Os inibidores da tirosina quinase (TKIs) são compostos de baixo peso molecular que atuam nos receptores tirosina quinase (RTKs) para modular as vias de sinalização a jusante.
Na oftalmologia, a pesquisa visa principalmente o controle da neovascularização retiniana mediada pelos receptores de VEGF. Atualmente, várias formulações de TKIs com diferentes vias de administração e formas farmacêuticas estão em fase de ensaios clínicos.
O interesse pelos TKIs surge dos desafios da terapia anti-VEGF existente. Os anti-VEGF (injeção intravítrea) para DMRI neovascular e EMD mostram alta eficácia na melhora e manutenção da acuidade visual, sendo a terapia de primeira linha atual 2)4). No entanto, muitos pacientes necessitam de injeções repetidas mensais ou a cada poucos meses a longo prazo, o que representa uma carga de tratamento para pacientes e profissionais de saúde. Espera-se que os TKIs reduzam essa carga e proporcionem efeitos complementares aos medicamentos existentes.
Por serem compostos de baixo peso molecular, os TKIs podem difundir-se para dentro das células e inibir diretamente o domínio intracelular dos RTKs. Essa propriedade gera um perfil de ação diferente dos produtos biológicos que visam um único ligante de VEGF. Eles podem inibir todas as isoformas de VEGFR, além de outros RTKs envolvidos na neovascularização retiniana, como PDGFR e FGFR.
Os medicamentos anti-VEGF convencionais (biológicos) bloqueiam a ligação do ligante VEGF ao receptor extracelular. Já os TKIs, como moléculas pequenas, difundem-se para dentro da célula e inibem diretamente o domínio tirosina quinase intracelular do receptor. Os TKIs podem ter como alvo não apenas o VEGFR, mas também PDGFR e FGFR, potencialmente controlando uma gama mais ampla de sinais angiogênicos.
O receptor de VEGF (VEGFR) é um tipo de receptor tirosina quinase (RTK). A transdução de sinal prossegue através das seguintes etapas:
Essas vias medeiam adesão celular, migração, transporte intracelular, metabolismo e envelhecimento, proliferação, crescimento e sobrevivência, promovendo a angiogênese retiniana.
Medicamentos anti-VEGF convencionais
Local de ação: Extracelular (fora do receptor)
Mecanismo de ação: Captura diretamente o ligante VEGF e impede sua ligação ao receptor
Molécula alvo: Principalmente VEGF-A (algumas formulações também incluem Ang-2, etc.)
Forma farmacêutica: Produto biológico (anticorpo/proteína de fusão). Alto peso molecular, não difunde para dentro da célula
TKI
Local de ação: Intracelular (dentro do receptor)
Mecanismo de ação: Difunde-se para dentro da célula como uma molécula pequena e inibe diretamente o domínio tirosina quinase
Moléculas alvo: Todas as isoformas de VEGFR + outros RTKs como PDGFR e FGFR
Forma farmacêutica: Composto de baixo peso molecular. Pode atravessar a membrana celular
Como o TKI atua no domínio VEGFR intracelular (dentro da célula), diferente dos medicamentos anti-VEGF convencionais, ele pode proporcionar um efeito complementar na redução da atividade do receptor. O uso combinado com anti-VEGF, ou como terapia substituta isolada no futuro, é uma hipótese levantada.
Por ser um composto de baixo peso molecular, o TKI pode atravessar a membrana celular e difundir-se para dentro da célula. O domínio tirosina quinase possui estrutura comum entre VEGFR, PDGFR e FGFR, de modo que o mesmo inibidor pode atuar em múltiplos receptores. Essa característica multi-alvo é uma das maiores diferenças em relação aos medicamentos convencionais.
A pesquisa sobre TKI tem como alvo principalmente as seguintes doenças.
A nAMD é uma das principais causas de deficiência visual no Japão. O tratamento padrão atual é a injeção intravítrea de medicamentos anti-VEGF (ranibizumabe, aflibercepte, brolucizumabe, faricimabe), e vários grandes ensaios clínicos (MARINA, ANCHOR, VIEW 1/2, HAWK/HARRIER, TENAYA/LUCERNE) demonstraram melhora na acuidade visual 2). Embora os anti-VEGF sejam a terapia de primeira linha, a necessidade de injeções repetidas a longo prazo representa uma barreira para a continuidade do tratamento.
Os TKIs visam alcançar intervalos de injeção mais longos (formulações de liberação prolongada) ou reduzir o número de injeções, e pacientes com nAMD tratados ou não tratados estão incluídos nos ensaios.
O ensaio DRCR.net Protocol T mostrou que os três medicamentos aflibercepte, ranibizumabe e bevacizumabe são eficazes para edema macular diabético 3). Especialmente em casos com acuidade visual de 20/50 ou pior, o aflibercepte apresentou resultados superiores em um ano. O fardo das injeções repetidas também é um desafio semelhante no edema macular diabético, e espera-se que os TKIs prolonguem a duração do tratamento.
Ensaios também estão sendo realizados em pacientes com retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) sem edema macular diabético, explorando a possibilidade de inibição da progressão das lesões retinianas pelos TKIs.
A seguir estão as principais formulações de TKIs em andamento a partir de 2026. Todos os medicamentos não são aprovados pela FDA e estão em fase de ensaios clínicos.
| Nome do Produto (Princípio Ativo) | Fase | Via de Administração |
|---|---|---|
| Duravyu (vorolanibe) | Fase 3 | Intravítrea (liberação prolongada) |
| Axpaxli (axitinibe) | Fase 3 | Intravítrea (liberação prolongada) |
| CLS-AX (axitinibe) | Fase 2b | Supracoroideano |
| D-4517.2 (Dendranibe) | Fase 2 | Subcutâneo ou oral |
| GB-102 (sunitinibe) | Fase 2 | Intravítreo |
| AIV007 (lenvatinibe) | Fase 1 | Periocular |
| AXT107 (Gersizangitida) | Fase 1/2a | Supracoroideano |
| PAN-90806 | Fase 1/2 | Tópico (colírio) |
As observações especiais para cada preparação são as seguintes:
Duravyu (vorolanibe): Liga-se ao domínio intracelular de RTKs, incluindo todas as isoformas de VEGFR, PDGFR e FGFR. Avançou para a fase 3 após os resultados dos estudos de fase 2 DAVIO 2 (nAMD) e PAVIA (edema macular diabético).
Axpaxli (axitinibe): Formulação de liberação prolongada visando liberação do fármaco por 9 a 12 meses. O estudo de fase 1b HELIOS foi conduzido em NPDR sem edema macular diabético. O estudo de fase 3 SOL está em andamento em nAMD.
CLS-AX (axitinibe): Administração suprachoroidal com formulação de suspensão insolúvel. No estudo de fase 2b ODYSSEY, foi comparado com aflibercept intravítreo para nAMD.
D-4517.2 (dendranibe): Estratégia de administração única por via sistêmica (subcutânea ou oral). Pacientes com nAMD e edema macular diabético foram inscritos no estudo de fase 2 TEJAS.
GB-102 (sunitinibe): Administração intravítrea. Estudado no estudo ALTISSIMO (fase 2b) em pacientes com nAMD. A formulação inicial apresentou migração de partículas para a câmara anterior, que diminuiu após modificação da formulação.
AIV007 (lenvatinibe): Administração periocular com liberação prolongada usando suspensão em gel. Pacientes-alvo são aqueles com histórico de resposta a anti-VEGF em nAMD ou edema macular diabético.
AXT107 (gersizangitida): Formulação de peptídeo de 20 aminoácidos. Pacientes com nAMD foram inscritos no estudo DISCOVER.
PAN-90806: Abordagem não invasiva por administração tópica de colírio. Ceratite punctata superficial foi observada na formulação inicial, mas melhorou após aperfeiçoamento da formulação.
Também foi demonstrado experimentalmente que a incorporação de TKIs em nanomicelas conjugadas com L-carnitina aumenta a permeabilidade transcorneana e pode inibir a neovascularização coroidal (CNV)1).
Em 2026, todos os medicamentos ainda não foram aprovados pela FDA e estão em fase de ensaios clínicos. As formulações que chegaram à fase 3 (Duravyu e Axpaxli) estão relativamente mais próximas da aprovação, mas a avaliação dos resultados dos ensaios, a revisão da aprovação e as aprovações regulatórias em cada país exigem mais tempo. A disponibilidade no Japão também é incerta no momento.
A base da patogênese das doenças neovasculares da retina é a ruptura da barreira hematorretiniana (blood-retinal barrier: BRB). As alterações funcionais da BRB constituem o mecanismo de início tanto da inflamação intraocular quanto dos tumores malignos, ao mesmo tempo que oferecem oportunidades como alvo para administração de medicamentos 1).
O VEGF é o principal fator que rompe a BRB, mas também pode ocorrer ruptura vascular independente do eixo VEGF 1). Isso sugere que outras vias de sinalização além do VEGF também podem ser alvos terapêuticos, sendo uma das bases da vantagem teórica da multi-alvo dos TKIs.
Os principais RTKs inibidos pelos TKIs e seus papéis são os seguintes:
A autofosforilação do domínio tirosina quinase intracelular de cada receptor é o ponto de partida, ativando as vias PI3K/Akt, FAK e MAPK, promovendo proliferação, migração e sobrevivência das células endoteliais vasculares.
O MERTK (receptor tirosina quinase Mer) é expresso nas células do epitélio pigmentar da retina (RPE) e desempenha um papel na manutenção do suprimento de oxigênio e nutrientes aos fotorreceptores 1). A inibição do MERTK pode limitar o suprimento de oxigênio e nutrientes aos fotorreceptores, levando à morte celular e perda de visão 1). Ao usar TKIs na oftalmologia, é necessário estar atento a efeitos fora do alvo, como a inibição não intencional do MERTK.
Além disso, quando antagonistas de VEGF são combinados com outros alvos de citocinas, pode-se obter um efeito sinérgico, mas o risco de inflamação intraocular aumenta, levando à suspensão da aprovação de alguns medicamentos (ex.: avisipar) e à restrição do uso clínico de outros (ex.: brolucizumabe) 1).
Além da sinalização VEGF, as seguintes moléculas estão sendo desenvolvidas como alvos para modulação vascular retiniana 1).
Estas são abordagens diferentes dos TKIs, mas combinações futuras podem ser consideradas no contexto da terapia multi-alvo.
Um dos desafios importantes no desenvolvimento de TKIs é prolongar a duração do fármaco no vítreo. Enquanto as terapias anti-VEGF convencionais requerem injeções regulares, as formulações de TKIs com liberação sustentada visam uma liberação do fármaco por 9 a 12 meses ou mais. Se isso for alcançado, pode reduzir significativamente o número de injeções anuais.
Como os TKIs são compostos de pequenas moléculas, diversas vias de administração que são difíceis com produtos biológicos podem ser utilizadas.
Os TKIs também estão sendo estudados para efeitos complementares quando combinados com medicamentos anti-VEGF convencionais. Ao bloquear o sinal do VEGFR tanto extracelularmente (anti-VEGF) quanto intracelularmente (TKI), espera-se uma supressão mais completa da atividade do receptor. Além disso, a inibição simultânea de PDGFR e FGFR pode trazer benefícios em casos de resistência aos medicamentos existentes.
