Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sono piccole molecole che agiscono sui recettori tirosin-chinasici (RTK) modulando le vie di segnalazione a valle.
In campo oftalmologico, la ricerca procede principalmente con l’obiettivo di controllare la neovascolarizzazione retinica attraverso il recettore del VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare). Attualmente, vari TKI con diverse vie di somministrazione e formulazioni sono in fase di sperimentazione clinica.
L’interesse per i TKI è dovuto ai limiti della terapia anti-VEGF esistente. I farmaci anti-VEGF (iniezione intravitreale) per nAMD e DME sono altamente efficaci nel migliorare e mantenere l’acuità visiva e rappresentano l’attuale terapia di prima linea 2)4). Tuttavia, molti pazienti necessitano di iniezioni ripetute mensili o ogni pochi mesi a lungo termine, con un carico per pazienti e operatori sanitari. I TKI potrebbero ridurre questo carico terapeutico e fornire effetti complementari ai farmaci esistenti.
Essendo piccole molecole, i TKI possono diffondere all’interno della cellula e inibire direttamente il dominio intracellulare degli RTK. Questa proprietà conferisce un profilo d’azione diverso dagli agenti biologici che mirano a un singolo ligando VEGF. Possono inibire simultaneamente tutti gli isoformi di VEGFR così come altri RTK coinvolti nella neovascolarizzazione retinica, come PDGFR (recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine) e FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti).
I farmaci anti-VEGF convenzionali (biologici) bloccano il legame del ligando VEGF al recettore extracellulare. I TKI, invece, sono piccole molecole che diffondono all’interno della cellula e inibiscono direttamente il dominio tirosin-chinasico intracellulare del recettore. I TKI possono bersagliare non solo VEGFR ma anche PDGFR e FGFR, consentendo potenzialmente un controllo più ampio dei segnali angiogenici.
Il recettore del VEGF (VEGFR) è un tipo di recettore tirosin-chinasico (RTK). La trasduzione del segnale procede attraverso i seguenti passaggi:
Queste vie mediano l’adesione, la migrazione, il trasporto intracellulare, il metabolismo e l’invecchiamento, la proliferazione, la crescita e la sopravvivenza cellulare, promuovendo la neovascolarizzazione retinica.
Farmaci anti-VEGF convenzionali
Sito d’azione : Extracellulare (al di fuori del recettore)
Meccanismo d’azione : Cattura direttamente il ligando VEGF e ne blocca il legame al recettore
Molecola bersaglio : Principalmente VEGF-A (alcuni preparati includono anche Ang-2, ecc.)
Forma farmaceutica : Farmaco biologico (anticorpo, proteina di fusione). Peso molecolare elevato, non diffonde all’interno della cellula
TKI
Sito d’azione : Intracellulare (all’interno del recettore)
Meccanismo d’azione : Come piccola molecola diffonde nella cellula e inibisce direttamente il dominio tirosin-chinasico
Molecola bersaglio : Tutte le isoforme di VEGFR + altri RTK come PDGFR e FGFR
Forma farmaceutica : Composto a basso peso molecolare. Può attraversare la membrana cellulare
I TKI agiscono su un dominio diverso del VEGFR (intracellulare) rispetto ai farmaci anti-VEGF convenzionali, pertanto potrebbero avere un effetto complementare nel ridurre l’attività recettoriale. Si ipotizza che possano essere utilizzati in combinazione con gli anti-VEGF o come trattamento alternativo singolo in futuro.
I TKI sono composti a basso peso molecolare che possono attraversare la membrana cellulare e diffondere all’interno della cellula. Il dominio tirosin-chinasico ha una struttura comune a VEGFR, PDGFR e FGFR, quindi lo stesso inibitore può agire su più recettori. Questa multi-targeting è una delle principali differenze rispetto ai farmaci convenzionali.
La ricerca sui TKI si concentra principalmente sulle seguenti malattie.
La nAMD è una delle principali cause di disabilità visiva in Giappone. L’attuale trattamento standard è l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab) e diversi studi clinici su larga scala (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) hanno dimostrato un miglioramento dell’acuità visiva 2). Sebbene i farmaci anti-VEGF siano il trattamento di prima linea, sono necessarie iniezioni ripetute a lungo termine, il che rappresenta un ostacolo alla continuazione della terapia.
I TKI mirano a ottenere intervalli di iniezione più lunghi (formulazioni a rilascio prolungato) o a ridurre il numero di iniezioni, e gli studi includono pazienti con nAMD sia già trattati che non trattati.
Lo studio DRCR.net Protocol T ha dimostrato che aflibercept, ranibizumab e bevacizumab sono tutti efficaci nel DME 3). In particolare, nei pazienti con acuità visiva di 20/50 o inferiore, aflibercept ha mostrato risultati migliori a un anno. Anche nel DME, il carico delle iniezioni ripetute è un problema e si prevede che i TKI prolunghino la durata del trattamento.
Sono in corso anche studi su pazienti con retinopatia diabetica non proliferante (NPDR) senza DME, esplorando il potenziale dei TKI nell’inibire la progressione delle lesioni retiniche.
Le principali formulazioni di TKI in corso al 2026 sono elencate di seguito. Ciascun farmaco non è approvato dalla FDA ed è in fase di sperimentazione clinica.
| Nome del prodotto (principio attivo) | Fase | Via di somministrazione |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanib) | Fase 3 | Intravitreale (rilascio prolungato) |
| Axpaxli (axitinib) | Fase 3 | Intravitreale (rilascio prolungato) |
| CLS-AX (axitinib) | Fase 2b | Spazio sopracoroideale |
| D-4517.2 (Dendranib) | Fase 2 | Sottocutaneo o orale |
| GB-102 (sunitinib) | Fase 2 | Intravitreale |
| AIV007 (lenvatinib) | Fase 1 | Perioculare |
| AXT107 (Gersizangitide) | Fase 1/2a | Spazio sopracoroideale |
| PAN-90806 | Fase 1/2 | Locale (collirio) |
Le note particolari di ciascun preparato sono le seguenti.
Duravyu (vorolanib) : si lega al dominio intracellulare dei RTK, inclusi tutti gli isoformi di VEGFR, PDGFR e FGFR. Dopo i risultati degli studi di fase 2 DAVIO 2 (nAMD) e PAVIA (edema maculare diabetico), è passato alla fase 3.
Axpaxli (axitinib) : formulazione a rilascio prolungato con l’obiettivo di rilasciare il farmaco per 9-12 mesi. Lo studio di fase 1b HELIOS è stato condotto in pazienti con NPDR senza edema maculare diabetico. Lo studio di fase 3 SOL è in corso per la nAMD.
CLS-AX (axitinib) : somministrazione sopracoroideale tramite sospensione insolubile. Lo studio di fase 2b ODYSSEY ha confrontato con aflibercept intravitreale per la nAMD.
D-4517.2 (Dendranib) : strategia di somministrazione unica per via sistemica (sottocutanea o orale). Lo studio di fase 2 TEJAS ha arruolato pazienti con nAMD ed edema maculare diabetico.
GB-102 (sunitinib) : somministrazione intravitreale. Lo studio ALTISSIMO (fase 2b) è stato condotto in pazienti con nAMD. La formulazione iniziale presentava movimento di particelle nella camera anteriore, ridotto con un cambiamento di formulazione.
AIV007 (lenvatinib) : rilascio prolungato tramite sospensione in gel che consente la somministrazione perioculare. Pazienti con nAMD o edema maculare diabetico con precedente risposta agli anti-VEGF.
AXT107 (Gersizangitide) : formulazione peptidica di 20 amminoacidi. Lo studio DISCOVER ha arruolato pazienti con nAMD.
PAN-90806 : approccio non invasivo con somministrazione locale tramite collirio. La formulazione iniziale presentava cheratopatia puntata superficiale, migliorata con un perfezionamento della formulazione.
Inoltre, è stato dimostrato sperimentalmente che l’incorporazione di TKI in nanomicelle coniugate con L-carnitina aumenta la permeabilità transcorneale e sopprime la neovascolarizzazione coroidale (CNV)1).
Al 2026, tutti i farmaci non sono approvati dalla FDA e sono ancora in fase di sperimentazione clinica. I preparati che hanno raggiunto la fase 3 (Duravyu e Axpaxli) sono relativamente vicini all’approvazione, ma la valutazione dei risultati degli studi, la revisione dell’approvazione e l’approvazione normativa in ciascun paese richiedono più tempo. Anche la data di disponibilità in Giappone non è determinata al momento.
La base della patologia delle malattie neovascolari retiniche risiede nella rottura della barriera emato-retinica (BER). I cambiamenti funzionali della BER costituiscono il meccanismo di sviluppo sia dell’infiammazione intraoculare che dei tumori maligni, offrendo al contempo un’opportunità come bersaglio per la somministrazione di farmaci1).
Il VEGF è un fattore principale che rompe la BER, ma può verificarsi anche una rottura vascolare indipendente dall’asse VEGF1). Ciò suggerisce che anche altre vie di segnalazione oltre al VEGF possono essere bersagli terapeutici, ed è una delle ragioni del vantaggio teorico della multi-targeting dei TKI.
I principali RTK inibiti dai TKI e i loro ruoli sono i seguenti:
L’autofosforilazione del dominio tirosin-chinasico intracellulare di ciascun recettore innesca l’attivazione delle vie PI3K/Akt, FAK e MAPK, promuovendo la proliferazione, la migrazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali vascolari.
MERTK (recettore tirosin-chinasico Mer) è espresso sulle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) e svolge un ruolo nel mantenimento dell’apporto di ossigeno e nutrienti ai fotorecettori1). L’inibizione di MERTK può limitare l’apporto di ossigeno e nutrienti ai fotorecettori, portando alla morte cellulare e alla perdita della vista1). Quando si utilizzano TKI in oftalmologia, è necessario prestare attenzione agli effetti off-target come l’inibizione involontaria di MERTK.
Inoltre, sebbene la combinazione di antagonisti del VEGF con altri bersagli citochinici possa produrre un effetto sinergico, aumenta anche il rischio di infiammazione intraoculare, portando alla sospensione dell’approvazione di alcune formulazioni (es. abicipar) e alla limitazione dell’uso clinico di altre (es. brolucizumab)1).
Oltre alla segnalazione VEGF, le seguenti molecole sono in fase di sviluppo come bersagli per la modifica vascolare retinica1).
Questi approcci sono diversi dai TKI, ma potrebbero essere considerati per future combinazioni nel contesto di una terapia multi-target.
Una delle sfide importanti nello sviluppo dei TKI è l’estensione della durata del farmaco nel vitreo. Mentre gli agenti anti-VEGF convenzionali richiedono iniezioni regolari, le formulazioni di TKI con tecnologia a rilascio prolungato mirano a un rilascio del farmaco per 9-12 mesi o più. Se ciò venisse realizzato, il numero di iniezioni annuali potrebbe essere notevolmente ridotto.
Poiché i TKI sono composti a basso peso molecolare, sono disponibili diverse vie di somministrazione difficili da realizzare con i farmaci biologici.
Viene studiato anche l’effetto complementare dei TKI in combinazione con i tradizionali farmaci anti-VEGF. Bloccando il segnale del VEGFR sia a livello extracellulare (anti-VEGF) che intracellulare (TKI), si prevede un’inibizione più completa dell’attività del recettore. Inoltre, l’inibizione simultanea di PDGFR e FGFR potrebbe essere efficace anche nei casi di resistenza ai farmaci esistenti.
