티로신 키나제 억제제(안과 영역)

한눈에 보는 포인트

티로신 키나제 억제제(TKI)는 세포 내에서 수용체 티로신 키나제를 억제하는 저분자 화합물입니다.
기존의 항VEGF 약물이 세포 외부에서 VEGF 리간드를 차단하는 반면, TKI는 수용체의 세포 내 도메인에 직접 작용합니다.
VEGFR 외에도 PDGFR, FGFR 등 여러 수용체 티로신 키나제를 동시에 억제할 수 있는 점이 특징입니다.
주요 적용 대상은 신생혈관성 연령 관련 황반변성(nAMD) 및 당뇨병성 황반부종(DME)입니다.
반복적인 유리체강내 주사가 필요한 현재 치료의 ‘치료 부담’을 줄이는 것이 개발 목표 중 하나입니다.
2026년 기준 FDA 승인을 받지 않았으며, 여러 제제가 1~3상 임상시험 중입니다.
유리체강내, 맥락막상공간, 안구주위, 점안, 피하/경구 등 다양한 투여 경로가 탐색되고 있습니다.

1. 티로신 키나제 억제제(TKI)란?

티로신 키나제 억제제(TKI)는 수용체 티로신 키나제(RTK)에 작용하여 하위 신호 전달 경로를 조절하는 저분자 화합물입니다.

안과 영역에서는 주로 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 수용체를 통한 망막 신생혈관 조절을 목적으로 연구가 진행되고 있습니다. 현재 다양한 투여 경로와 제형의 TKI가 임상시험 단계에 있습니다.

TKI가 주목받는 배경에는 기존 항VEGF 요법의 한계가 있습니다. nAMD 및 DME에 대한 항VEGF 약물(유리체강내 주사)은 시력 개선 및 유지에 높은 효과를 보이며 현재 일차 선택 치료입니다²⁾⁴⁾. 그러나 많은 환자에서 매월 또는 수개월마다 반복 주사가 장기적으로 필요하여 환자와 의료진의 치료 부담이 문제가 되고 있습니다. TKI는 이 치료 부담을 줄이고 기존 약물과 상호 보완적인 효과를 가져올 가능성이 기대됩니다.

TKI는 저분자 화합물이므로 세포 내로 확산되어 RTK의 세포 내 도메인을 직접 억제할 수 있습니다. 이 특성으로 인해 단일 VEGF 리간드를 표적으로 하는 생물학적 제제와는 다른 작용 프로파일이 나타납니다. VEGFR의 모든 이소형뿐만 아니라 망막 신생혈관에 관여하는 PDGFR(혈소판 유래 성장 인자 수용체) 및 FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체) 등 다른 RTK도 동시에 억제할 수 있습니다.

Q TKI와 기존 항VEGF 약물(라니비주맙, 애플리버셉트 등)은 무엇이 다른가요?

기존 항VEGF 약물(생물학적 제제)은 VEGF 리간드가 세포외 수용체에 결합하는 것을 차단합니다. 반면 TKI는 저분자 화합물로서 세포 내로 확산되어 수용체의 세포내 티로신 키나제 도메인을 직접 억제합니다. TKI는 VEGFR뿐만 아니라 PDGFR과 FGFR도 표적으로 삼을 수 있어 더 광범위한 혈관신생 신호를 조절할 가능성이 있습니다.

2. 작용 기전

VEGFR 신호전달 개요

VEGF 수용체(VEGFR)는 수용체 티로신 키나제(RTK)의 일종입니다. 신호전달은 다음 단계로 진행됩니다:

리간드 결합: VEGF가 VEGFR의 세포외 도메인에 결합합니다
이량체화: 수용체의 세포외 성분이 이량체화되어 활성 구조를 취합니다
세포내 도메인 활성화: 세포내 티로신 키나제 도메인이 활성화됩니다
자가인산화: 세포내 도메인의 티로신 잔기가 자가인산화됩니다
하위 분자 동원: Shc, Grb2, Nck, 포스포리파제 C-γ1이 동원 및 활성화됩니다
세포내 신호전달: PI3K/Akt 경로, FAK(초점 접착 키나제) 경로, MAPK 경로가 활성화됩니다

이러한 경로는 세포 부착, 이동, 세포내 수송, 대사와 노화, 증식, 성장, 생존을 매개하여 망막 혈관신생을 촉진합니다.

기존 약물과의 작용점 비교

기존 항VEGF 약물

작용 부위: 세포 외 (수용체 외부)

작용 기전: VEGF 리간드를 직접 포획하여 수용체 결합을 차단

표적 분자: 주로 VEGF-A (일부 제제는 Ang-2 등도 포함)

제제 형태: 생물학적 제제 (항체 또는 융합 단백질). 분자량이 커서 세포 내로 확산되지 않음

TKI

작용 부위: 세포 내 (수용체 내부)

작용 기전: 저분자로서 세포 내로 확산되어 티로신 키나제 도메인을 직접 억제

표적 분자: 모든 VEGFR 이소형 + PDGFR, FGFR 등 기타 RTK

제제 형태: 저분자 화합물. 세포막 통과 가능

TKI는 기존 항VEGF 약물과 다른 VEGFR 도메인(세포 내)에 작용하므로, 수용체 활성 감소에 상보적인 효과를 가져올 수 있습니다. 항VEGF 약물과의 병용 또는 향후 단독 대체 치료로서의 위치가 가설로 세워져 있습니다.

Q TKI가 여러 수용체를 동시에 억제할 수 있는 이유는 무엇인가요?

TKI는 저분자 화합물이므로 세포막을 통과하여 세포 내로 확산될 수 있습니다. 티로신 키나제 도메인은 VEGFR, PDGFR, FGFR에 공통된 구조를 가지므로, 동일한 억제제가 여러 수용체에 작용할 수 있습니다. 이러한 다중 표적성이 기존 약물과의 가장 큰 차이점 중 하나입니다.

3. 대상 질환과 임상적 배경

TKI 연구는 주로 다음 질환을 대상으로 합니다.

신생혈관성 연령 관련 황반변성 (nAMD)

nAMD는 일본에서 시각 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 현재 표준 치료는 항VEGF 약물(라니비주맙, 아플리버셉트, 브롤루시주맙, 파리시맙)의 유리체내 주사이며, 여러 대규모 임상 시험(MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE)에서 시력 개선이 입증되었습니다²⁾. 항VEGF 약물이 1차 치료제이지만 장기간 반복 주사가 필요하며, 이는 치료 지속의 장벽이 되고 있습니다.

TKI는 더 긴 주사 간격(서방형 제제) 실현 또는 주사 횟수 감소를 목표로 하며, 기치료 및 미치료 nAMD 환자 모두 시험 대상에 포함됩니다.

당뇨병성 황반 부종(DME)

당뇨병성 황반 부종의 경우 DRCR.net Protocol T 시험에서 아플리버셉트, 라니비주맙, 베바시주맙 모두 효과적임이 입증되었습니다³⁾. 특히 시력 20/50 이하인 경우 1년 시점에서 아플리버셉트가 우수한 결과를 보였습니다. 당뇨병성 황반 부종에서도 반복 주사의 부담은 마찬가지로 과제이며, TKI를 통한 치료 기간 연장이 기대됩니다.

당뇨병성 망막병증(DR, 당뇨병성 황반 부종을 동반하지 않음)

당뇨병성 황반 부종을 동반하지 않은 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR) 환자를 대상으로 한 시험도 진행 중이며, TKI에 의한 망막 병변 진행 억제 가능성이 탐색되고 있습니다.

4. 주요 제제와 진행 중인 임상 시험

2026년 기준 진행 중인 주요 TKI 제제는 아래와 같습니다. 각 약물은 FDA 승인을 받지 않았으며, 모두 임상 시험 단계에 있습니다.

제품명(활성 성분)	단계	투여 경로
Duravyu(보로라닙)	3상	유리체내(서방)
Axpaxli(악시티닙)	3상	유리체내(서방)
CLS-AX (악시티닙)	2b상	맥락막상공간
D-4517.2 (덴드라닙)	2상	피하 또는 경구
GB-102 (수니티닙)	2상	유리체내
AIV007 (렌바티닙)	1상	안구주위
AXT107 (게르시장기타이드)	1/2a상	맥락막상공간
PAN-90806	1/2상	국소 (점안)

각 제제의 특기 사항은 다음과 같습니다.

Duravyu (보로라닙): 모든 VEGFR 아이소폼, PDGFR, FGFR을 포함한 RTK의 세포 내 도메인에 결합합니다. 2상 DAVIO 2 시험(nAMD)과 PAVIA 시험(당뇨병성 황반 부종) 결과를 거쳐 3상으로 진행되었습니다.
Axpaxli (악시티닙): 9~12개월 약물 방출을 목표로 하는 서방형 제제입니다. 1b상 HELIOS 시험은 당뇨병성 황반 부종을 동반하지 않은 NPDR을 대상으로 실시되었습니다. 3상 SOL 시험은 nAMD를 대상으로 진행 중입니다.
CLS-AX (악시티닙): 불용성 현탁 제제를 이용한 맥락막상공간 투여입니다. 2b상 ODYSSEY 시험에서 nAMD에 대해 유리체내 애플리버셉트와 비교했습니다.
D-4517.2 (덴드라닙): 전신 투여(피하 또는 경구)라는 점에서 독특한 투여 전략을 취합니다. 2상 TEJAS 시험에 nAMD 및 당뇨병성 황반 부종 환자가 등록되었습니다.
GB-102 (수니티닙): 유리체내 투여입니다. ALTISSIMO 시험(2b상)에서 nAMD 환자를 대상으로 실시되었습니다. 초기 제제에서는 전방으로의 입자 이동이 관찰되었으나 제제 변경으로 감소했습니다.
AIV007 (렌바티닙): 겔 현탁액을 이용한 서방형으로 안구 주위 투여가 가능합니다. 항VEGF 약물에 반응 이력이 있는 nAMD 또는 당뇨병성 황반 부종 환자가 대상입니다.
AXT107 (게르시장기타이드): 20개 아미노산 펩타이드 제제입니다. DISCOVER 시험에 nAMD 환자가 등록되었습니다.
PAN-90806: 점안에 의한 국소 투여라는 비침습적 접근법을 채택합니다. 초기 제제에서는 점상 표층 각막증이 관찰되었으나 제제 개선으로 개선되었습니다.

또한, TKI를 L-카르니틴과 결합시킨 나노미셀에 통합함으로써 각막 투과성을 높이고 맥락막 신생혈관(CNV)을 억제할 수 있음이 실험적으로 입증되었습니다¹⁾.

Q 이 약물들은 언제부터 실제로 사용할 수 있게 됩니까?

2026년 시점에서 모든 약물은 FDA 승인을 받지 않았으며, 모두 임상 시험 단계에 있습니다. 3상까지 진행된 제제(Duravyu 및 Axpaxli)는 비교적 승인에 가깝지만, 시험 결과 평가, 승인 심사, 각국의 약사 승인에는 추가 시간이 필요합니다. 일본에서 사용 가능한 시기에 대해서도 현재 시점에서는 미정입니다.

5. 병태생리학 및 상세 발병 기전

혈액-망막 장벽(BRB)과 VEGF 신호

망막 신생혈관 질환의 핵심 병리는 혈액-망막 장벽(BRB)의 파괴에 있습니다. BRB의 기능 변화는 안내 염증 및 악성 종양의 발병 기전이 되는 동시에 약물 전달의 표적으로서의 기회를 제공합니다¹⁾.

VEGF는 BRB를 파괴하는 주요 인자이지만, VEGF 축과 독립적인 혈관 파괴도 발생할 수 있습니다¹⁾. 이는 VEGF 외의 신호 경로도 치료 표적이 될 수 있음을 시사하며, TKI의 다중 표적 특성이 이론적 우위를 가지는 근거 중 하나입니다.

TKI가 표적으로 하는 RTK 신호 경로

TKI가 억제하는 주요 RTK와 그 역할은 다음과 같습니다.

VEGFR: 망막 및 맥락막 신생혈관과 혈관 투과성 증가의 주요 매개체. VEGFR 이소형에 따라 기능이 다릅니다.
PDGFR(혈소판 유래 성장인자 수용체): 주변세포의 생존 및 동원에 관여하며, 망막 신생혈관의 안정화에 영향을 미칩니다.
FGFR(섬유아세포 성장인자 수용체): 망막 신생혈관에 관여하는 것으로 나타났습니다.

각 수용체의 세포내 티로신 키나제 도메인의 자가인산화가 시작점이 되어 PI3K/Akt 경로, FAK 경로, MAPK 경로가 활성화되고, 혈관 내피 세포의 증식, 이동, 생존이 촉진됩니다.

망막에 특이적인 TKI 관련 위험

MERTK(Mer 수용체 티로신 키나제)는 RPE(망막색소상피) 세포에서 발현되며, 광수용체에 대한 산소 및 영양 공급을 유지하는 역할을 합니다¹⁾. MERTK 억제는 광수용체에 대한 산소 및 영양 공급을 제한하여 세포 사멸 및 시력 상실로 이어질 수 있습니다¹⁾. 안과 영역에서 TKI를 사용할 때는 의도하지 않은 MERTK 억제와 같은 오프타겟 효과에 주의해야 합니다.

또한, VEGF 길항제를 다른 사이토카인 표적과 병용할 경우 상승 효과를 얻을 수 있는 반면, 안내 염증 위험이 증가하여 일부 제제(예: 아비시파르)는 승인이 중단되고 다른 제제(예: 브롤루시주맙)는 임상 사용이 제한되는 상황도 발생하고 있습니다¹⁾.

VEGF 외의 약물 표적

VEGF 신호 외에도 다음 분자들이 망막 혈관 변형의 표적으로 개발이 진행되고 있습니다¹⁾.

Bcl-xL: UBX1325 (Unity Biotechnology)
코넥신-43: Danegaptide (Breye Therapeutics)
LRG1: STX001 (Senya Therapeutics)

이들은 TKI와 다른 접근법이지만, 다중 표적 치료의 맥락에서 향후 병용이 고려될 가능성이 있습니다.

6. 최신 연구 및 향후 전망

서방형 제제 기술

TKI 개발의 중요한 과제 중 하나는 유리체 내 약물 지속 기간을 연장하는 것입니다. 기존 항-VEGF 제제는 정기적인 주사가 필요하지만, 서방 기술을 이용한 TKI 제제는 9~12개월 이상의 약물 방출 지속을 목표로 합니다. 이것이 실현되면 연간 주사 횟수를 크게 줄일 수 있을 가능성이 있습니다.

새로운 투여 경로

TKI는 저분자 화합물이므로 생물학적 제제로는 어려운 다양한 투여 경로를 이용할 수 있습니다.

점안 투여 (PAN-90806): 비침습적 국소 투여로서 환자 부담이 가장 적습니다. 각막 투과성 확보가 과제이지만, TKI를 L-카르니틴 결합 나노미셀에 통합하는 방법으로 각막 투과와 맥락막 신생혈관 억제가 실험적으로 입증되었습니다¹⁾.
맥락막상 공간 투여 (CLS-AX, AXT107): 맥락막과 공막 사이의 공간을 이용한 투여 경로입니다. 표적 조직(망막·맥락막)에 대한 높은 약물 전달 효율이 기대됩니다.
안구 주위 투여 (AIV007): 테논낭 아래 등에 투여하여 전신 노출을 최소화하면서 안내 농도를 유지할 수 있을 가능성이 있습니다.
전신 투여 (D-4517.2): 피하 주사 또는 경구 투여. 혈액-망막 장벽을 통과할 수 있는 저분자의 특성을 활용한 전신적 접근법입니다.

항VEGF 약물과의 상호보완적 사용

TKI는 기존 항VEGF 약물과의 병용을 통한 상호보완 효과도 연구되고 있습니다. 세포 외(항VEGF 약물)와 세포 내(TKI) 모두에서 VEGFR 신호를 차단함으로써 더 완전한 수용체 활성 억제가 기대됩니다. 또한 PDGFR과 FGFR을 동시에 억제함으로써 기존 약물에 내성이 있는 경우에도 효과를 나타낼 가능성이 있습니다.

7. 참고문헌

Tomkins-Netzer O, et al. Progress in retinal and eye research. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245.
日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 2022.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.