مهارکنندههای تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors: TKI) ترکیبات کوچکی هستند که با اثر بر گیرندههای تیروزین کیناز (receptor tyrosine kinase: RTK) مسیرهای سیگنالدهی پاییندستی را تنظیم میکنند.
در چشمپزشکی، تحقیقات عمدتاً بر کنترل نئوواسکولاریزاسیون شبکیه از طریق گیرنده VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) متمرکز است. در حال حاضر، TKI با راههای تجویز و اشکال دارویی مختلف در مراحل کارآزمایی بالینی قرار دارند.
دلیل توجه به TKI، چالشهای درمانهای موجود ضد VEGF است. داروهای ضد VEGF (تزریق داخل زجاجیهای) برای nAMD و ادم ماکولای دیابتی اثربخشی بالایی در بهبود و حفظ بینایی نشان دادهاند و درمان خط اول فعلی هستند 2)4). با این حال، بسیاری از بیماران به تزریقات مکرر ماهانه یا چند ماهه در طولانیمدت نیاز دارند که بار درمانی برای بیماران و پزشکان ایجاد میکند. انتظار میرود TKI این بار درمانی را کاهش داده و اثرات مکملی با داروهای موجود ایجاد کند.
TKI به دلیل وزن مولکولی کم میتوانند به داخل سلول نفوذ کرده و مستقیماً دامنه داخل سلولی RTK را مهار کنند. این ویژگی باعث ایجاد پروفایل اثر متفاوتی نسبت به داروهای بیولوژیک میشود که تنها یک لیگاند VEGF را هدف قرار میدهند. TKI میتوانند علاوه بر تمام ایزوفرمهای VEGFR، سایر RTKهای دخیل در نئوواسکولاریزاسیون شبکیه مانند PDGFR (گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت) و FGFR (گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست) را نیز مهار کنند.
داروهای ضد VEGF سنتی (داروهای بیولوژیک) با مسدود کردن اتصال لیگاند VEGF به گیرنده خارج سلولی عمل میکنند. در مقابل، TKI به عنوان مولکولهای کوچک به داخل سلول نفوذ کرده و مستقیماً دامنه تیروزین کیناز داخل سلولی گیرنده را مهار میکنند. TKI میتوانند علاوه بر VEGFR، PDGFR و FGFR را نیز هدف قرار دهند، بنابراین ممکن است سیگنالهای رگزایی گستردهتری را کنترل کنند.
گیرنده VEGF (VEGFR) نوعی گیرنده تیروزین کیناز (RTK) است. انتقال سیگنال از طریق مراحل زیر انجام میشود:
این مسیرها چسبندگی، مهاجرت، انتقال درون سلولی، متابولیسم و پیری، تکثیر، رشد و بقای سلول را واسطهگری کرده و رگزایی شبکیه را تقویت میکنند.
داروهای ضد VEGF سنتی
محل اثر: خارج سلولی (خارج از گیرنده)
مکانیسم اثر: با اتصال مستقیم به لیگاند VEGF و جلوگیری از اتصال آن به گیرنده
مولکول هدف: عمدتاً VEGF-A (در برخی فرآوردهها شامل Ang-2 نیز میشود)
شکل دارویی: داروی بیولوژیک (آنتیبادی یا پروتئین نوترکیب). وزن مولکولی بالا و عدم نفوذ به داخل سلول
TKI
محل اثر: داخل سلولی (داخل گیرنده)
مکانیسم اثر: به عنوان مولکول کوچک به داخل سلول نفوذ کرده و مستقیماً دامنه تیروزین کیناز را مهار میکند
مولکول هدف: تمام ایزوفرمهای VEGFR و سایر RTKها مانند PDGFR و FGFR
شکل دارویی: ترکیب مولکول کوچک. قابلیت عبور از غشای سلولی
از آنجایی که TKI بر روی دامنه متفاوتی از VEGFR (داخل سلولی) نسبت به داروهای ضد VEGF معمولی اثر میکند، ممکن است اثر مکملی در کاهش فعالیت گیرنده ایجاد کند. فرضیههایی مبنی بر استفاده همزمان با داروهای ضد VEGF یا جایگزینی تکدارویی در آینده مطرح شده است.
TKI به دلیل وزن مولکولی کم میتواند از غشای سلول عبور کرده و به داخل سلول نفوذ کند. دامنه تیروزین کیناز در VEGFR، PDGFR و FGFR ساختار مشترکی دارد، بنابراین یک مهارکننده میتواند روی چندین گیرنده اثر کند. این ویژگی چندهدفی یکی از بزرگترین تفاوتها با داروهای معمولی است.
تحقیقات روی TKI عمدتاً بر روی بیماریهای زیر متمرکز است.
nAMD یکی از علل اصلی اختلال بینایی در ژاپن است. درمان استاندارد فعلی تزریق داخل زجاجیهای داروهای ضد VEGF (رانیبیزوماب، آفلیبرسپت، پرولوسیزوماب، فاریسیماب) است و چندین کارآزمایی بالینی بزرگ (MARINA، ANCHOR، VIEW 1/2، HAWK/HARRIER، TENAYA/LUCERNE) بهبود بینایی را نشان دادهاند 2). اگرچه داروهای ضد VEGF درمان خط اول هستند، اما نیاز به تزریق مکرر طولانیمدت دارند که مانعی برای ادامه درمان محسوب میشود.
TKI با هدف دستیابی به فواصل تزریق طولانیتر (فرمولاسیون رهش پایدار) یا کاهش تعداد تزریقها توسعه یافتهاند و بیماران nAMD درمانشده یا درماننشده در کارآزماییها گنجانده شدهاند.
در کارآزمایی DRCR.net Protocol T، نشان داده شد که هر سه داروی آفلیبرسپت، رانیبیزوماب و بواسیزوماب در ادم ماکولای دیابتی مؤثر هستند 3). بهویژه در موارد با حدت بینایی 20/50 یا بدتر، آفلیبرسپت در یک سال نتایج برتری داشت. بار تزریق مکرر در DME نیز یک چالش است و انتظار میرود TKI دوره درمان را طولانیتر کند.
کارآزماییهایی نیز بر روی رتینوپاتی دیابتی غیرتکثیری (NPDR) بدون ادم ماکولای دیابتی انجام شده است که در آنها امکان مهار پیشرفت ضایعات شبکیه توسط TKI بررسی میشود.
فرآوردههای اصلی TKI که تا سال 2026 در حال انجام هستند در زیر فهرست شدهاند. همه این داروها توسط FDA تأیید نشده و در مرحله کارآزمایی بالینی هستند.
| نام محصول (ماده مؤثره) | فاز | راه تجویز |
|---|---|---|
| Duravyu (وورولانیب) | فاز 3 | داخل زجاجیهای (رهش پایدار) |
| Axpaxli (آکسیتینیب) | فاز 3 | داخل زجاجیهای (رهش پایدار) |
| CLS-AX (آکسیتینیب) | فاز 2b | فضای فوقکوروئید |
| D-4517.2 (دندرانیت) | فاز 2 | زیرجلدی یا خوراکی |
| GB-102 (سونیتینیب) | فاز 2 | داخل زجاجیهای |
| AIV007 (لنواتینیب) | فاز 1 | پریاکولار |
| AXT107 (گرسیزانگیتید) | فاز 1/2a | فضای فوقکوروئید |
| PAN-90806 | فاز 1/2 | موضعی (قطره چشمی) |
نکات قابل توجه در مورد هر یک از فرآوردهها به شرح زیر است:
Duravyu (vorolanib): به دامنه درون سلولی RTKها از جمله تمام ایزوفرمهای VEGFR، PDGFR و FGFR متصل میشود. پس از نتایج آزمایشهای فاز 2 DAVIO 2 (برای nAMD) و PAVIA (برای ادم ماکولای دیابتی) به فاز 3 منتقل شد.
Axpaxli (axitinib): یک فرآورده با رهش آهسته که هدف آن رهش دارو به مدت 9 تا 12 ماه است. آزمایش فاز 1b HELIOS روی NPDR بدون ادم ماکولای دیابتی انجام شد. آزمایش فاز 3 SOL در حال انجام روی nAMD است.
CLS-AX (axitinib): تجویز در فضای فوقکوروئید به صورت سوسپانسیون نامحلول. آزمایش فاز 2b ODYSSEY آن را با آفلیبرسپت داخل زجاجیهای برای nAMD مقایسه کرد.
D-4517.2 (Dendranib): یک استراتژی منحصر به فرد تجویز سیستمیک (زیرجلدی یا خوراکی) دارد. آزمایش فاز 2 TEJAS بیماران مبتلا به nAMD و ادم ماکولای دیابتی را ثبت نام کرده است.
GB-102 (sunitinib): تجویز داخل زجاجیهای. آزمایش ALTISSIMO (فاز 2b) روی بیماران nAMD انجام شد. در فرآورده اولیه، حرکت ذرات به اتاق قدامی مشاهده شد که با تغییر فرآورده کاهش یافت.
AIV007 (lenvatinib): رهش آهسته با استفاده از سوسپانسیون ژل امکان تجویز اطراف چشم را فراهم میکند. بیماران مبتلا به nAMD یا ادم ماکولای دیابتی با سابقه پاسخ به داروهای ضد VEGF هدف هستند.
AXT107 (Gersizangitide): یک فرآورده پپتیدی 20 اسید آمینه. آزمایش DISCOVER بیماران nAMD را ثبت نام کرده است.
PAN-90806: یک رویکرد غیرتهاجمی با تجویز موضعی به صورت قطره چشمی. در فرآورده اولیه، کراتوپاتی اپیتلیال نقطهای مشاهده شد که با بهبود فرآورده برطرف شد.
همچنین، نشان داده شده است که ترکیب TKI با L-کارنیتین در نانومیسلها میتواند نفوذپذیری قرنیه را افزایش داده و نئوواسکولاریزاسیون کوروئید (CNV) را مهار کند1).
تا سال 2026، هیچکدام از داروها توسط FDA تأیید نشدهاند و همگی در مراحل آزمایش بالینی هستند. فرآوردههایی که به فاز 3 رسیدهاند (Duravyu و Axpaxli) نسبتاً به تأیید نزدیکتر هستند، اما ارزیابی نتایج آزمایش، بررسی تأیید و تأیید نظارتی در کشورهای مختلف زمان بیشتری میطلبد. زمان دسترسی در ژاپن نیز در حال حاضر مشخص نیست.
اساس پاتوفیزیولوژی بیماریهای نئوواسکولار شبکیه، اختلال در سد خونی-شبکیه (BRB) است. تغییر عملکرد BRB مکانیسم بروز هر دو وضعیت التهاب داخل چشمی و تومور بدخیم است، در عین حال فرصتی برای هدفگیری دارورسانی فراهم میکند 1).
VEGF عامل اصلی اختلال در BRB است، اما اختلال عروقی مستقل از محور VEGF نیز ممکن است رخ دهد 1). این نشان میدهد که مسیرهای سیگنالینگ غیر از VEGF نیز میتوانند اهداف درمانی باشند و یکی از دلایل برتری نظری TKIها به دلیل چندهدفی بودن آنهاست.
RTKهای اصلی که TKIها مهار میکنند و نقش آنها به شرح زیر است:
اتوفسفریلاسیون دامنه تیروزین کیناز داخل سلولی هر گیرنده نقطه شروع فعالسازی مسیرهای PI3K/Akt، FAK و MAPK است که منجر به تکثیر، مهاجرت و بقای سلولهای اندوتلیال عروقی میشود.
MERTK (گیرنده تیروزین کیناز Mer) در سلولهای RPE (اپیتلیوم رنگدانه شبکیه) بیان میشود و نقش حفظ تأمین اکسیژن و مواد مغذی به گیرندههای نوری را بر عهده دارد 1). مهار MERTK ممکن است تأمین اکسیژن و مواد مغذی به گیرندههای نوری را محدود کرده و منجر به مرگ سلولی و از دست دادن بینایی شود 1). هنگام استفاده از TKIها در چشم پزشکی، باید مراقب اثرات خارج از هدف مانند مهار ناخواسته MERTK بود.
همچنین، ترکیب آنتاگونیستهای VEGF با سایر اهداف سیتوکینی ممکن است اثر هم افزایی داشته باشد، اما خطر التهاب داخل چشمی را افزایش میدهد و در برخی داروها (مانند آویسیپار) تأیید متوقف شده و در برخی دیگر (مانند برولوسیزوماب) استفاده بالینی محدود شده است 1).
علاوه بر سیگنال VEGF، مولکولهای زیر نیز به عنوان اهداف اصلاح عروق شبکیه در حال توسعه هستند 1).
این رویکردها متفاوت از TKI هستند، اما ممکن است در آینده در چارچوب درمان چندهدفی ترکیب شوند.
یکی از چالشهای مهم در توسعه TKI افزایش مدت زمان ماندگاری دارو در زجاجیه است. در حالی که داروهای ضد VEGF سنتی نیاز به تزریق منظم دارند، فرمولاسیونهای TKI با رهش پایدار هدف آزادسازی دارو به مدت ۹ تا ۱۲ ماه یا بیشتر را دنبال میکنند. در صورت تحقق، این امر میتواند تعداد تزریقات سالانه را به طور قابل توجهی کاهش دهد.
از آنجایی که TKI ترکیبات مولکول کوچک هستند، راههای تجویز متنوعی که برای داروهای بیولوژیک ممکن نیست، قابل استفاده است.
همچنین اثرات مکمل TKI در ترکیب با داروهای ضد VEGF سنتی مورد مطالعه قرار گرفته است. با مسدود کردن سیگنال VEGFR هم در خارج سلول (داروهای ضد VEGF) و هم در داخل سلول (TKI)، انتظار میرود مهار کاملتری از فعالیت گیرنده حاصل شود. همچنین، مهار همزمان PDGFR و FGFR ممکن است در موارد مقاوم به درمان با داروهای موجود مؤثر باشد.
