazione endovenosa di un fotosensibilizzante, seguito dall’irradiazione della lesione target con luce laser di una specifica lunghezza d’onda per occludere selettivamente i vasi sanguigni.
In oftalmologia, la sua introduzione è progredita negli anni ‘90, e la PDT con verteporfina (nome commerciale: Visudyne®) è stata approvata dalla FDA statunitense nel 2000 per la degenerazione maculare legata all’età. In Giappone, è stata coperta dall’assicurazione sanitaria nel 2004.
Inizialmente ampiamente utilizzata come trattamento principale per la AMD, la PDT ha visto il suo ruolo evolversi verso una terapia di seconda linea o in combinazione con anti-VEGF dopo l’avvento di questi farmaci. D’altra parte, nella corioretinopatia sierosa centrale rimane una delle principali opzioni terapeutiche, sebbene non sia coperta dall’assicurazione in Giappone.
Viene applicata anche ai tumori oculari coroideali (angioma coroideale, melanoma coroideale, ecc.), con un protocollo che utilizza un’energia di irradiazione aumentata per i tumori. 1)
QLa PDT è coperta dall'assicurazione sanitaria?
A
In Giappone, la PDT per la degenerazione maculare legata all’età è coperta dall’assicurazione sanitaria. D’altra parte, la PDT per la corioretinopatia sierosa centrale non è coperta e può essere a carico del paziente. È importante verificarlo con il medico curante prima del trattamento.
I sintomi soggettivi comuni alle malattie eleggibili per la PDT sono i seguenti:
Riduzione dell’acuità visiva: causata dal danno maculare dovuto a neovascolarizzazione coroidale (CNV) o liquido sottoretinico (SRF).
Metamorfopsia (distorsione delle immagini): dovuta a cambiamenti morfologici della retina maculare.
Scotoma centrale: compare quando il danno alla fovea progredisce.
Discromatopsia: dovuta al danno dei fotorecettori maculari.
Nella corioretinopatia sierosa centrale, la durata dei sintomi è direttamente correlata alla prognosi visiva. Si stima che la probabilità di recupero visivo diminuisca di circa il 4% ogni settimana di persistenza dei sintomi. 3)
Neovascolarizzazione coroidale di tipo classico: all’angiografia con fluoresceina (FA) mostra iperfluorescenza precoce con margini netti. Costituisce il riferimento per la misurazione del GLD secondo il protocollo TAP.
Neovascolarizzazione coroidale di tipo occulto: perdita tardiva di fluoresceina con margini sfumati alla FA. Costituisce la maggior parte delle lesioni da AMD.
Risultati OCT: presenza di liquido sottoretinico, liquido intrarretinico e distacco dell’epitelio pigmentato (DEP).
Corioretinopatia sierosa centrale
Liquido sottoretinico (SRF): all’OCT si osserva un distacco sieroso localizzato alla macula.
Ispessimento coroideale: caratteristica della pachicoroide. L’OCT-A mostra una dilatazione dei grandi vasi coroideali.
Risultati ICGA: le aree di iperpermeabilità dei vasi coroideali vengono utilizzate per determinare l’area di irradiazione PDT. 3)
Vasculopatia coroideale polipoide
Lesioni polipoidi: iperfluorescenza globulare caratteristica all’ICGA. Comune negli asiatici. 2)
Rete vascolare ramificata (BVN): all’ICGA si osserva una rete vascolare anomala che alimenta i polipi.
Diagnosi basata su OCT: recentemente, anche l’OCT-A viene utilizzata per la diagnosi. 2)
QQual è la differenza tra corioretinopatia sierosa centrale e degenerazione maculare legata all'età?
A
La corioretinopatia sierosa centrale si manifesta principalmente in uomini di mezza età ed è caratterizzata da un distacco sieroso della retina su sfondo di iperpermeabilità e ispessimento coroideale (pachicoroide). La degenerazione maculare legata all’età colpisce più frequentemente gli anziani ed è caratterizzata da drusen, anomalie dell’EPR e formazione di neovascolarizzazione coroideale. La PDT è efficace in entrambe, ma indicazioni e protocolli differiscono. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamenti standard».
Degenerazione maculare legata all’età: età avanzata, fumo, razza bianca, storia familiare. La prevalenza è in aumento anche tra i giapponesi.
Corioretinopatia sierosa centrale: uomini di mezza età (predominanza maschile). Stress psicologico e fisico. Uso di corticosteroidi (topici o sistemici). Personalità di tipo A. Ipercortisolemia.
Vasculopatia coroideale polipoide: frequente negli asiatici e giapponesi. Insorge in età relativamente più giovane rispetto alla degenerazione maculare legata all’età. 2)
La corioretinopatia sierosa centrale e la vasculopatia coroideale polipoide sono ora comprese come un gruppo di malattie (spettro pachicoroideo) che condividono un ispessimento coroideale (pachicoroide) come base comune. 2) Questo spettro comprende anche la vasculopatia coroideale polipoide, la neovascolarizzazione coroideale pachicoroideale, la pachicoroide neovascolare, ecc.
QL'uso di steroidi aumenta il rischio di corioretinopatia sierosa centrale?
A
È nota un’associazione tra corioretinopatia sierosa centrale e uso di steroidi. Sia la somministrazione sistemica che locale (collirio, spray nasale, intra-articolare) possono rappresentare un rischio di insorgenza o aggravamento. Se durante l’uso di steroidi compaiono sintomi sospetti per corioretinopatia sierosa centrale, è importante consultare tempestivamente un oculista.
Angiografia con fluoresceina (FA): valutazione dell’estensione e della natura (classica/occulta) della neovascolarizzazione coroideale. Utilizzata per misurare il GLD (diametro lineare massimo). Essenziale per determinare il diametro di irradiazione secondo il protocollo TAP.
Angiografia con verde indocianina (ICGA): indispensabile per rilevare polipi e BVN nella vasculopatia coroideale polipoide. Nella corioretinopatia sierosa centrale, identifica le aree di iperpermeabilità coroideale e viene utilizzata per determinare l’area di irradiazione PDT. 3)
Tomografia a coerenza ottica (OCT): valutazione quantitativa del liquido sottoretinico, del liquido intrarretinico e del distacco dell’epitelio pigmentato. Essenziale per il monitoraggio longitudinale dell’efficacia del trattamento. La valutazione basata su OCT è comune anche per la diagnosi della vasculopatia coroideale polipoide. 2)
Angiografia OCT (OCT-A): valutazione non invasiva della neovascolarizzazione coroideale e del BVN. Consente di ottenere informazioni sul flusso sanguigno senza mezzo di contrasto. La sua applicazione per la valutazione del BVN nella vasculopatia coroideale polipoide è in aumento. 2)
Per calcolare il diametro di irradiazione secondo il protocollo TAP, misurare il GLD dell’intera neovascolarizzazione coroidale visibile all’angiografia con fluoresceina. Il diametro dello spot di irradiazione è basato su ‘GLD + 1.000 μm’. Il diametro massimo di irradiazione è limitato a 6.000 μm.
PDT guidata da ICGA (coroidopatia sierosa centrale)
Per la PDT nella coroidopatia sierosa centrale, l’area target di irradiazione è la zona di iperpermeabilità coroidale identificata all’ICGA. 3) Un disegno di irradiazione che copra l’intera area di iperpermeabilità contribuisce a migliorare il tasso di riassorbimento del liquido sottoretinico.
I principali parametri del protocollo PDT standard sono mostrati di seguito. 1)
Parametro
Valore standard
Dose di verteporfina
6 mg/m² (per superficie corporea)
Durata della somministrazione endovenosa
10 minuti
Lunghezza d’onda del laser
689 nm
Tasso di fluenza di irradiazione
600 mW/cm²
Tempo di irradiazione
83 secondi
Energia totale di irradiazione
50 J/cm²
Energia per il tumore
100 J/cm² (tumori oculari)
Per i tumori oculari (emangioma coroidale, melanoma coroidale, ecc.) viene utilizzato un protocollo con energia di irradiazione aumentata a 100 J/cm². 1)
Per ridurre il rischio di diminuzione della vista associato al protocollo standard, è stato sviluppato il seguente protocollo modificato. È ampiamente studiato, in particolare per l’applicazione nella corioretinopatia sierosa centrale.
PDT a mezza dose (half-dose PDT) : Riduzione della dose di verteporfina a 3 mg/m² (50% della dose standard).
PDT a metà fluenza (half-fluence PDT) : Riduzione dell’energia di irradiazione a 25 J/cm² (50% dell’energia standard).
PDT a metà tempo (half-time PDT) : Riduzione del tempo di irradiazione a 41,5 secondi (50% del tempo standard).
Studi TAP e VIP : hanno mostrato efficacia nella neovascolarizzazione coroidale a predominanza classica. 4)
Studio ANCHOR: La PDT in monoterapia si è dimostrata inferiore rispetto a ranibizumab. 4)
Posizione attuale: I farmaci anti-VEGF sono la terapia di prima linea. La PDT è utilizzata come seconda linea o in combinazione in caso di fallimento degli anti-VEGF o per alcune neovascolarizzazioni coroidali. 5)
Corioretinopatia sierosa centrale
Studio randomizzato PLACE: Tasso di scomparsa del liquido sottoretinico (LSR) del 67,2% nel gruppo PDT a metà dose contro il 28,8% nel gruppo laser HSML (p<0,001). 3)
Studio SPECTRA: Scomparsa del LSR nel 78% del gruppo PDT a metà dose contro il 17% del gruppo eplerenone. 3)
Studi REPLACE/SPECS: Supportano l’elevata efficacia della PDT a metà dose. 3)
Vasculopatia coroidale polipoide
Studio EVEREST: La PDT guidata da ICGA da sola o in combinazione con ranibizumab è efficace per la regressione delle lesioni polipoidi. 2)
Posizione attuale: La PDT in combinazione con anti-VEGF è raccomandata. 5)
Dati asiatici: Sono state accumulate evidenze specifiche per la vasculopatia coroidale polipoide, distinta dalla degenerazione maculare legata all’età occidentale. 2)
La PDT per la corioretinopatia sierosa centrale non è coperta dall’assicurazione sanitaria in Giappone, ma la sua efficacia per la forma cronica è stata stabilita da diversi RCT di alta qualità. 3) Il protocollo PDT a metà dose (3 mg/m²) è ampiamente utilizzato come standard.
QQuante sedute di trattamento sono necessarie?
A
Tre mesi dopo la prima PDT, l’effetto viene valutato mediante OCT, ecc., e se necessario si esegue un ritrattamento. Nella degenerazione maculare legata all’età, la valutazione avviene solitamente ogni 3 mesi. Nella corioretinopatia sierosa centrale, una singola PDT a metà dose determina la scomparsa del liquido sottoretinico nella maggior parte dei casi, quindi i casi che richiedono trattamenti ripetuti sono relativamente rari. 3)
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La PDT induce danno vascolare attraverso una reazione fotochimica, non per effetto termico. Questa è la differenza fondamentale rispetto alla fotocoagulazione laser termica convenzionale. 1)
Il flusso dell’azione è il seguente.
Assorbimento del fotosensibilizzante : Dopo somministrazione endovenosa, la verteporfina si accumula selettivamente nelle cellule endoteliali dei neovasi che esprimono molti recettori LDL.
Danno endoteliale vascolare : L’ossigeno singoletto danneggia direttamente le cellule endoteliali vascolari, provocando danno endoteliale e reazione infiammatoria.
Formazione di trombi e occlusione vascolare : Il danno endoteliale innesca l’aggregazione piastrinica e la formazione di trombi, portando all’occlusione selettiva dei vasi bersaglio. 1)
Mentre il laser termico coagula tutti gli strati retinici, compresi i fotorecettori, la PDT agisce selettivamente sull’endotelio dei neovasi, riducendo il danno termico alla retina neurale circostante. 1)
Azione sulla coroide nella corioretinopatia sierosa centrale
Normalizzazione del flusso sanguigno nella coriocapillare : Occlusione selettiva e rimodellamento dei vasi coroideali iperpermeabili.
Ripristino della funzione di pompa dell’EPR (epitelio pigmentato retinico) : La riduzione della pressione idrostatica coroideale consente alla pompa dell’EPR di riprendere la funzione e il liquido sottoretinico viene riassorbito.
Miglioramento dello spessore coroideale : Dopo PDT è stata osservata una significativa riduzione dello spessore coroideale.
Relazione tra vasculopatia coroideale polipoide e pachicoroide
La vasculopatia coroideale polipoide, come la corioretinopatia sierosa centrale, si sviluppa su uno sfondo di pachicoroide (ispessimento coroideale e dilatazione dei grandi vasi). 2) Le lesioni polipoidi confermate dall’ICGA sono la fonte di emorragia ed essudazione da vasi coroideali anomali. La PDT esercita un effetto occlusivo diretto su queste lesioni polipoidi.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
La verteporfina (Visudyne®) è soggetta a una carenza globale di approvvigionamento dal 2021 circa, limitando le opportunità di trattamento con PDT. Ciò ha un impatto sulle possibilità di trattamento della corioretinopatia sierosa centrale e della vasculopatia coroidale polipoide, aumentando relativamente il ruolo dei trattamenti alternativi (farmaci anti-VEGF, antagonisti dei mineralcorticoidi, ecc.).
Le linee guida giapponesi per il trattamento della degenerazione maculare legata all’età raccomandano la PDT combinata con farmaci anti-VEGF in alcuni casi. 5) In particolare, nella vasculopatia coroidale polipoide, è stato dimostrato che la terapia combinata contribuisce a migliorare il tasso di regressione dei polipi rispetto ai soli anti-VEGF.
Sen P et al., in una revisione completa del 2023 sulla vasculopatia coroidale polipoide, hanno riferito che la diffusione delle modalità diagnostiche basate su OCT (incluso OCT-A) ha migliorato l’accuratezza diagnostica della vasculopatia coroidale polipoide. Hanno anche sottolineato l’accumulo di prove che la combinazione di anti-VEGF e PDT mostra risultati superiori sia in termini di regressione dei polipi che di mantenimento della vista. 2)
Transizione alla diagnosi basata su OCT e perfezionamento delle indicazioni alla PDT
Nella vasculopatia coroidale polipoide e nelle malattie dello spettro pachicoroideo, progredisce la diagnosi non invasiva basata su OCT/OCT-A senza ICGA. 2) Ciò consente di elaborare piani diagnostici e terapeutici anche per i pazienti a rischio di allergia ai mezzi di contrasto.
Ricerca su nanocomplessi e nuovi fotosensibilizzatori
Progredisce la ricerca su nuovi fotosensibilizzatori che utilizzano la tecnologia dei nanocomplessi per un targeting più efficiente e una minore tossicità. 1) È in fase di studio anche l’espansione delle applicazioni della PDT nel campo dei tumori oftalmici, con una valutazione continua dell’efficacia della PDT ad alta energia (100 J/cm²) per il melanoma coroidale. 1)
Studi comparativi di nuovi trattamenti per la corioretinopatia sierosa centrale
La revisione di Cheung CMG et al. del 2025 ha riassunto che quattro RCT (PLACE, SPECTRA, REPLACE, SPECS) per la corioretinopatia sierosa centrale hanno mostrato costantemente la superiorità della PDT a dose dimezzata. La constatazione che la probabilità di recupero visivo diminuisce di circa il 4% per ogni settimana di persistenza dei sintomi è considerata indicativa dell’importanza di un intervento precoce. 3)
