Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind niedermolekulare Substanzen, die auf Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) wirken und nachgeschaltete Signalwege modulieren.
Im ophthalmologischen Bereich wird die Forschung hauptsächlich mit dem Ziel vorangetrieben, die retinale Neovaskularisation über den VEGF-Rezeptor (Vascular Endothelial Growth Factor) zu kontrollieren. Derzeit befinden sich verschiedene TKI mit unterschiedlichen Verabreichungswegen und Formulierungen in klinischen Studien.
Das Interesse an TKI ist auf die Grenzen der bestehenden Anti-VEGF-Therapie zurückzuführen. Anti-VEGF-Medikamente (intravitreale Injektion) bei nAMD und DMÖ sind hochwirksam bei der Verbesserung und Erhaltung der Sehschärfe und sind die derzeitige Erstlinientherapie 2)4). Viele Patienten benötigen jedoch über einen langen Zeitraum hinweg monatliche oder alle paar Monate wiederholte Injektionen, was eine Belastung für Patienten und Behandler darstellt. TKI könnten diese Behandlungsbelastung verringern und komplementäre Wirkungen zu bestehenden Medikamenten bieten.
Da TKI niedermolekulare Substanzen sind, können sie in die Zelle diffundieren und direkt die intrazelluläre Domäne der RTK hemmen. Diese Eigenschaft führt zu einem Wirkprofil, das sich von biologischen Wirkstoffen unterscheidet, die auf einen einzelnen VEGF-Liganden abzielen. Sie können alle Isoformen von VEGFR sowie andere an der retinalen Neovaskularisation beteiligte RTK wie PDGFR (Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) und FGFR (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) gleichzeitig hemmen.
Herkömmliche Anti-VEGF-Medikamente (Biologika) blockieren die Bindung des VEGF-Liganden an den extrazellulären Rezeptor. TKIs hingegen sind niedermolekulare Verbindungen, die in die Zelle diffundieren und direkt die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne des Rezeptors hemmen. TKIs können nicht nur VEGFR, sondern auch PDGFR und FGFR angreifen, was eine breitere Kontrolle angiogener Signale ermöglichen könnte.
Der VEGF-Rezeptor (VEGFR) ist eine Art Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK). Die Signaltransduktion erfolgt in folgenden Schritten:
Diese Signalwege vermitteln Zelladhäsion, Migration, intrazellulären Transport, Stoffwechsel und Alterung, Proliferation, Wachstum und Überleben und fördern die retinale Neovaskularisation.
Herkömmliche Anti-VEGF-Medikamente
Wirkort : Extrazellulär (außerhalb des Rezeptors)
Wirkmechanismus : Bindet direkt den VEGF-Liganden und blockiert dessen Bindung an den Rezeptor
Zielmolekül : Hauptsächlich VEGF-A (einige Präparate enthalten auch Ang-2 usw.)
Darreichungsform : Biologikum (Antikörper, Fusionsprotein). Hohes Molekulargewicht, diffundiert nicht in die Zelle
TKI
Wirkort : Intrazellulär (innerhalb des Rezeptors)
Wirkmechanismus : Als niedermolekulare Substanz in die Zelle diffundiert und hemmt direkt die Tyrosinkinase-Domäne
Zielmolekül : Alle VEGFR-Isoformen + andere RTK wie PDGFR und FGFR
Darreichungsform : Niedermolekulare Verbindung. Kann die Zellmembran passieren
TKIs wirken auf eine andere VEGFR-Domäne (intrazellulär) als herkömmliche Anti-VEGF-Medikamente und könnten daher einen komplementären Effekt bei der Reduzierung der Rezeptoraktivität haben. Es wird hypothetisiert, dass sie in Kombination mit Anti-VEGF-Medikamenten oder in Zukunft als alleinige alternative Behandlung eingesetzt werden könnten.
TKIs sind niedermolekulare Verbindungen, die die Zellmembran passieren und in die Zelle diffundieren können. Die Tyrosinkinase-Domäne hat eine gemeinsame Struktur bei VEGFR, PDGFR und FGFR, sodass derselbe Inhibitor auf mehrere Rezeptoren wirken kann. Diese Multitarget-Fähigkeit ist einer der größten Unterschiede zu herkömmlichen Medikamenten.
Die Forschung zu TKIs konzentriert sich hauptsächlich auf die folgenden Erkrankungen.
Die nAMD ist eine der Hauptursachen für Sehbehinderungen in Japan. Die derzeitige Standardbehandlung ist die intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten (Ranibizumab, Aflibercept, Brolucizumab, Faricimab), und mehrere große klinische Studien (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) haben eine Verbesserung der Sehschärfe gezeigt 2). Obwohl Anti-VEGF-Medikamente die Erstlinientherapie sind, sind wiederholte Injektionen über einen langen Zeitraum erforderlich, was ein Hindernis für die Fortsetzung der Behandlung darstellt.
TKIs zielen darauf ab, längere Injektionsintervalle (Retardformulierungen) oder eine Reduzierung der Injektionshäufigkeit zu erreichen, und die Studien umfassen sowohl vorbehandelte als auch unbehandelte nAMD-Patienten.
Die DRCR.net Protocol T-Studie zeigte, dass Aflibercept, Ranibizumab und Bevacizumab alle bei DMÖ wirksam sind 3). Insbesondere bei Patienten mit einem Sehvermögen von 20/50 oder schlechter zeigte Aflibercept nach einem Jahr bessere Ergebnisse. Auch bei DMÖ ist die Belastung durch wiederholte Injektionen ein Problem, und eine Verlängerung der Behandlungsdauer durch TKIs wird erwartet.
Es werden auch Studien bei Patienten mit nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie (NPDR) ohne DMÖ durchgeführt, um das Potenzial von TKIs zur Hemmung des Fortschreitens von Netzhautläsionen zu untersuchen.
Die wichtigsten derzeit laufenden TKI-Formulierungen (Stand 2026) sind unten aufgeführt. Jedes Medikament ist nicht von der FDA zugelassen und befindet sich in der klinischen Prüfphase.
| Produktname (Wirkstoff) | Phase | Verabreichungsweg |
|---|---|---|
| Duravyu (Vorolanib) | Phase 3 | Intravitreal (Retard) |
| Axpaxli (Axitinib) | Phase 3 | Intravitreal (Retard) |
| CLS-AX (Axitinib) | Phase 2b | Suprachoroidaler Raum |
| D-4517.2 (Dendranib) | Phase 2 | Subkutan oder oral |
| GB-102 (Sunitinib) | Phase 2 | Intravitreal |
| AIV007 (Lenvatinib) | Phase 1 | Periokulär |
| AXT107 (Gersizangitide) | Phase 1/2a | Suprachoroidaler Raum |
| PAN-90806 | Phase 1/2 | Lokal (Augentropfen) |
Die besonderen Merkmale der einzelnen Präparate sind wie folgt.
Duravyu (Vorolanib) : Bindet an die intrazelluläre Domäne von RTKs, einschließlich aller VEGFR-Isoformen, PDGFR und FGFR. Nach den Ergebnissen der Phase-2-Studien DAVIO 2 (nAMD) und PAVIA (diabetisches Makulaödem) in Phase 3 übergegangen.
Axpaxli (Axitinib) : Retardformulierung mit einer angestrebten Wirkstofffreisetzung von 9–12 Monaten. Die Phase-1b-Studie HELIOS wurde bei NPDR-Patienten ohne diabetisches Makulaödem durchgeführt. Die Phase-3-Studie SOL läuft für nAMD.
CLS-AX (Axitinib) : Suprachoroidale Verabreichung als unlösliche Suspension. Die Phase-2b-Studie ODYSSEY verglich mit intravitrealem Aflibercept bei nAMD.
D-4517.2 (Dendranib) : Einzigartige Verabreichungsstrategie durch systemische Gabe (subkutan oder oral). Die Phase-2-Studie TEJAS rekrutierte Patienten mit nAMD und diabetischem Makulaödem.
GB-102 (Sunitinib) : Intravitreale Verabreichung. Die ALTISSIMO-Studie (Phase 2b) wurde bei nAMD-Patienten durchgeführt. Bei der Erstformulierung wurde eine Partikelwanderung in die Vorderkammer beobachtet, die durch eine Formulierungsänderung reduziert wurde.
AIV007 (Lenvatinib) : Retardierung mittels Gelsuspension ermöglicht periokulare Verabreichung. Patienten mit nAMD oder diabetischem Makulaödem mit vorherigem Ansprechen auf Anti-VEGF.
AXT107 (Gersizangitide) : Peptidformulierung mit 20 Aminosäuren. Die DISCOVER-Studie rekrutierte nAMD-Patienten.
PAN-90806 : Nicht-invasiver Ansatz durch lokale Verabreichung als Augentropfen. Bei der Erstformulierung wurde eine punktförmige superfizielle Keratopathie beobachtet, die durch eine Formulierungsverbesserung behoben wurde.
Darüber hinaus wurde experimentell gezeigt, dass die Einarbeitung von TKIs in mit L-Carnitin konjugierte Nanomicellen die transkorneale Permeabilität erhöht und die choroidale Neovaskularisation (CNV) unterdrückt1).
Stand 2026 sind alle Medikamente nicht von der FDA zugelassen und befinden sich noch in klinischen Prüfungen. Die Präparate, die Phase 3 erreicht haben (Duravyu und Axpaxli), sind relativ nahe an der Zulassung, aber die Auswertung der Studienergebnisse, das Zulassungsverfahren und die behördliche Genehmigung in den einzelnen Ländern benötigen weitere Zeit. Auch der Zeitpunkt der Verfügbarkeit in Japan ist derzeit unbestimmt.
Die Grundlage der Pathologie retinaler neovaskulärer Erkrankungen ist der Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke (BRB). Funktionelle Veränderungen der BRB sind der Mechanismus für die Entstehung sowohl von intraokularen Entzündungen als auch von bösartigen Tumoren, bieten aber auch eine Gelegenheit als Ziel für die Arzneimittelabgabe1).
VEGF ist ein Hauptfaktor, der die BRB zerstört, aber es kann auch zu einem Gefäßversagen unabhängig von der VEGF-Achse kommen1). Dies deutet darauf hin, dass auch andere Signalwege als VEGF therapeutische Ziele sein können, und ist einer der Gründe für den theoretischen Vorteil der Multi-Targeting-Eigenschaft von TKI.
Die wichtigsten von TKI gehemmten RTK und ihre Rollen sind wie folgt:
Die Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinasedomäne jedes Rezeptors führt zur Aktivierung der PI3K/Akt-, FAK- und MAPK-Signalwege, was die Proliferation, Migration und das Überleben von vaskulären Endothelzellen fördert.
MERTK (Mer-Rezeptor-Tyrosinkinase) wird auf RPE-Zellen (retinales Pigmentepithel) exprimiert und spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der Photorezeptoren1). Eine Hemmung von MERTK kann die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der Photorezeptoren einschränken und zu Zelltod und Sehverlust führen1). Bei der Anwendung von TKI in der Augenheilkunde ist auf Off-Target-Effekte wie eine unbeabsichtigte MERTK-Hemmung zu achten.
Darüber hinaus kann die Kombination von VEGF-Antagonisten mit anderen Zytokin-Targets zwar synergistische Effekte erzielen, aber auch das Risiko intraokularer Entzündungen erhöhen, was bei einigen Präparaten (z. B. Abicipar) zur Aussetzung der Zulassung und bei anderen (z. B. Brolucizumab) zur Einschränkung der klinischen Anwendung geführt hat1).
Neben dem VEGF-Signalweg werden die folgenden Moleküle als Ziele für die retinale Gefäßmodifikation entwickelt1).
Diese Ansätze unterscheiden sich von TKI, könnten aber im Kontext einer Multi-Target-Therapie zukünftig für Kombinationen in Betracht gezogen werden.
Eine der wichtigsten Herausforderungen bei der TKI-Entwicklung ist die Verlängerung der Wirkstofffreisetzung im Glaskörper. Während herkömmliche Anti-VEGF-Präparate regelmäßige Injektionen erfordern, zielen TKI-Formulierungen mit Retardtechnologie auf eine Wirkstofffreisetzung von 9–12 Monaten oder länger ab. Wenn dies realisiert wird, könnte die Anzahl der jährlichen Injektionen erheblich reduziert werden.
Da TKI niedermolekulare Verbindungen sind, stehen verschiedene Verabreichungswege zur Verfügung, die mit Biologika schwierig sind.
Die komplementäre Wirkung von TKI in Kombination mit herkömmlichen Anti-VEGF-Medikamenten wird ebenfalls untersucht. Durch die Blockade des VEGFR-Signals sowohl extrazellulär (Anti-VEGF) als auch intrazellulär (TKI) wird eine vollständigere Hemmung der Rezeptoraktivität erwartet. Darüber hinaus könnte die gleichzeitige Hemmung von PDGFR und FGFR auch bei Therapieresistenz gegen bestehende Medikamente wirksam sein.
