टायरोसिन काइनेज अवरोधक (TKI) छोटे अणु होते हैं जो टायरोसिन काइनेज रिसेप्टर (RTK) पर कार्य करके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों को नियंत्रित करते हैं।
नेत्र विज्ञान में, अनुसंधान मुख्य रूप से VEGF (संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर) रिसेप्टर के माध्यम से रेटिनल नव संवहनीकरण को नियंत्रित करने के उद्देश्य से आगे बढ़ रहा है। वर्तमान में, विभिन्न प्रशासन मार्गों और फॉर्मूलेशन वाले कई TKI नैदानिक परीक्षणों में हैं।
TKI में रुचि मौजूदा एंटी-VEGF थेरेपी की सीमाओं के कारण है। nAMD और DME के लिए एंटी-VEGF दवाएं (कांच के अंदर इंजेक्शन) दृष्टि में सुधार और रखरखाव में अत्यधिक प्रभावी हैं, और वर्तमान प्रथम-पंक्ति उपचार हैं 2)4)। हालांकि, कई रोगियों को लंबे समय तक हर महीने या कुछ महीनों में बार-बार इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जो रोगी और चिकित्सक दोनों के लिए बोझ है। TKI इस उपचार बोझ को कम कर सकते हैं और मौजूदा दवाओं के पूरक प्रभाव प्रदान कर सकते हैं।
TKI छोटे अणु होने के कारण कोशिका में फैल सकते हैं और सीधे RTK के इंट्रासेल्युलर डोमेन को रोक सकते हैं। यह गुण एकल VEGF लिगैंड को लक्षित करने वाले जैविक एजेंटों से भिन्न क्रिया प्रोफ़ाइल बनाता है। वे VEGFR के सभी आइसोफॉर्म के साथ-साथ रेटिनल नव संवहनीकरण में शामिल अन्य RTK, जैसे PDGFR (प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक रिसेप्टर) और FGFR (फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक रिसेप्टर) को भी एक साथ रोक सकते हैं।
पारंपरिक एंटी-VEGF दवाएं (जैविक एजेंट) VEGF लिगैंड को बाह्यकोशिकीय रिसेप्टर से बंधने से रोकती हैं। जबकि TKI छोटे अणु होते हैं जो कोशिका में फैल जाते हैं और रिसेप्टर के आंतरिक टायरोसिन काइनेज डोमेन को सीधे बाधित करते हैं। TKI न केवल VEGFR बल्कि PDGFR और FGFR को भी लक्षित कर सकते हैं, जिससे एंजियोजेनेसिस सिग्नलों की व्यापक श्रृंखला को नियंत्रित करने की संभावना होती है।
VEGF रिसेप्टर (VEGFR) एक प्रकार का रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज (RTK) है। सिग्नल ट्रांसडक्शन निम्नलिखित चरणों में आगे बढ़ता है:
ये मार्ग कोशिका आसंजन, गति, आंतरिक परिवहन, चयापचय और उम्र बढ़ने, प्रसार, वृद्धि और जीवित रहने में मध्यस्थता करते हैं, और रेटिनल नववाहिकीकरण को बढ़ावा देते हैं।
पारंपरिक एंटी-VEGF दवाएं
कार्य स्थल : कोशिका के बाहर (रिसेप्टर के बाहर)
कार्य तंत्र : VEGF लिगैंड को सीधे पकड़ता है और रिसेप्टर से जुड़ने से रोकता है
लक्ष्य अणु : मुख्य रूप से VEGF-A (कुछ तैयारियों में Ang-2 आदि भी शामिल)
औषधि रूप : जैविक तैयारी (एंटीबॉडी, फ्यूजन प्रोटीन)। आणविक भार बड़ा होता है, कोशिका के अंदर प्रसार नहीं करता
TKI
कार्य स्थल : कोशिका के अंदर (रिसेप्टर के अंदर)
कार्य तंत्र : छोटे अणु के रूप में कोशिका में प्रवेश करता है और टायरोसिन काइनेज डोमेन को सीधे रोकता है
लक्ष्य अणु : सभी VEGFR आइसोफॉर्म + अन्य RTK जैसे PDGFR और FGFR
औषधि रूप : छोटे आणविक यौगिक। कोशिका झिल्ली को पार कर सकता है
TKI पारंपरिक एंटी-VEGF दवाओं से भिन्न VEGFR डोमेन (कोशिका के अंदर) पर कार्य करते हैं, इसलिए रिसेप्टर गतिविधि में कमी के लिए पूरक प्रभाव प्रदान कर सकते हैं। एंटी-VEGF दवाओं के साथ संयोजन या भविष्य में एकल वैकल्पिक उपचार के रूप में इनकी भूमिका की परिकल्पना की गई है।
TKI छोटे आणविक यौगिक हैं जो कोशिका झिल्ली को पार कर कोशिका के अंदर प्रसार कर सकते हैं। टायरोसिन काइनेज डोमेन VEGFR, PDGFR और FGFR में समान संरचना रखता है, इसलिए एक ही अवरोधक कई रिसेप्टर्स पर कार्य कर सकता है। यह बहु-लक्ष्यीकरण पारंपरिक दवाओं से सबसे बड़ा अंतर है।
TKI पर शोध मुख्य रूप से निम्नलिखित रोगों पर केंद्रित है।
nAMD जापान में दृश्य हानि के प्रमुख कारणों में से एक है। वर्तमान मानक उपचार एंटी-VEGF दवाओं (रैनिबिज़ुमैब, एफ्लिबरसेप्ट, ब्रोलुसिज़ुमैब, फ़ारिसिमैब) का इंट्राविट्रियल इंजेक्शन है, और कई बड़े नैदानिक परीक्षणों (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) ने दृष्टि में सुधार दिखाया है 2)। जबकि एंटी-VEGF दवाएं प्रथम-पंक्ति उपचार हैं, लंबे समय तक बार-बार इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जो उपचार जारी रखने में बाधा है।
TKI का उद्देश्य लंबे इंजेक्शन अंतराल (निरंतर रिलीज़ फॉर्मूलेशन) या इंजेक्शन की संख्या में कमी लाना है, और परीक्षणों में पूर्व-उपचारित और अनुपचारित दोनों nAMD रोगी शामिल हैं।
DRCR.net Protocol T परीक्षण में दिखाया गया कि एफ्लिबरसेप्ट, रैनिबिज़ुमैब और बेवैसिज़ुमैब तीनों DME में प्रभावी हैं 3)। विशेष रूप से, 20/50 या उससे कम दृष्टि वाले रोगियों में, एक वर्ष में एफ्लिबरसेप्ट ने बेहतर परिणाम दिखाए। DME में भी बार-बार इंजेक्शन का बोझ एक समस्या है, और TKI द्वारा उपचार अवधि बढ़ाने की उम्मीद है।
बिना DME के नॉन-प्रोलिफेरेटिव डायबिटिक रेटिनोपैथी (NPDR) वाले रोगियों में भी परीक्षण किए जा रहे हैं, जिसमें TKI द्वारा रेटिनल घावों की प्रगति को रोकने की संभावना तलाशी जा रही है।
2026 तक चल रहे प्रमुख TKI फॉर्मूलेशन नीचे दिए गए हैं। प्रत्येक दवा FDA-अनुमोदित नहीं है और सभी नैदानिक परीक्षण चरण में हैं।
| उत्पाद का नाम (सक्रिय घटक) | चरण | प्रशासन का मार्ग |
|---|---|---|
| Duravyu (वोरोलैनिब) | चरण 3 | इंट्राविट्रियल (निरंतर रिलीज़) |
| Axpaxli (एक्सिटिनिब) | चरण 3 | इंट्राविट्रियल (निरंतर रिलीज़) |
| CLS-AX (एक्सिटिनिब) | चरण 2b | सुप्राकोरॉइडल स्थान |
| D-4517.2 (डेंड्रानिब) | चरण 2 | चमड़े के नीचे या मौखिक |
| GB-102 (सुनिटिनिब) | चरण 2 | इंट्राविट्रियल |
| AIV007 (लेनवेटिनिब) | चरण 1 | पेरीओकुलर |
| AXT107 (गेरसिज़ैंगिटाइड) | चरण 1/2a | सुप्राकोरॉइडल स्थान |
| PAN-90806 | चरण 1/2 | स्थानीय (आँख की बूंद) |
प्रत्येक तैयारी के विशेष बिंदु इस प्रकार हैं।
Duravyu (vorolanib) : सभी VEGFR आइसोफॉर्म, PDGFR और FGFR सहित RTK के इंट्रासेल्युलर डोमेन से जुड़ता है। चरण 2 के DAVIO 2 परीक्षण (nAMD) और PAVIA परीक्षण (डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा) के परिणामों के बाद चरण 3 में स्थानांतरित हो गया।
Axpaxli (axitinib) : 9-12 महीने तक दवा रिलीज के लक्ष्य के साथ विस्तारित-रिलीज़ फॉर्मूलेशन। चरण 1b का HELIOS परीक्षण डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा के बिना NPDR रोगियों में आयोजित किया गया। चरण 3 का SOL परीक्षण nAMD के लिए चल रहा है।
CLS-AX (axitinib) : अघुलनशील निलंबन फॉर्मूलेशन द्वारा सुप्राकोरॉइडल प्रशासन। चरण 2b का ODYSSEY परीक्षण nAMD के लिए इंट्राविट्रियल एफ्लिबरसेप्ट से तुलना करता है।
D-4517.2 (Dendranib) : प्रणालीगत प्रशासन (उपचर्म या मौखिक) के मामले में अद्वितीय प्रशासन रणनीति। चरण 2 के TEJAS परीक्षण में nAMD और डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा के रोगी नामांकित हैं।
GB-102 (sunitinib) : इंट्राविट्रियल प्रशासन। ALTISSIMO परीक्षण (चरण 2b) nAMD रोगियों में आयोजित किया गया। प्रारंभिक फॉर्मूलेशन में पूर्वकाल कक्ष में कण गति देखी गई, लेकिन फॉर्मूलेशन परिवर्तन से कम हुई।
AIV007 (lenvatinib) : जेल निलंबन का उपयोग करके विस्तारित रिलीज जो पेरीओकुलर प्रशासन को सक्षम बनाता है। एंटी-VEGF दवाओं के प्रति प्रतिक्रिया के इतिहास वाले nAMD या डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा के रोगी।
AXT107 (Gersizangitide) : 20 अमीनो एसिड पेप्टाइड फॉर्मूलेशन। DISCOVER परीक्षण में nAMD रोगी नामांकित हैं।
PAN-90806 : आँख की बूंदों द्वारा स्थानीय प्रशासन का गैर-आक्रामक दृष्टिकोण। प्रारंभिक फॉर्मूलेशन में पंक्टेट सतही केराटोपैथी देखी गई, लेकिन फॉर्मूलेशन सुधार से सुधार हुआ।
इसके अलावा, TKI को L-कार्निटाइन से संयुग्मित नैनोमिसेल्स में शामिल करके ट्रांसकॉर्नियल पारगम्यता बढ़ाने और कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन (CNV) को दबाने के लिए प्रयोगात्मक रूप से दिखाया गया है1)।
2026 तक, सभी दवाएं FDA-अनुमोदित नहीं हैं और सभी नैदानिक परीक्षण चरण में हैं। चरण 3 तक पहुंचने वाली तैयारी (Duravyu और Axpaxli) अपेक्षाकृत अनुमोदन के करीब हैं, लेकिन परीक्षण परिणामों के मूल्यांकन, अनुमोदन समीक्षा और प्रत्येक देश में नियामक अनुमोदन में अधिक समय लगता है। जापान में उपलब्धता की तारीख भी इस समय अनिश्चित है।
रेटिना नववाहिकीय रोगों के रोगजनन का मूल रक्त-रेटिना अवरोध (BRB) का विघटन है। BRB में कार्यात्मक परिवर्तन अंतःनेत्र सूजन और घातक ट्यूमर दोनों रोग स्थितियों के विकास तंत्र के रूप में कार्य करते हैं, साथ ही दवा वितरण के लक्ष्य के रूप में अवसर भी प्रदान करते हैं1)।
VEGF, BRB को विघटित करने वाला प्रमुख कारक है, लेकिन VEGF अक्ष से स्वतंत्र संवहनी विघटन भी हो सकता है1)। यह बताता है कि VEGF के अलावा अन्य सिग्नलिंग मार्ग भी चिकित्सीय लक्ष्य हो सकते हैं, और यह TKI की बहु-लक्ष्यीय प्रकृति के सैद्धांतिक लाभ के कारणों में से एक है।
TKI द्वारा अवरुद्ध प्रमुख RTK और उनकी भूमिकाएँ इस प्रकार हैं:
प्रत्येक रिसेप्टर के इंट्रासेल्युलर टायरोसिन काइनेज डोमेन का ऑटोफॉस्फोरिलीकरण PI3K/Akt मार्ग, FAK मार्ग और MAPK मार्ग को सक्रिय करता है, जिससे संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार, प्रवासन और अस्तित्व को बढ़ावा मिलता है।
MERTK (Mer रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज) RPE (रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम) कोशिकाओं पर व्यक्त होता है और फोटोरिसेप्टर को ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति बनाए रखने में भूमिका निभाता है1)। MERTK अवरोध फोटोरिसेप्टर को ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति को सीमित कर सकता है, जिससे कोशिका मृत्यु और दृष्टि हानि हो सकती है1)। नेत्र विज्ञान में TKI का उपयोग करते समय, अनपेक्षित MERTK अवरोध जैसे ऑफ-टार्गेट प्रभावों पर ध्यान देना आवश्यक है।
इसके अलावा, जब VEGF विरोधी को अन्य साइटोकाइन लक्ष्यों के साथ जोड़ा जाता है, तो सहक्रियात्मक प्रभाव प्राप्त हो सकता है, लेकिन अंतःनेत्र सूजन का जोखिम बढ़ जाता है, जिसके कारण कुछ फॉर्मूलेशन (जैसे, एबिसिपार) की स्वीकृति रोक दी गई और अन्य (जैसे, ब्रोलुसिज़ुमैब) का नैदानिक उपयोग प्रतिबंधित हो गया1)।
VEGF सिग्नलिंग के अलावा, निम्नलिखित अणु रेटिना संवहनी संशोधन के लक्ष्य के रूप में विकसित किए जा रहे हैं1)।
ये TKI से भिन्न दृष्टिकोण हैं, लेकिन बहु-लक्ष्य चिकित्सा के संदर्भ में भविष्य में इनके संयोजन पर विचार किया जा सकता है।
TKI विकास में महत्वपूर्ण चुनौतियों में से एक कांच में दवा की अवधि बढ़ाना है। पारंपरिक एंटी-VEGF एजेंटों में नियमित इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जबकि निरंतर रिलीज़ तकनीक वाले TKI फॉर्मूलेशन 9-12 महीने या उससे अधिक समय तक दवा रिलीज़ बनाए रखने का लक्ष्य रखते हैं। यदि यह संभव होता है, तो वार्षिक इंजेक्शन की संख्या में काफी कमी आ सकती है।
TKI कम आणविक भार वाले यौगिक हैं, इसलिए जैविक एजेंटों की तुलना में विविध प्रशासन मार्ग उपलब्ध हैं।
TKI का पारंपरिक एंटी-VEGF दवाओं के साथ संयोजन में पूरक प्रभाव का भी अध्ययन किया जा रहा है। बाह्यकोशिकीय (एंटी-VEGF) और अंतःकोशिकीय (TKI) दोनों स्तरों पर VEGFR सिग्नल को अवरुद्ध करके, रिसेप्टर गतिविधि के अधिक पूर्ण दमन की उम्मीद है। साथ ही, PDGFR और FGFR को एक साथ बाधित करके, मौजूदा दवाओं के प्रति प्रतिरोधी मामलों में भी प्रभाव लाया जा सकता है।
