A doença conjuntival alérgica (allergic conjunctival disease: DAC) define-se como «uma doença inflamatória da conjuntiva mediada principalmente por uma reação de hipersensibilidade do tipo I, acompanhada de sintomas subjetivos e sinais objetivos desencadeados por um antigénio»1). Não se diagnostica apenas pela presença de predisposição alérgica; é necessária a presença de sintomas subjetivos como prurido, sensação de corpo estranho, secreção ocular e lacrimejo, juntamente com alterações inflamatórias conjuntivais para estabelecer o diagnóstico de DAC.
A Diretriz de Prática Clínica para Doença Conjuntival Alérgica, 3.ª edição (doravante designada por presente diretriz) da Sociedade Japonesa de Alergia Oftalmológica classifica os tipos de doença com base na presença ou ausência de alterações proliferativas da conjuntiva (hipertrofia papilar da conjuntiva tarsal, papilas gigantes, tumefação da conjuntiva limbar ou elevações em calçada), na coexistência de dermatite atópica e na presença ou ausência de estímulo mecânico por corpos estranhos1).
Os inquéritos nacionais liderados por oftalmologistas incluem o Inquérito de Doenças Oculares Alérgicas da Associação Japonesa de Oftalmologistas (1993-1995), o Inquérito de Campo do Ministério da Saúde (1993) e o Inquérito de Prevalência da Sociedade Japonesa de Investigação em Alergia Ocular (2017)1, 4).O inquérito de prevalência de 2017 reportou a prevalência, distribuição por tipo de doença e distribuição etária da seguinte forma.
| Indicador | Resultado |
|---|---|
| Prevalência geral de ACD | 48.7%（aumento significativo em relação aos 15-20% de 1993） |
| SAC causada por cedro japonês/cipreste japonês | 37.4% |
| Conjuntivite alérgica perene（PAC） | 14.0% |
| SAC causada por outros alérgenos | 8.0% |
| Ceratoconjuntivite atópica（AKC） | 5.3% |
| Ceratoconjuntivite vernal（VKC） | 1.2% |
| Conjuntivite papilar gigante（GPC） | 0.6% |
| Distribuição etária geral da ACD | Pico aos 40 anos, pico menor na adolescência |
| Desigualdade geográfica da SAC | Valores altos na região metropolitana de Tóquio e na região de Chubu |
Fonte: Comitê de Elaboração de Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Japonesa de Oftalmologia e Alergia, «Diretrizes de Prática Clínica para Doenças Alérgicas da Conjuntiva, 3.ª Edição» 1) e Okamoto et al., «Pesquisa de 2017 da Sociedade Japonesa de Oftalmologia e Alergia sobre a Situação Real das Doenças Alérgicas da Conjuntiva» 4).
A PAC apresenta um pico bimodal na segunda e quinta décadas de vida, enquanto a SAC aumenta sua prevalência desde a infância com a idade. A SAC apresenta uma alta taxa de comorbidade com rinite alérgica de 65-70%1). Estima-se que a AKC complique 25-40% dos pacientes com dermatite atópica5).
A terceira edição da diretriz de prática clínica da Sociedade Japonesa de Oftalmologia e Alergia classifica a doença alérgica da conjuntiva em quatro tipos de acordo com a presença ou ausência de alterações proliferativas na conjuntiva, presença de dermatite atópica facial e existência de estímulos mecânicos. As alterações sem proliferação correspondem à conjuntivite alérgica (subdividida em SAC sazonal e PAC perene); aquelas com dermatite atópica facial correspondem à ceratoconjuntivite atópica (AKC); as que apresentam alterações proliferativas e ceratopatia grave correspondem à ceratoconjuntivite primaveril (VKC); e as causadas por estímulos mecânicos como lentes de contato ou próteses oculares correspondem à conjuntivite papilar gigante (GPC).
Os sintomas subjetivos representativos da DAC são coceira, sensação de corpo estranho e secreção ocular, sendo o prurido ocular o sintoma de maior especificidade1).
Esta diretriz estabelece critérios de avaliação de gravidade para cada uma das seguintes áreas: conjuntiva palpebral, conjuntiva bulbar, limbo e córnea1). Os itens representativos são mostrados abaixo.
| Região | Item | Referência de gravidade |
|---|---|---|
| Conjuntiva palpebral | Hiperemia | Leve: alguns vasos, Moderado: muitos vasos, Grave: vasos indistinguíveis |
| Conjuntiva palpebral | Papilas | Leve 0,1–0,2 mm, Moderado 0,3–0,5 mm, Grave ≥0,6 mm |
| Conjuntiva palpebral | Papilas gigantes | Diâmetro ≥1 mm. Moderado se <1/2 da conjuntiva palpebral superior, grave se ≥1/2 |
| Conjuntiva bulbar | Edema | Focal=leve, difuso=moderado, vesicular=grave |
| Limbo | Manchas de Trantas | 1-4=leve, 5-8=moderado, ≥9=grave |
| Córnea | Alteração epitelial | Ceratite superficial punctata→Ceratite superficial punctata descamativa→Úlcera em escudo |
Fonte: Elaborado com base na Tabela 2-2 deste guia1).
CA sazonal e perene
Hiperemia e edema conjuntival: Hiperemia leve bilateral e tumefação conjuntival.
Sem alterações proliferativas: Não são observadas papilas gigantes nem proliferação limbar.
Sem complicações corneanas: basicamente não há lesões corneanas.
Ceratoconjuntivite primaveril tipo palpebral
Papilas gigantes em pedra de calçamento: papilas duras dispostas como pedras de calçamento na conjuntiva tarsal superior1).
Secreção ocular mucosa: acompanhada de grande quantidade de secreção ocular filamentosa e mucosa.
Complicações corneanas: ceratite punctata superficial, ceratite punctata superficial descamativa, úlcera em escudo, placa corneana1, 14).
Ceratoconjuntivite primaveril tipo límbico
Elevação em dique: forma elevações gelatinosas no limbo corneal.
Manchas de Trantas: pequenas elevações brancas devido ao acúmulo de epitélio conjuntival degenerado e eosinófilos1).
Pseudocausta senil: opacidade semelhante ao arco senil que permanece após inflamação límbica intensa1).
Ceratoconjuntivite atópica
Blefarite eczematosa: contínua com a dermatite atópica facial. Acompanhada de espessamento palpebral, triquíase e madarose.
Pigmentação conjuntival e simbléfaro: o curso prolongado leva ao encurtamento do fórnice conjuntival e simbléfaro1, 12).
Complicações corneanas: pode progredir de ceratite puntiforme superficial para defeito epitelial persistente e úlcera de córnea.
Conjuntivite papilar gigante
Papilas características: redondas, bordas nítidas, superfície lisa, não fusionadas e de baixa elevação. Morfologicamente diferentes das papilas gigantes da ceratoconjuntivite primaveril1).
Complicações corneanas raras: a causa principal é a irritação mecânica e a inflamação geralmente permanece leve.
Baixa taxa de positividade de IgE: o envolvimento da alergia tipo I nem sempre é evidente1).
A distribuição dos antígenos causais varia significativamente conforme o tipo da doença. Esta diretriz indica o «PAC set», que inclui ácaros, poeira doméstica, amieiro, cedro japonês, cipreste, grama vernal, dáctilo, artemísia, ambrosia, cândida, alternária, epitélio de gato e epitélio de cão, como um item coberto pelo seguro para a medição de anticorpos IgE específicos no soro1).
| Tipo da doença | Principais antígenos causais | Sazonalidade |
|---|---|---|
| Conjuntivite alérgica sazonal (SAC) | Cedro japonês・cipreste (primavera), dáctilo・capim-rabo-de-gato etc. Poáceas (início do verão), ambrosia・artemísia etc. Asteráceas (outono) | Sim |
| Conjuntivite alérgica perene (PAC) | Ácaros・poeira doméstica, mofo, epitélio de animais de estimação | Não |
| Ceratoconjuntivite atópica (AKC) | Multissensibilização (ácaros・poeira doméstica・pólen・alimentos etc.), predisposição atópica | Crônica |
| Ceratoconjuntivite vernal (VKC) | Poeira doméstica e ácaros são mais comuns, mas também reage a múltiplos antígenos como pólen e caspa de animais | Sim, com exacerbações |
| Conjuntivite papilar gigante (GPC) | Materiais de lentes de contato, depósitos na lente, olho protético, suturas expostas | Nenhum |
As diretrizes da Sociedade Japonesa de Alergia Oftalmológica recomendam: usar óculos de proteção ou óculos comuns, interromper o uso de lentes de contato e mudar para óculos se possível, lavar os olhos com lágrimas artificiais sem conservantes (água da torneira não deve ser usada pois danifica a córnea), usar jaquetas de tecido liso ao sair e tirá-las na entrada, lavar o rosto e fazer gargarejo ao chegar em casa. Além disso, a ‘terapia inicial’ com colírios antialérgicos iniciada cerca de 2 semanas antes da data prevista de dispersão do pólen é eficaz.
O diagnóstico é realizado em 3 estágios com base em 3 elementos: sintomas clínicos, diátese alérgica tipo I e reação alérgica tipo I local no olho1).
A: sintomas clínicos presentes / B: diátese alérgica tipo I presente / C: reação alérgica tipo I presente na conjuntiva.
Este guia classifica os sintomas subjetivos e os sinais objetivos de acordo com a “especificidade: alta/média/baixa”, sendo que prurido ocular intenso, papilas gigantes, proliferação límbica e úlcera em escudo são considerados os achados de maior especificidade1).
No fluxograma de diagnóstico clínico da Figura 2-40 deste guia, os casos com queixa principal de coceira ocular ou hiperemia são classificados primeiro de acordo com a presença ou ausência de alterações proliferativas conjuntivais. Na ausência de alterações proliferativas, SAC/PAC é determinado com base na presença ou ausência de sazonalidade. Na presença de alterações proliferativas, se o paciente usa lentes de contato, é diagnosticado como GPC; se não usa, a distinção entre AKC/VKC é feita com base na presença ou ausência de dermatite atópica1).
Este guia lista as seguintes doenças como diagnósticos diferenciais1).
Quando o prurido ocular é intenso, o quadro é bilateral, a secreção é predominantemente serosa ou mucosa de coloração branca, e há histórico atópico (rinite alérgica ou dermatite associada, histórico familiar), deve-se suspeitar de conjuntivite alérgica. Por outro lado, se o início for agudo e unilateral, com secreção mucopurulenta ou amarelada, linfadenopatia pré-auricular, febre ou dor faríngea, deve-se considerar conjuntivite infecciosa e realizar teste rápido de adenovírus ou raspado conjuntival. Os critérios diagnósticos de ambas as condições são detalhados na 3.ª edição do guia da Sociedade Japonesa de Oftalmologia e Alergia.
Esta diretriz indica que o tratamento de primeira linha para todos os tipos da doença são os colírios antialérgicos, podendo-se adicionar colírios de corticosteroides e imunossupressores de acordo com a gravidade1). Em casos graves refratários, as opções incluem corticosteroides orais, injeção subconjuntival de esteroides na pálpebra e cirurgia como a ressecção de papilas conjuntivais.
Os colírios antialérgicos são divididos em duas classes principais de acordo com seu mecanismo de ação1, 13).
A tabela abaixo resume os medicamentos representativos.
| Classificação | Nome genérico | Nome comercial representativo | Concentração e posologia |
|---|---|---|---|
| Inibidores da liberação de mediadores | Pemirolast potássico | Colírio Alegysal | 0.1% 2 vezes ao dia |
| Inibidor de liberação de mediadores | Tranilast | Colírio Rizaben | 0.5% 4 vezes ao dia |
| Inibidor de liberação de mediadores | Ibudilast | Colírio Ketas | 0.01% 4 vezes ao dia |
| Inibidor de liberação de mediadores | Acitazanolast hidratado | Colírio Zepelin | 0.1% 4 vezes ao dia |
| Antagonista do receptor H₁ | Cetotifeno fumarato | Colírio Zaditen | 0.05% 4 vezes ao dia |
| Antagonista do receptor H₁ | Levocabastina cloridrato | Colírio Livostin | 0.025% 4 vezes ao dia |
| Antagonista do receptor H₁ | Olopatadina cloridrato | Colírio Patanol | 0.1% 4 vezes ao dia |
| Antagonista do receptor H₁ | Cloridrato de epinastina | Colírio Alegion／Colírio Alegion LX | 0.05% 4 vezes ao dia／0.1% 2 vezes ao dia |
Fonte: Tabela 2-6 deste guia1).
Confirmou-se que cetotifeno, olopatadina e epinastina, além de sua ação antagonista do receptor H₁ da histamina, também têm efeito inibidor da liberação de mediadores in vitro. O Alegion LX não contém conservantes, sendo fácil de prescrever para usuários de lentes de contato.
Este guia recomenda a terapia inicial, que consiste em iniciar a administração de colírios antialérgicos aproximadamente 2 semanas antes da data prevista de dispersão de pólen, ou assim que os sintomas aparecerem, mesmo que leves1). Isso reduz os sintomas durante o pico de dispersão de pólen, e alguns relatos indicam que suprimiu o próprio aparecimento dos sintomas de febre do pólen em cerca de 30% dos pacientes. Na conjuntivite alérgica perene, os inibidores da liberação de mediadores também são eficazes para manter a estabilização da membrana dos mastócitos durante todo o ano.
Reforçar o tratamento gradualmente de acordo com o fluxograma terapêutico deste guia (Figura 2-42)1, 7).
Terapia proativa: quando o período de remissão se prolonga, os colírios imunossupressores são reduzidos gradualmente de 2 vezes ao dia → 1 vez ao dia → 2 vezes por semana, continuando finalmente com uma dose de manutenção baixa. Ajustar a dose de acordo com os sintomas para prevenir a recorrência1).
Colírio de ciclosporina
Nome comercial: Papilock Mini colírio 0,1%1)
Posologia: 3 vezes ao dia
Características: imunossupressor que inibe a via da calcineurina nas células T. A combinação com colírios antialérgicos e esteroides permite a redução gradual dos esteroides1, 9). Eficaz na VKC límbica. Demora um pouco para fazer efeito.
Recomendação desta diretriz: recomendação fraca para uso em VKC na CQ4, e recomendação condicional para uso combinado em alterações proliferativas conjuntivais na CQ61).
Colírio de tacrolimo
Nome comercial: Tacrolimo colírio 0.1%1)
Posologia: 2 vezes ao dia
Características: Tem efeito imunossupressor mais potente que a ciclosporina, sendo eficaz como monoterapia mesmo em casos graves resistentes a esteroides1, 8). Também é útil em pacientes com dermatite atópica concomitante.
Recomendação desta diretriz: Recomenda-se fortemente seu uso para VKC e AKC no CQ7 (AKC não é coberto pelo seguro), e recomenda-se condicionalmente o uso combinado para alterações proliferativas conjuntivais graves no CQ91).
Ambos os fármacos podem causar sensação de irritação ou ardor ao instilar, e durante o uso deve-se atentar para complicações infecciosas como ceratite herpética. Tanto crianças quanto adultos têm indicação para VKC1).
As complicações que surgem durante o curso da AKC podem exigir tratamento cirúrgico específico para cada caso5).
A terceira edição deste guia explica que, além da reação alérgica tipo I, as células Th2 (linfócitos T auxiliares do tipo 2) estão profundamente envolvidas na patogênese da ceratoconjuntivite primaveril e da ceratoconjuntivite atópica. Existem casos de difícil controle apenas com colírios antialérgicos convencionais, que não conseguem regular as células T. Colírios imunossupressores como ciclosporina e tacrolimus suprimem a ativação das células T, melhorando a infiltração eosinofílica, as alterações proliferativas e o dano epitelial corneano. Na CQ7, o uso de colírios de tacrolimus é fortemente recomendado.
Esta diretriz estabelece que os colírios de corticoides são utilizados de forma complementar em curto prazo apenas em casos não controláveis com colírios antialérgicos, não sendo considerados tratamento de primeira escolha. Existe risco de aumento da pressão intraocular, formação de catarata e indução de infeções, e especialmente em crianças a frequência de aumento da pressão intraocular é maior, pelo que durante o uso é necessário medir regularmente a pressão intraocular. Na ceratoconjuntivite primaveril, os corticoides podem ser reduzidos gradualmente através do uso combinado com colírios imunossupressores, pelo que o princípio é evitar o uso prolongado de corticoides em monoterapia.
O mecanismo básico da conjuntivite alérgica é uma reação alérgica do tipo I (imediata).
Fase imediata (cerca de 15 minutos após a exposição ao antigénio): quando o alergénio que atinge a conjuntiva faz ligação cruzada com os anticorpos IgE na superfície dos mastócitos conjuntivais sensibilizados, os mastócitos sofrem degranulação e libertam simultaneamente mediadores químicos como histamina, triptase, leucotrienos e prostaglandinas10, 11). A histamina libertada através dos recetores H₁ causa dilatação capilar, aumento da permeabilidade vascular, estimulação dos nervos sensoriais e hipersecreção de muco, manifestando-se como prurido ocular, hiperemia conjuntival, edema conjuntival e lacrimejo.
Fase tardia (várias horas depois): a expressão de citocinas (IL-4, IL-5, IL-13, etc.) e moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1, etc.) leva à infiltração de eosinófilos, neutrófilos, linfócitos e basófilos no tecido conjuntival local10, 11). As proteínas lesivas para os tecidos libertadas pelos eosinófilos, como a proteína básica principal (MBP) e a proteína catiónica do eosinófilo (ECP), danificam o epitélio córneo-conjuntival, causando ceratite punctata superficial, defeitos epiteliais da córnea persistentes e úlcera em escudo14).
Enquanto a SAC/PAC leve se concentra principalmente na fase imediata tipo I, na ceratoconjuntivite primaveril e na ceratoconjuntivite atópica as células Th2 (células T auxiliares tipo 2) desempenham um papel central na patogênese1, 13). Em modelos animais, a reação alérgica tipo I isoladamente não induz infiltração eosinofílica conjuntival intensa; somente quando as células Th2 estão envolvidas é que se induz infiltração eosinofílica grave. No exame histopatológico das papilas gigantes da ceratoconjuntivite primaveril, observa-se infiltração eosinofílica, proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular e infiltração de numerosos linfócitos T. Foi relatado que a contagem de eosinófilos no filme lacrimal se correlaciona com indicadores de gravidade do dano corneal13).
No tecido conjuntival da ceratoconjuntivite atópica, além da reação de hipersensibilidade tipo I, também participa a reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia), caracterizada pela infiltração de linfócitos T, macrófagos e células dendríticas. As características histológicas incluem proliferação de células caliciformes, infiltração de eosinófilos e mastócitos no epitélio e infiltração de células mononucleares na lâmina própria. Também foi relatada diminuição da sensibilidade corneal e redução da densidade de células caliciformes conjuntivais5, 14).
Os grãos de pólen do cedro japonês (Cryptomeria japonica) são grandes demais para atravessar diretamente o epitélio conjuntival. No entanto, quando o pólen absorve a umidade do filme lacrimal e se rompe (hatch-out), as proteínas antigênicas (como Cry j 1, Cry j 2, etc.) são liberadas, atravessam o epitélio conjuntival e alcançam os mastócitos profundos, iniciando a reação alérgica. A eficácia preventiva das lágrimas artificiais, que diluem o filme lacrimal e removem o pólen, deve-se precisamente a esse mecanismo.
Na GPC, o envolvimento da alergia tipo I nem sempre é evidente. Acredita-se que a causa principal seja a irritação mecânica repetitiva causada por lentes de contato, seus depósitos, suturas expostas, etc., juntamente com uma reação imunológica ao material da lente e às proteínas depositadas1). No tecido conjuntival, observa-se infiltração de eosinófilos, mastócitos e basófilos, mas a taxa de positividade de anticorpos IgE específicos do antígeno sérico e a taxa de positividade de eosinófilos são menores do que em outros tipos da doença1).
O mecanismo de desenvolvimento das complicações oculares características da AKC é resumido da seguinte forma5, 12).
Omalizumabe (anticorpo monoclonal anti-IgE) é um fármaco biológico usado para asma brônquica e urticária crônica. Relatos de casos e estudos observacionais de pequena escala no exterior relataram sua eficácia na ceratoconjuntivite primaveril refratária e na ceratoconjuntivite atópica grave. No Japão, não há cobertura de seguro para doenças oculares e, atualmente, é considerada uma opção em fase de pesquisa11).
Inibidores de JAK (como upadacitinibe, etc.): por meio da inibição seletiva da via JAK-STAT, suprimem a sinalização de IL-4/IL-13 e está sendo avaliada a possibilidade de melhorar tanto os sintomas cutâneos quanto oculares enquanto se evita a conjuntivite associada ao dupilumabe.
Um colírio que inibe simultaneamente o complemento C5 e o leucotrieno B4 (rVA576) está em ensaios clínicos de fase I, e várias moléculas inovadoras que visam múltiplos alvos estão em desenvolvimento.
Probióticos: a ingestão de probióticos antes e após o nascimento pode reduzir a incidência de doenças atópicas em até 30%, conforme relatado, mas evidências conclusivas ainda não foram estabelecidas. O uso de antibióticos também pode aumentar o risco de doenças atópicas por meio de alterações na microbiota intestinal.
Amamentação: sugere-se que a amamentação, especialmente nos primeiros 3 meses de vida, pode ser um fator protetor contra doenças atópicas. Quanto a suplementos de vitaminas e minerais, não foram obtidas evidências de benefício.
