Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) — это низкомолекулярные соединения, которые воздействуют на рецепторные тирозинкиназы (РТК), модулируя нижестоящие сигнальные пути.
В офтальмологии исследования в основном направлены на контроль ретинальной неоваскуляризации через рецептор VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). В настоящее время различные ИТК с разными путями введения и формами находятся на стадии клинических испытаний.
Интерес к ИТК обусловлен ограничениями существующей анти-VEGF терапии. Анти-VEGF препараты (интравитреальная инъекция) при нВМД и ДМО высокоэффективны для улучшения и поддержания остроты зрения и являются текущей терапией первой линии 2)4). Однако многим пациентам требуются повторные инъекции каждый месяц или каждые несколько месяцев в течение длительного времени, что создает нагрузку на пациентов и медицинских работников. ИТК могут снизить эту терапевтическую нагрузку и обеспечить дополнительные эффекты к существующим препаратам.
Будучи низкомолекулярными соединениями, ИТК могут диффундировать внутрь клетки и напрямую ингибировать внутриклеточный домен РТК. Это свойство создает профиль действия, отличный от биологических агентов, нацеленных на один лиганд VEGF. Они могут одновременно ингибировать все изоформы VEGFR, а также другие РТК, участвующие в ретинальной неоваскуляризации, такие как PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста) и FGFR (рецептор фактора роста фибробластов).
Традиционные анти-VEGF препараты (биологические агенты) блокируют связывание лиганда VEGF с внеклеточным рецептором. Напротив, ТКИ представляют собой низкомолекулярные соединения, которые проникают внутрь клетки и напрямую ингибируют внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора. ТКИ могут нацеливаться не только на VEGFR, но и на PDGFR и FGFR, что позволяет контролировать более широкий спектр ангиогенных сигналов.
Рецептор VEGF (VEGFR) является разновидностью рецепторной тирозинкиназы (RTK). Передача сигнала происходит в несколько этапов:
Эти пути опосредуют адгезию, миграцию, внутриклеточный транспорт, метаболизм и старение, пролиферацию, рост и выживание клеток, способствуя ретинальной неоваскуляризации.
Традиционные анти-VEGF препараты
Место действия : Внеклеточное (вне рецептора)
Механизм действия : Непосредственно захватывает лиганд VEGF и блокирует его связывание с рецептором
Молекула-мишень : В основном VEGF-A (некоторые препараты также включают Ang-2 и др.)
Лекарственная форма : Биологический препарат (антитело, слитый белок). Большая молекулярная масса, не проникает внутрь клетки
TKI
Место действия : Внутриклеточное (внутри рецептора)
Механизм действия : В виде низкомолекулярного соединения проникает внутрь клетки и напрямую ингибирует тирозинкиназный домен
Молекула-мишень : Все изоформы VEGFR + другие RTK, такие как PDGFR и FGFR
Лекарственная форма : Низкомолекулярное соединение. Может проходить через клеточную мембрану
TKI действуют на другой домен VEGFR (внутриклеточный) по сравнению с традиционными анти-VEGF препаратами, что может обеспечить дополнительный эффект в снижении активности рецептора. Выдвигается гипотеза об их использовании в комбинации с анти-VEGF препаратами или в качестве альтернативного монотерапевтического лечения в будущем.
TKI являются низкомолекулярными соединениями, которые могут проходить через клеточную мембрану и проникать внутрь клетки. Тирозинкиназный домен имеет общую структуру у VEGFR, PDGFR и FGFR, поэтому один и тот же ингибитор может действовать на несколько рецепторов. Эта мультитаргетность является одним из главных отличий от традиционных препаратов.
Исследования TKI в основном сосредоточены на следующих заболеваниях.
нВМД является одной из основных причин нарушения зрения в Японии. Текущим стандартом лечения является интравитреальное введение анти-VEGF препаратов (ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб, фарицимаб), и несколько крупных клинических исследований (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) показали улучшение остроты зрения 2). Хотя анти-VEGF препараты являются терапией первой линии, требуются повторные инъекции в течение длительного времени, что является препятствием для продолжения лечения.
TKI направлены на достижение более длительных интервалов между инъекциями (пролонгированные формы) или сокращение количества инъекций, и в исследования включаются как ранее леченные, так и нелеченые пациенты с нВМД.
Исследование DRCR.net Protocol T показало, что афлиберцепт, ранибизумаб и бевацизумаб эффективны при ДМО 3). В частности, у пациентов с остротой зрения 20/50 или хуже афлиберцепт показал лучшие результаты через год. При ДМО также существует проблема бремени повторных инъекций, и ожидается увеличение продолжительности лечения с помощью TKI.
Также проводятся исследования у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР) без ДМО, изучающие потенциал TKI в подавлении прогрессирования поражений сетчатки.
Основные препараты TKI, находящиеся в разработке по состоянию на 2026 год, перечислены ниже. Каждый препарат не одобрен FDA и находится на стадии клинических исследований.
| Название продукта (активный ингредиент) | Фаза | Путь введения |
|---|---|---|
| Duravyu (вороланиб) | Фаза 3 | Интравитреально (пролонгированное высвобождение) |
| Axpaxli (акситиниб) | Фаза 3 | Интравитреально (пролонгированное высвобождение) |
| CLS-AX (акситиниб) | Фаза 2b | Супрахориоидальное пространство |
| D-4517.2 (Дендраниб) | Фаза 2 | Подкожно или перорально |
| GB-102 (сунитиниб) | Фаза 2 | Интравитреально |
| AIV007 (ленватиниб) | Фаза 1 | Периокулярно |
| AXT107 (Герсизангитид) | Фаза 1/2a | Супрахориоидальное пространство |
| PAN-90806 | Фаза 1/2 | Местное (глазные капли) |
Особые примечания по каждому препарату следующие.
Duravyu (вороланиб) : связывается с внутриклеточным доменом RTK, включая все изоформы VEGFR, PDGFR и FGFR. После результатов исследований фазы 2 DAVIO 2 (nAMD) и PAVIA (диабетический макулярный отек) перешел в фазу 3.
Axpaxli (акситиниб) : препарат с пролонгированным высвобождением, предназначенный для высвобождения лекарства в течение 9–12 месяцев. Исследование фазы 1b HELIOS проводилось у пациентов с NPDR без диабетического макулярного отека. Исследование фазы 3 SOL проводится для nAMD.
CLS-AX (акситиниб) : супрахориоидальное введение в виде нерастворимой суспензии. Исследование фазы 2b ODYSSEY сравнивало с интравитреальным афлиберцептом при nAMD.
D-4517.2 (Dендраниб) : уникальная стратегия введения путем системного применения (подкожно или перорально). В исследование фазы 2 TEJAS были включены пациенты с nAMD и диабетическим макулярным отеком.
GB-102 (сунитиниб) : интравитреальное введение. Исследование ALTISSIMO (фаза 2b) проводилось у пациентов с nAMD. В первоначальной формуляции наблюдалось перемещение частиц в переднюю камеру, которое было уменьшено после изменения состава.
AIV007 (ленватиниб) : пролонгированное высвобождение с использованием гелевой суспензии, позволяющее периокулярное введение. Пациенты с nAMD или диабетическим макулярным отеком, ранее отвечавшие на анти-VEGF.
AXT107 (Gersizangitide) : пептидный препарат из 20 аминокислот. В исследование DISCOVER были включены пациенты с nAMD.
PAN-90806 : неинвазивный подход с местным введением в виде глазных капель. В первоначальной формуляции наблюдался точечный поверхностный кератит, который был улучшен после оптимизации состава.
Кроме того, экспериментально показано, что включение TKI в наномицеллы, конъюгированные с L-карнитином, повышает транскорнеальную проницаемость и подавляет хориоидальную неоваскуляризацию (CNV)1).
По состоянию на 2026 год все препараты не одобрены FDA и находятся на стадии клинических испытаний. Препараты, дошедшие до фазы 3 (Duravyu и Axpaxli), относительно близки к одобрению, но оценка результатов испытаний, рассмотрение заявки и регистрация в каждой стране требуют дополнительного времени. Сроки доступности в Японии также пока не определены.
Основой патологии неоваскулярных заболеваний сетчатки является нарушение гематоретинального барьера (ГРБ). Функциональные изменения ГРБ служат механизмом развития как внутриглазного воспаления, так и злокачественных опухолей, а также предоставляют возможность в качестве мишени для доставки лекарств1).
VEGF является основным фактором, нарушающим ГРБ, однако может происходить и сосудистая деструкция, независимая от оси VEGF1). Это указывает на то, что другие сигнальные пути, помимо VEGF, также могут быть терапевтическими мишенями, и является одним из оснований теоретического преимущества мультитаргетности ТКИ.
Основные RTK, ингибируемые ТКИ, и их роль следующие:
Аутофосфорилирование внутриклеточного тирозинкиназного домена каждого рецептора запускает активацию путей PI3K/Akt, FAK и MAPK, способствуя пролиферации, миграции и выживанию эндотелиальных клеток сосудов.
MERTK (Mer-рецепторная тирозинкиназа) экспрессируется на клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и играет роль в поддержании снабжения фоторецепторов кислородом и питательными веществами1). Ингибирование MERTK может ограничить снабжение фоторецепторов кислородом и питательными веществами, что приводит к гибели клеток и потере зрения1). При использовании ТКИ в офтальмологии необходимо обращать внимание на нецелевые эффекты, такие как непреднамеренное ингибирование MERTK.
Кроме того, хотя комбинация антагонистов VEGF с другими цитокиновыми мишенями может дать синергетический эффект, она также увеличивает риск внутриглазного воспаления, что привело к приостановке одобрения некоторых препаратов (например, абиципар) и ограничению клинического применения других (например, бролуцизумаб)1).
Помимо сигнализации VEGF, следующие молекулы разрабатываются в качестве мишеней для модификации сосудов сетчатки1).
Эти подходы отличаются от TKI, но в контексте мультитаргетной терапии в будущем может рассматриваться их комбинация.
Одной из важных задач в разработке TKI является увеличение продолжительности действия препарата в стекловидном теле. Традиционные анти-VEGF препараты требуют регулярных инъекций, в то время как TKI с технологией пролонгированного высвобождения нацелены на поддержание высвобождения препарата в течение 9–12 месяцев и более. Если это будет реализовано, количество ежегодных инъекций может быть значительно сокращено.
Поскольку TKI являются низкомолекулярными соединениями, доступны различные пути введения, которые затруднительны для биологических препаратов.
Также изучается дополнительный эффект TKI в комбинации с традиционными анти-VEGF препаратами. Блокируя сигнал VEGFR как внеклеточно (анти-VEGF), так и внутриклеточно (TKI), ожидается более полное подавление активности рецептора. Кроме того, одновременное ингибирование PDGFR и FGFR может быть эффективным в случаях резистентности к существующим препаратам.
