A ceratite punctata superficial (superficial punctate keratitis / superficial punctate keratopathy: SPK) é uma condição na qual as células mais superficiais do epitélio corneano se desprendem em forma de pontos devido a várias causas. Ao realizar a coloração vital com fluoresceína, as áreas de defeito epitelial são observadas como pontos ou agregados de coloração. A camada de células basais é preservada; se o dano se estender mais profundamente, é chamado de erosão corneana, e se atingir o estroma, é chamado de úlcera corneana.
Como premissa importante, a SPK é apenas um «achado» e não um nome de doença independente. É o achado mais frequente no consultório oftalmológico ambulatorial em pacientes com sensação de corpo estranho como queixa principal, e por trás dela se escondem diversas doenças causais. Portanto, no manejo da SPK, a investigação da causa é o primeiro passo para determinar a estratégia de tratamento.
Por outro lado, a que é excepcionalmente tratada como uma entidade patológica independente é a ceratite punctata superficial de Thygeson (Thygeson superficial punctate keratitis: TSPK). A TSPK é uma ceratite epitelial corneana bilateral e recidivante relatada por Phillips Thygeson em 1950, e é descrita em uma seção separada como uma ceratite superficial idiopática na qual não se pode identificar uma doença causal clara.
Fatores físicos/mecânicos: uso de lentes de contato, triquíase, entrópio, conjuntivocalasia
Fatores químicos: toxicidade medicamentosa de colírios (incluindo o conservante cloreto de benzalcônio), transferência lacrimal de fármacos antineoplásicos sistêmicos
A SPK não é um diagnóstico, mas sim um «achado» observado como resultado de dano ao epitélio corneano por alguma causa. Como o tratamento definitivo não é possível sem identificar a causa, a investigação da causa deve ser sempre realizada quando a SPK é encontrada. A ceratite punctata superficial de Thygeson é a única exceção tratada como uma entidade patológica independente.
Fotografia com lâmpada de fenda da ceratite punctata superficial de Thygeson
Tang XJ, et al. Thygeson’s superficial punctate keratitis (TSPK): a paediatric case report and review of the literature. BMC Ophthalmology. 2021;21:64. Figure 1. PMCID: PMC7845125. License: CC BY.
A fotografia com lâmpada de fenda mostra múltiplas lesões epiteliais isoladas (olho esquerdo). Correspondem às lesões epiteliais punctiformes abordadas na seção «2. Principais sintomas e achados clínicos».
Em muitos casos, as lesões não são observáveis a olho nu com a lâmpada de fenda, portanto a avaliação por coloração vital com fluoresceína é o núcleo do diagnóstico. As imagens de coloração apresentam diversas morfologias, como puntiforme, espiral ou em forma de linhas de fissura, e a coloração varia conforme o grau de dano.
Estimativa da causa de acordo com a localização da coloração
A localização da coloração é útil para estimar a doença causadora e constitui uma abordagem básica na prática clínica diária.
Tipo superior
Principais doenças causadoras: Ceratoconjuntivite límbica superior (SLK), epiteliopatia do esfregar palpebral (LWE), ceratoconjuntivite atópica, catarata primaveril, corpo estranho na conjuntiva palpebral superior.
Pontos-chave de observação: Ampliar o alcance da observação até a conjuntiva bulbar superior. Verificar a presença de papilas gigantes ou folículos semelhantes a tracoma.
Tipo central
Principais doenças causantes: Ceratopatia neurotrófica, ceratite punctata superficial de Thygeson, dano mecânico por cílios, dano por lentes de contato rígidas (LCR), olho seco.
Pontos-chave de observação: Verificar a sensibilidade corneana e a condição dos cílios.
Pontos-chave de observação: Observar a largura da fenda palpebral, as aberturas das glândulas de Meibômio e o menisco lacrimal.
Tipo difuso / localizado
Difuso: Toxicidade medicamentosa (toxicidade de colírios, efeitos colaterais de fármacos antineoplásicos), olho seco grave, distúrbio por LCG, distrofias do epitélio corneano (como a de Meesmann).
Localizado: Corpo estranho conjuntival, infecção por herpes, staining às 3 e 9 horas em usuários de LC.
SPK leve: Coloração pontilhada dispersa. Sintomas subjetivos leves a moderados.
Late staining (ceratopatia por Vascarin): Achado de impregnação de fluoresceína algum tempo após a instilação do colírio. Indica disfunção da barreira epitelial. Frequente na toxicidade medicamentosa.
Ceratopatia epitelial em furacão: padrão de coloração em espiral na córnea central. Achado moderado de toxicidade medicamentosa.
Linha de fissura epitelial (epithelial crack line): defeito linear semelhante a uma fissura. Forma grave de toxicidade medicamentosa.
Defeito epitelial persistente: condição na qual a SPK progride para um defeito epitelial extenso.
Achados da ceratite punteada superficial de Thygeson
A TSPK é uma doença independente, diferente da SPK por causas gerais, e apresenta um quadro clínico característico.
Bilateral e recidivante: geralmente bilateral, com um curso de exacerbações e remissões.
Lesões elevadas na córnea central: opacidades puntiformes acinzentadas, arredondadas e ligeiramente elevadas, dispersas. Cada lesão é um agregado de alterações granulares, geralmente cerca de 20 por olho, até no máximo aproximadamente 50.
Tranquilidade conjuntival: a ausência de hiperemia conjuntival ou reação inflamatória é um dado importante para o diagnóstico diferencial.
Coloração com fluoresceína: o centro das lesões cora-se de forma puntiforme. O epitélio corneano ao redor das lesões é normal.
Sensibilidade corneal: normal ou apenas ligeiramente diminuída.
Frequência dos sintomas subjetivos: sensação de corpo estranho 48,8%, fotofobia 41,9%, visão turva 36,0%, lacrimejamento 15,1%. A dor ocular é rara.
Duração da doença: um episódio dura de 1 a 2 meses e a remissão leva aproximadamente 6 semanas. As recorrências podem continuar por anos ou décadas, com registro de até 41 anos. Tende a desaparecer sem deixar cicatrizes.
QAté que ponto o padrão de coloração pode determinar a causa?
A
A distribuição da coloração com fluoresceína é uma pista importante para estimar a causa. Se for superior, suspeita-se de ceratoconjuntivite limbal superior ou alergia; se central, ceratopatia neurotrófica, SPK de Thygeson ou dano por HCL; se inferior ou na fenda palpebral, olho seco ou DGM; se difusa, toxicidade medicamentosa ou olho seco grave. No entanto, a causa não pode ser determinada apenas pelo local da coloração; é necessária uma avaliação abrangente da função lacrimal, pálpebras, sensibilidade corneana, medicamentos utilizados e doenças sistêmicas.
Olho seco por hipossecreção lacrimal: ocorre devido à diminuição da secreção basal de lágrimas. Os critérios diagnósticos aproximados são ≤5 mm no teste de Schirmer I e ≤5 segundos no BUT3). O envelhecimento, a síndrome de Sjögren, a artrite reumatoide e o uso de medicamentos anticolinérgicos são fatores de risco.
Olho seco tipo BUT encurtado: tipo em que o volume lacrimal é mantido, mas a estabilidade do filme lacrimal diminui, rompendo-se imediatamente após o piscar. Está associado ao trabalho com VDT, ar condicionado e uso de lentes de contato3).
Disfunção das glândulas de Meibômio (DGM): a obstrução das aberturas das glândulas de Meibômio ou a secreção lipídica anormal prejudicam a camada lipídica do filme lacrimal, causando olho seco evaporativo e SPK refratária1,4). A SPK na região inferior ou interpalpebral é típica.
Alteração por lentes de contato rígidas: causa SPK localizada no centro da córnea. O uso prolongado e o mau ajuste da lente são fatores de risco.
Alteração por lentes de contato gelatinosas: apresenta-se com SPK difusa ou inferior. Relaciona-se à contaminação da lente, uso prolongado e permeabilidade ao oxigênio insuficiente9). A coloração às 3 e 9 horas é uma SPK localizada circular característica das LC.
Triquíase e entrópio: os cílios roçam a superfície da córnea causando dano mecânico.
Conjuntivocalasia: a conjuntiva frouxa se introduz na área interpalpebral inferior aumentando o atrito durante o piscar.
Ceratopatia tóxica por medicamentos: Os conservantes dos colírios (cloreto de benzalcônio: BAC) são a causa principal, embora a toxicidade do princípio ativo também possa ocorrer. É frequentemente relatada com medicamentos antiglaucomatosos, antibióticos, antifúngicos, antivirais, AINEs tópicos, betabloqueadores e anestésicos tópicos. Em casos leves, apresenta SPK semelhante ao olho seco na área da fenda palpebral e inferior, e em casos graves progride para ceratopatia epitelial em furacão, linhas de fissura epitelial e defeitos epiteliais persistentes. A carga tóxica prolongada de colírios pode desencadear insuficiência límbica e penfigoide ocular cicatricial. A administração sistêmica de fármacos anticancerígenos como TS-1 causa dano epitelial a partir do limbo corneano superior.
Conjuntivite alérgica e catarro primaveril: É o representante típico do SPK superior, acompanhado de papilas gigantes e secreção mucosa5).
Ceratoconjuntivite límbica superior (SLK): Inflamação crônica do limbo superior que ocorre preferencialmente em maiores de 50 anos, causando SPK superior e ceratite filamentar.
Ceratite flictenular (epiteliopatia ceratoconjuntival associada à meibomite): Ceratite recorrente bilateral associada à meibomite, mediada por hipersensibilidade tipo IV.
Ceratite por vírus herpes simples (tipo epitelial): É tipicamente unilateral, com hipoestesia corneana e úlcera dendrítica. Em estágios iniciais pode apresentar achados epiteliais puntiformes ou estrelados, necessitando diagnóstico diferencial com SPK7).
Ceratite por adenovírus: É observada como infiltrados subepiteliais múltiplos associados à ceratoconjuntivite epidêmica. O histórico de conjuntivite prévia é um ponto chave para o diagnóstico diferencial.
Ceratopatia neuroparalítica: A lesão do nervo trigêmeo reduz a sensibilidade corneana, prejudica a reparação epitelial e causa SPK central. As causas incluem herpes corneano, neuropatia oftálmica por herpes-zóster, cirurgia do trigêmeo e lesões do tronco encefálico.
Ceratopatia por lagoftalmo: O fechamento palpebral incompleto resseca a córnea inferior. As doenças de base incluem paralisia do nervo facial, oftalmopatia tireoidiana, tumores orbitários, lagoftalmo noturno e coma.
Ceratopatia diabética: É causada pela neuropatia e redução da adesão epitelial secundárias ao diabetes melito.
Idiopática: ceratite ponteada superficial de Thygeson
É uma ceratite epitelial bilateral recidivante de causa desconhecida. Foi relatada associação com HLA-DR3, sugerindo o envolvimento de mecanismos imunológicos2). A coexistência com doença celíaca foi relatada por meio do HLA-DR3 compartilhado2). A resposta a imunossupressores como ciclosporina A e tacrolimo sugere uma reação imune mediada por células T. Uma teoria de envolvimento viral também foi proposta, mas estudos por PCR não identificaram um vírus causador.
Doenças do colágeno como artrite reumatoide, diabetes melito e dermatite atópica podem ser doenças de base da SPK. É importante investigar doenças sistêmicas ao estabelecer o plano de tratamento.
O manejo da ceratite punctata superficial (SPK) não se limita à confirmação dos achados; a chave para determinar a estratégia de tratamento é buscar sistematicamente “o que está causando o dano ao epitélio”.
Anamnese: Investiga-se o início agudo/crônico, unilateral/bilateral, histórico de uso de lentes de contato, colírios e medicamentos orais utilizados, trauma/exposição a corpo estranho, histórico de doenças sistêmicas (artrite reumatoide, diabetes, atopia, síndrome de Sjögren, etc.). Se agudo e unilateral, provavelmente causa exógena (corpo estranho, substância química); se crônico e bilateral, provavelmente causa endógena (olho seco, DGM, toxicidade medicamentosa).
Exame com lâmpada de fenda: Verifica-se a presença de sinais inflamatórios como infiltrados subepiteliais, hiperemia conjuntival e inflamação da câmara anterior.
Coloração vital com fluoresceína: Estima-se a causa com base na localização e no padrão de coloração (consulte o CardGrid da Seção 2).
Avaliação de fatores ambientais (6 itens): Avalia-se cada um dos seguintes: função lacrimal, pálpebras, sensibilidade corneana, conjuntiva, medicamentos utilizados e doenças sistêmicas.
Avaliação quantitativa: Utiliza-se a classificação AD ou o escore de coloração com fluoresceína para objetivar a gravidade da SPK.
Teste de Schirmer tipo I: Mede a secreção lacrimal basal e reflexa. Um valor ≥10 mm após 5 minutos é considerado normal; ≤5 mm sugere olho seco hipossecretor.
Tempo de ruptura do filme lacrimal (BUT): Após a instilação de fluoresceína, o paciente mantém os olhos abertos e mede-se o tempo até o aparecimento de manchas secas no filme lacrimal. Um valor ≤5 segundos é considerado anormal e constitui evidência diagnóstica de olho seco por BUT encurtado3,8).
Observação do menisco lacrimal: Avalia-se a altura do menisco lacrimal na borda da pálpebra inferior. Apresenta valores baixos no olho seco hipossecretor.
Estesiômetro corneano de Cochet-Bonnet: Diminui no herpes corneano, ceratopatia diabética, pós-LASIK, usuários de lentes de contato a longo prazo, paralisia do nervo facial, etc. A hipoestesia reduz a secreção reflexa de lágrimas e agrava a SPK.
Microscopia confocal: Na SPK de Thygeson, observam-se depósitos hiperrefletivos em forma de estrela nas camadas epiteliais superficial e basal, infiltração de células de Langerhans na camada epitelial basal e opacidade do estroma anterior. Quanto maior a duração da doença, mais graves são as alterações.
Testes lacrimais: A dosagem de lactoferrina, o teste de MMP-9 e outros são utilizados de forma auxiliar.
Rastreio de doenças sistémicas: Os anticorpos anti-SS-A/SS-B, HbA1c, IgE sérica e outros são avaliados conforme necessário.
Classificação AD: A área (Area: A0–A3) e a densidade (Density: D0–D3) da SPK são avaliadas cada uma com pontuação máxima de 3, sendo expressas como, por exemplo, A2D2.
Pontuação da coloração com fluoresceína: A córnea é dividida em 3 regiões, cada uma é avaliada de 0 a 3 pontos e expressa com uma pontuação total máxima de 9. É utilizada para o acompanhamento das alterações ao longo do tempo.
Escala NEI: É um índice internacional no qual a córnea é dividida em 5 regiões, cada uma é avaliada de 0 a 3 pontos e expressa com uma pontuação total máxima de 15.
QQuais métodos existem para avaliar a gravidade da SPK?
A
Como métodos representativos de avaliação quantitativa, incluem-se a classificação AD, que expressa a área e a densidade da SPK em uma escala de 3 pontos cada, e o escore de coloração com fluoresceína, que divide a córnea em 3 áreas e avalia cada uma em uma escala de 0 a 3 (total de 9 pontos). Internacionalmente, também é utilizada a escala NEI (15 pontos), que divide a córnea em 5 áreas. Ambos são úteis para o acompanhamento de mudanças ao longo do tempo e para a avaliação da eficácia do tratamento.
O princípio fundamental do tratamento da SPK é a combinação de «remoção da causa» e «proteção e reparação do epitélio corneano». Como a estratégia de tratamento varia significativamente de acordo com a doença causal, as abordagens específicas para cada causa são apresentadas a seguir.
Suplementação e proteção lacrimal
Colírio de hialuronato de sódio: Hyalein solução oftálmica (0,1%) 4 a 6 vezes ao dia. Melhora os sintomas subjetivos, a estabilidade lacrimal e o dano corneano, sendo recomendado nas diretrizes de prática clínica para olho seco3).
Lágrimas artificiais: Preferem-se formulações sem conservantes. É a primeira escolha em casos leves ou de toxicidade medicamentosa.
Pomada oftálmica: Utilizada para proteger a córnea antes de dormir. Um exemplo representativo é a pomada oftálmica Tarivid (0,3%).
Melhora da dinâmica lacrimal
Colírio de diquafosol sódico: Diquas solução oftálmica (3%) 6 vezes ao dia. Promove a expressão de mucina ligada à membrana e a secreção de água, sendo eficaz no olho seco com BUT encurtado. Ensaios clínicos demonstraram melhora nos sintomas subjetivos e no dano epitelial, sendo recomendado nas diretrizes de prática clínica para olho seco3).
Colírio de rebamipida: Mucosta solução oftálmica UD (2%) 4 vezes ao dia. Combina a promoção da produção de mucina com efeito anti-inflamatório. Demonstrou melhora nos sintomas subjetivos e no dano epitelial, sendo também recomendado3).
Primeira linha: colírio de Hyalein (hialuronato de sódio) a 0,1%, 4-6 vezes ao dia.
Uso combinado no tipo de BUT encurtado:
colírio de Diquas (diguaafosol sódico) a 3%, 6 vezes ao dia, ou
colírio de Mucosta (rebamipida) UD a 2%, 4 vezes ao dia.
Casos graves: inserção de plugue punctual ou sutura do ponto lacrimal. Em comparação com o tratamento convencional com colírios, melhora significativamente os sintomas subjetivos, a estabilidade do filme lacrimal e o dano epitelial3).
Adjuvante: os colírios de corticosteroides são úteis para melhorar os sintomas subjetivos e a estabilidade do filme lacrimal, mas devem ser usados com cautela devido ao risco de elevação da pressão intraocular3).
Suspensão ou troca do medicamento causador: suspender os colírios suspeitos, como antiglaucomatosos, AINEs e antibióticos.
Troca para formulações sem conservantes: se houver uma versão sem conservantes do mesmo medicamento, optar por ela.
Terapia de reposição: aplicar lágrimas artificiais sem conservantes com frequência.
Adjuvante: se houver hiperemia ou conjuntivite folicular significativa, considerar colírios de corticosteroides em baixa concentração, atentando para o retardo na cicatrização.
Ceratopatia neurotrófica, ceratopatia diabética e ceratopatia por lagoftalmia
Realizar oclusão palpebral forçada (como MePatch Clear) e usar lentes de contato gelatinosas protetoras.
Colírio de hialuronato de sódio (0,1%) 4 a 6 vezes ao dia.
Pomada oftálmica de ofloxacino (0,3%) 2 a 4 vezes ao dia.
Em casos graves ou persistentes, considera-se o transplante de membrana amniótica, colírio de soro autólogo e tratamentos relacionados a fatores neurotróficos.
Casos leves: se os sintomas subjetivos forem leves, a observação é suficiente.
Casos sintomáticos: colírio de fluorometolona 0.1%, 4 vezes ao dia.
Redução gradual: devido à recorrência frequente de inflamações, mesmo após o desaparecimento dos sintomas, reduz-se gradualmente o colírio de esteroide ao longo de vários meses até uma dose de manutenção de 1 vez por semana a cada 2 semanas.
Terapia alternativa:
Há relato de caso de ciclosporina A 2% colírio, 3 vezes ao dia, com redução gradual ao longo de 6 meses, sem recorrência durante 3 anos de acompanhamento2).
Colírio ou pomada de tacrolimo.
Lentes de contato macias terapêuticas (cobertura mecânica de lesões elevadas).
Contraindicações/ineficácia: Não usar idoxuridina porque causa opacidades fantasma e cicatrizes estromais anteriores. Antibióticos são ineficazes. A ceratectomia superficial (PTK) não é recomendada porque proporciona apenas melhora parcial com alta taxa de recorrência.
QComo diferenciar o uso de diquafosol e rebamipida na SPK por olho seco?
A
Ambos são colírios cujo uso é recomendado pelas diretrizes de diagnóstico e tratamento do olho seco, mas seus mecanismos de ação são diferentes. O diquafosol sódico (Diquas colírio 3%) promove a expressão de mucina ligada à membrana e a secreção de água, além de auxiliar na extensão da camada lipídica do filme lacrimal, sendo considerado a primeira opção no olho seco com tempo de ruptura lacrimal encurtado. A rebamipida (Mucosta colírio UD 2%) possui ação anti-inflamatória além de promover a produção de mucina, sendo útil em casos com inflamação da superfície ocular. Ambos são usados em combinação com colírio de hialuronato de sódio, e o médico assistente os seleciona de acordo com cada caso3).
O epitélio da córnea é constantemente renovado por meio da renovação celular a partir da camada de células basais. A ceratite punctata superficial é compreendida como um estado inicial no qual o equilíbrio da renovação é rompido devido a um aumento da descamação das células mais superficiais ou a uma diminuição do suprimento celular a partir das células basais. Na prática, em muitos casos o principal fator é o primeiro, ou seja, o aumento da descamação.
Olho seco: A instabilidade do filme lacrimal resseca a superfície ocular e causa estresse nas células epiteliais. A ativação de citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-α) e MMP-9 destrói a barreira epitelial6).
Disfunção das glândulas de Meibômio: Anormalidades qualitativas e quantitativas dos lipídios das glândulas de Meibômio reduzem a função da camada lipídica lacrimal, causando aumento da evaporação e instabilidade do filme lacrimal1). Forma-se um círculo vicioso no qual a inflamação crônica progride a obstrução das glândulas sebáceas da pálpebra.
Toxicidade medicamentosa: O conservante cloreto de benzalcônio (BAC) destrói a camada de fosfolipídios da membrana celular do epitélio corneano, prejudicando a função de barreira. Mesmo uma lesão epitelial leve é visualizada como uma coloração tardia, na qual a fluoresceína penetra facilmente. A exposição prolongada leva à diminuição da função das células-tronco do limbo.
Ceratopatia neurotrófica: A perda da inervação do trigêmeo interrompe o fornecimento de fatores neurotróficos (substância P, CGRP, NGF), reduzindo a adesividade epitelial e a capacidade de cicatrização de feridas.
Mecanismo imunológico da ceratite punctata superficial de Thygeson
Nas lesões da SPK de Thygeson, observa-se infiltração de células mononucleares, principalmente linfócitos, dentro do epitélio. Os achados que sustentam um mecanismo imunológico incluem:
Associação com HLA-DR3: Foi relatado que a taxa de portadores de HLA-DR3 é significativamente maior entre os afetados2). HLA-DR3 é uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II, responsável pela apresentação de antígenos às células T.
Infiltração de células de Langerhans: A microscopia confocal mostra consistentemente a infiltração de células de Langerhans na camada epitelial basal. A ativação das células apresentadoras de antígenos está envolvida na patogênese.
Associação com doenças autoimunes: foram relatados casos de coexistência com doenças autoimunes associadas ao HLA-DR3, como doença celíaca, doença de Addison, síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso sistêmico2).
Resposta a imunossupressores: corticosteroides tópicos de baixa concentração, ciclosporina A e tacrolimo são eficazes, sugerindo uma reação imunológica mediada por células T.
Na SPK de Thygeson, observam-se edema intracelular e intercelular, além de alterações sutis no plexo nervoso subepitelial, na membrana de Bowman e no estroma anterior. Essas alterações são mais graves em olhos com maior duração da doença. No entanto, geralmente não deixa cicatrizes após a resolução das lesões e o prognóstico visual é bom.
Tagmouti et al. relataram o caso de uma mulher de 20 anos com histórico de doença celíaca de 4 anos que desenvolveu SPK de Thygeson2). A doença celíaca é uma doença autoimune fortemente associada ao HLA-DQ2 e HLA-DQ8, sendo que mais de 90% dos pacientes possuem o alelo HLA-DR3. A SPK de Thygeson também tem sido previamente associada ao HLA-DR3, sugerindo uma relação imunogenética entre ambas as doenças.
Tagmouti et al. afirmam que «nos casos de ceratite punctata superficial de Thygeson, deve-se considerar a triagem para doença celíaca levando em conta uma predisposição genética comum»2).
Neste caso, a remissão completa foi alcançada com colírio de ciclosporina A a 2% 3 vezes ao dia em dose decrescente por 6 meses, sem recorrência durante 3 anos de seguimento2). Isso confirma novamente a eficácia do colírio de ciclosporina tópica como terapia imunomoduladora e destaca a importância de pesquisas futuras sobre a relação entre a SPK de Thygeson e doenças autoimunes.
Com o desenvolvimento de terapias direcionadas para cada camada do filme lacrimal (camada lipídica, camada aquosa, camada de mucina), as opções de tratamento baseadas na fisiopatologia estão se expandindo para casos que apresentam SPK como queixa principal. O TFOS DEWS III (2025) propõe a avaliação funcional das camadas lacrimais e estratégias de tratamento personalizadas6,10). Medicamentos biológicos, terapia com luz pulsada intensa (IPL) e novos fármacos secretores de mucina estão em fase de pesquisa e desenvolvimento.
