مثبطات التيروزين كيناز (TKI) هي مركبات جزيئية صغيرة تعمل على مستقبلات التيروزين كيناز (RTK) لتنظيم مسارات الإشارات النهائية.
في طب العيون، يجري البحث بشكل أساسي للتحكم في تكوين الأوعية الدموية الشبكية عبر مستقبلات VEGF. حاليًا، هناك العديد من مستحضرات TKI ذات طرق الإعطاء والأشكال المختلفة في مرحلة التجارب السريرية.
يكمن الاهتمام بـ TKI في التحديات المرتبطة بالعلاج الحالي المضاد لـ VEGF. تُظهر الأدوية المضادة لـ VEGF (الحقن داخل الجسم الزجاجي) لعلاج nAMD و DME فعالية عالية في تحسين والحفاظ على حدة البصر، وهي العلاج الأول الحالي 2)4). ومع ذلك، يحتاج العديد من المرضى إلى حقن متكررة شهريًا أو كل بضعة أشهر على المدى الطويل، مما يشكل عبئًا علاجيًا على المرضى ومقدمي الرعاية الصحية. من المتوقع أن تقلل TKI هذا العبء وتوفر تأثيرات تكميلية للأدوية الحالية.
نظرًا لأن TKI مركبات جزيئية صغيرة، يمكنها الانتشار داخل الخلايا وتثبيط المجال داخل الخلوي لـ RTK مباشرة. تنتج عن هذه الخاصية ملف عمل مختلف عن المستحضرات البيولوجية التي تستهدف ربيطة VEGF واحدة. يمكنها تثبيط جميع الأشكال الإسوية لمستقبل VEGF بالإضافة إلى مستقبلات RTK الأخرى المشاركة في تكوين الأوعية الدموية الشبكية مثل PDGFR و FGFR.
الأدوية المضادة لـ VEGF التقليدية (الأدوية البيولوجية) تمنع ارتباط ربيطة VEGF بالمستقبلات خارج الخلية. بينما تعمل مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) كجزيئات صغيرة تنتشر داخل الخلية وتمنع مباشرة مجال التيروزين كيناز داخل الخلايا للمستقبلات. يمكن لمثبطات التيروزين كيناز استهداف ليس فقط VEGFR ولكن أيضًا PDGFR وFGFR، مما قد يسمح بالتحكم في إشارات تكوين الأوعية الدموية على نطاق أوسع.
مستقبلات VEGF (VEGFR) هي نوع من مستقبلات التيروزين كيناز (RTK). تتقدم الإشارات عبر الخطوات التالية:
تتوسط هذه المسارات التصاق الخلايا وحركتها ونقلها داخل الخلايا والتمثيل الغذائي والشيخوخة والتكاثر والنمو والبقاء، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية في شبكية العين.
الأدوية المضادة لـ VEGF التقليدية
موقع التأثير: خارج الخلية (خارج المستقبل)
آلية التأثير: يلتقط ربيطة VEGF مباشرة ويمنع ارتباطها بالمستقبل
الجزيء المستهدف: بشكل رئيسي VEGF-A (قد يشمل أيضًا Ang-2 وغيره في بعض المستحضرات)
شكل المستحضر: مستحضر بيولوجي (جسم مضاد أو بروتين اندماجي). حجم جزيئي كبير لا ينتشر داخل الخلية
مثبطات التيروزين كيناز (TKI)
موقع التأثير: داخل الخلية (داخل المستقبل)
آلية التأثير: ينتشر كجزيء صغير داخل الخلية ويثبط مباشرة مجال التيروزين كيناز
الجزيئات المستهدفة: جميع أشكال VEGFR بالإضافة إلى مستقبلات تيروزين كيناز أخرى مثل PDGFR وFGFR
شكل المستحضر: مركب جزيئي صغير. يمكنه عبور الغشاء الخلوي
نظرًا لأن TKI يعمل على مجال VEGFR داخل الخلايا (داخل الخلية) بشكل مختلف عن الأدوية المضادة لـ VEGF التقليدية، فقد يوفر تأثيرًا تكميليًا في تقليل نشاط المستقبل. يُفترض استخدامه مع الأدوية المضادة لـ VEGF أو كبديل وحيد في المستقبل.
نظرًا لأن TKI مركب جزيئي صغير، يمكنه عبور الغشاء الخلوي والانتشار داخل الخلية. مجال التيروزين كيناز له بنية مشتركة بين VEGFR وPDGFR وFGFR، لذا يمكن لنفس المثبط أن يعمل على مستقبلات متعددة. هذه الخاصية متعددة الأهداف هي أحد أكبر الاختلافات عن الأدوية التقليدية.
تركز أبحاث TKI بشكل رئيسي على الأمراض التالية.
nAMD هو أحد الأسباب الرئيسية للإعاقة البصرية في اليابان. العلاج القياسي الحالي هو الحقن داخل الزجاجي للأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (رانيبيزوماب، أفليبرسيبت، برولوسيزوماب، فاريسيماب)، وقد أظهرت العديد من التجارب السريرية الكبيرة (MARINA، ANCHOR، VIEW 1/2، HAWK/HARRIER، TENAYA/LUCERNE) تحسنًا في حدة البصر 2). على الرغم من أن الأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية هي العلاج الخط الأول، إلا أن الحاجة إلى الحقن المتكرر على المدى الطويل تشكل عائقًا أمام استمرار العلاج.
تهدف مثبطات التيروزين كيناز إلى تحقيق فترات أطول بين الحقن (مستحضرات ممتدة المفعول) أو تقليل عدد الحقن، وتشمل التجارب السريرية مرضى nAMD سواء كانوا معالجين سابقًا أو غير معالجين.
أظهرت تجربة DRCR.net Protocol T أن الأدوية الثلاثة أفليبرسيبت ورانيبيزوماب وبيفاسيزوماب فعالة في علاج الوذمة البقعية السكرية 3). خاصة في الحالات التي تكون فيها حدة البصر 20/50 أو أقل، أظهر أفليبرسيبت نتائج متفوقة بعد عام واحد. كما أن عبء الحقن المتكرر يمثل تحديًا مماثلاً في الوذمة البقعية السكرية، ومن المتوقع أن تعمل مثبطات التيروزين كيناز على إطالة فترة العلاج.
تُجرى أيضًا تجارب على مرضى اعتلال الشبكية السكري غير التكاثري (NPDR) بدون وذمة بقعية سكرية، حيث يتم استكشاف إمكانية تثبيط تقدم آفات الشبكية بواسطة مثبطات التيروزين كيناز.
فيما يلي مستحضرات مثبطات التيروزين كيناز الرئيسية الجارية اعتبارًا من عام 2026. جميع الأدوية غير معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وهي في مرحلة التجارب السريرية.
| اسم المنتج (المكون النشط) | المرحلة | طريق الإعطاء |
|---|---|---|
| Duravyu (فورولانيب) | المرحلة 3 | داخل الزجاجي (ممتد المفعول) |
| Axpaxli (أكسيتينيب) | المرحلة 3 | داخل الزجاجي (ممتد المفعول) |
| CLS-AX (أكسيتينيب) | المرحلة 2ب | فوق المشيمية |
| D-4517.2 (ديندرانيب) | المرحلة 2 | تحت الجلد أو عن طريق الفم |
| GB-102 (سونيتينيب) | المرحلة 2 | داخل الجسم الزجاجي |
| AIV007 (لينفاتينيب) | المرحلة 1 | حول العين |
| AXT107 (جيرسيزانجيتيد) | المرحلة 1/2أ | فوق المشيمية |
| PAN-90806 | المرحلة 1/2 | موضعي (قطرات عين) |
الملاحظات الخاصة لكل مستحضر هي كما يلي:
Duravyu (فورولانيب): يرتبط بالمجال داخل الخلوي لمستقبلات التيروزين كيناز بما في ذلك جميع نظائر VEGFR و PDGFR و FGFR. انتقل إلى المرحلة الثالثة بعد نتائج تجارب المرحلة الثانية DAVIO 2 (nAMD) و PAVIA (الوذمة البقعية السكرية).
Axpaxli (أكسيتينيب): مستحضر بطيء الإطلاق يهدف إلى إطلاق الدواء لمدة 9-12 شهرًا. في تجربة المرحلة 1b HELIOS، تمت دراسته في اعتلال الشبكية السكري غير التكاثري دون وذمة بقعية سكرية. تجربة المرحلة الثالثة SOL تجري حاليًا في nAMD.
CLS-AX (أكسيتينيب): إعطاء فوق المشيمية باستخدام مستحضر معلق غير قابل للذوبان. في تجربة المرحلة 2b ODYSSEY، تمت مقارنته مع أفليبيرسيبت داخل الجسم الزجاجي لعلاج nAMD.
D-4517.2 (ديندرانيب): استراتيجية إعطاء فريدة من نوعها عن طريق الإعطاء الجهازي (تحت الجلد أو الفموي). تم تسجيل مرضى nAMD والوذمة البقعية السكرية في تجربة المرحلة الثانية TEJAS.
GB-102 (سونيتينيب): إعطاء داخل الجسم الزجاجي. تمت دراسته في تجربة ALTISSIMO (المرحلة 2b) على مرضى nAMD. لوحظ انتقال الجسيمات إلى الغرفة الأمامية في المستحضر الأولي، لكنه انخفض بعد تعديل المستحضر.
AIV007 (لينفاتينيب): إعطاء حول العين باستخدام إطلاق بطيء في معلق هلامي. المرضى المستهدفون هم أولئك الذين لديهم تاريخ استجابة للعلاج المضاد لـ VEGF في nAMD أو الوذمة البقعية السكرية.
AXT107 (جيرسيزانجيتيد): مستحضر ببتيد مكون من 20 حمضًا أمينيًا. تم تسجيل مرضى nAMD في تجربة DISCOVER.
PAN-90806: نهج غير جراحي عن طريق الإعطاء الموضعي كقطرات عين. لوحظ التهاب القرنية النقطي السطحي في المستحضر الأولي، لكنه تحسن بعد تحسين المستحضر.
كما ثبت تجريبيًا أن دمج TKI في مذيلات نانوية مرتبطة بـ L-كارنيتين يعزز النفاذية عبر القرنية ويمكن أن يثبط الأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNV)1).
اعتبارًا من عام 2026، لم تتم الموافقة على أي من هذه الأدوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وجميعها في مرحلة التجارب السريرية. المستحضرات التي وصلت إلى المرحلة الثالثة (Duravyu و Axpaxli) هي في مرحلة أقرب نسبيًا للموافقة، لكن تقييم نتائج التجارب ومراجعة الموافقة والموافقات التنظيمية في كل دولة تتطلب وقتًا إضافيًا. كما أن توقيت التوفر في اليابان غير مؤكد في الوقت الحالي.
يكمن أساس أمراض الأوعية الدموية الشبكية في انهيار حاجز الدم-الشبكية (BRB). التغيرات الوظيفية في BRB تشكل آلية حدوث كل من الالتهاب العيني والأورام الخبيثة، بينما توفر أيضًا فرصة كهدف لتوصيل الأدوية 1).
VEGF هو العامل الرئيسي الذي يسبب انهيار BRB، ولكن يمكن أن يحدث انهيار وعائي مستقل عن محور VEGF أيضًا 1). يشير هذا إلى أن مسارات الإشارات غير VEGF قد تكون أهدافًا علاجية، وهو أحد أسس الميزة النظرية لتعدد أهداف TKI.
فيما يلي مستقبلات RTK الرئيسية التي تثبطها TKI وأدوارها:
يبدأ الفسفرة الذاتية لنطاق التيروزين كيناز داخل الخلايا لكل مستقبل، مما ينشط مسارات PI3K/Akt وFAK وMAPK، ويعزز تكاثر الخلايا البطانية الوعائية وهجرتها وبقائها.
يُعبر عن MERTK (مستقبل التيروزين كيناز Mer) في خلايا الظهارة الصبغية الشبكية (RPE)، ويلعب دورًا في الحفاظ على إمداد الأكسجين والمواد المغذية للمستقبلات الضوئية 1). قد يؤدي تثبيط MERTK إلى تقييد إمداد الأكسجين والمواد المغذية للمستقبلات الضوئية، مما يؤدي إلى موت الخلايا وفقدان البصر 1). عند استخدام TKI في طب العيون، يجب الانتباه إلى التأثيرات غير المستهدفة مثل تثبيط MERTK غير المقصود.
أيضًا، عند الجمع بين مضادات VEGF وأهداف السيتوكينات الأخرى، يمكن تحقيق تأثير تآزري، ولكن يزداد خطر الالتهاب العيني، مما أدى إلى إيقاف الموافقة على بعض المستحضرات (مثل أفيسيبار) وتقييد الاستخدام السريري لمستحضرات أخرى (مثل برولوسيزوماب) 1).
بالإضافة إلى إشارات VEGF، يجري تطوير الجزيئات التالية كأهداف لتعديل الأوعية الدموية الشبكية 1).
هذه الأساليب تختلف عن TKI، ولكن قد يتم النظر في مجموعات مستقبلية في سياق العلاج متعدد الأهداف.
أحد التحديات المهمة في تطوير TKI هو إطالة مدة بقاء الدواء داخل الجسم الزجاجي. بينما تتطلب العلاجات التقليدية المضادة لـ VEGF حقنًا منتظمة، تهدف تركيبات TKI ذات الإطلاق المستدام إلى استمرار إطلاق الدواء لمدة 9-12 شهرًا أو أكثر. إذا تحقق ذلك، فقد يقلل بشكل كبير من عدد الحقن السنوية.
نظرًا لأن TKI عبارة عن مركبات جزيئية صغيرة، يمكن استخدام طرق إعطاء متنوعة غير ممكنة مع المستحضرات البيولوجية.
كما يتم دراسة التأثير التكميلي لمثبطات التيروزين كيناز (TKI) عند دمجها مع الأدوية التقليدية المضادة لـ VEGF. من خلال حجب إشارات مستقبلات VEGF خارج الخلية (باستخدام مضادات VEGF) وداخلها (باستخدام TKI)، يُتوقع تحقيق تثبيط أكثر اكتمالاً لنشاط المستقبلات. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي التثبيط المتزامن لمستقبلات PDGFR و FGFR إلى إحداث تأثير في حالات مقاومة العلاج للأدوية الحالية.
