La enfermedad conjuntival alérgica (allergic conjunctival disease: ECA) se define como «una enfermedad inflamatoria de la conjuntiva mediada principalmente por una reacción alérgica de tipo I, que cursa con síntomas subjetivos y signos objetivos desencadenados por un antígeno»1). No se diagnostica únicamente por presentar predisposición alérgica; se requiere la presencia de síntomas subjetivos como prurito, sensación de cuerpo extraño, secreción ocular y lagrimeo, junto con cambios inflamatorios conjuntivales para establecer el diagnóstico de ECA.
La Guía de Práctica Clínica para la Enfermedad Conjuntival Alérgica, 3.ª edición (en adelante, la presente guía) de la Sociedad Japonesa de Alergia Oftalmológica clasifica los tipos de enfermedad según la presencia o ausencia de cambios proliferativos conjuntivales (hipertrofia papilar de la conjuntiva tarsal, papilas gigantes, tumefacción de la conjuntiva limbar o elevaciones en empedrado), la coexistencia de dermatitis atópica y la presencia o ausencia de estímulo mecánico por cuerpos extraños1).
Las encuestas nacionales dirigidas por oftalmólogos incluyen la Encuesta de Enfermedades Oculares Alérgicas de la Asociación Japonesa de Oftalmólogos (1993-1995), la Encuesta de Campo del Ministerio de Salud y Bienestar (1993) y la Encuesta de Prevalencia de la Sociedad Japonesa de Alergia Ocular (2017)1, 4).La encuesta de prevalencia de 2017 reportó la prevalencia, la distribución por tipo de enfermedad y la distribución por edad de la siguiente manera.
| Indicador | Resultado |
|---|---|
| Prevalencia general de ACD | 48.7%（aumento significativo desde el 15-20% de 1993） |
| SAC causada por cedro japonés/ciprés japonés | 37.4% |
| Conjuntivitis alérgica perenne（PAC） | 14.0% |
| SAC causada por otros alérgenos | 8.0% |
| Queratoconjuntivitis atópica（AKC） | 5.3% |
| Queratoconjuntivitis vernal（VKC） | 1.2% |
| Conjuntivitis papilar gigante（GPC） | 0.6% |
| Distribución por edad de toda la ACD | Pico en los 40 años, pico menor en la adolescencia |
| Desigualdad geográfica de la SAC | Valores altos en el área metropolitana de Tokio y la región de Chubu |
Fuente: Comité de Elaboración de Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Japonesa de Oftalmología y Alergia, «Guía de Práctica Clínica para Enfermedades Alérgicas de la Conjuntiva, 3.ª edición» 1) y Okamoto et al., «Encuesta de 2017 sobre la Situación Actual de las Enfermedades Alérgicas de la Conjuntiva de la Sociedad Japonesa de Oftalmología y Alergia» 4).
La PAC presenta un pico bimodal en la segunda y quinta décadas de la vida, mientras que la SAC aumenta su prevalencia desde la infancia con la edad. La SAC presenta una alta tasa de comorbilidad con rinitis alérgica del 65-70%1). Se estima que la AKC complica entre el 25 y el 40% de los pacientes con dermatitis atópica5).
La tercera edición de la guía de práctica clínica de la Sociedad Japonesa de Oftalmología y Alergia clasifica la enfermedad alérgica de la conjuntiva en cuatro tipos según la presencia o ausencia de cambios proliferativos en la conjuntiva, la presencia de dermatitis atópica facial y la existencia de estímulos mecánicos. Los cambios sin proliferación corresponden a la conjuntivitis alérgica (subdividida en SAC estacional y PAC perenne); aquellos con dermatitis atópica facial corresponden a la queratoconjuntivitis atópica (AKC); los que presentan cambios proliferativos y queratopatía grave corresponden a la queratoconjuntivitis primaveral (VKC); y los causados por estímulos mecánicos como lentes de contacto o prótesis oculares corresponden a la conjuntivitis papilar gigante (GPC).
Los síntomas subjetivos representativos de la ACD son picazón, sensación de cuerpo extraño y secreción ocular, siendo el prurito ocular el síntoma de mayor especificidad1).
Esta guía establece criterios de evaluación de la gravedad para cada una de las siguientes áreas: conjuntiva palpebral, conjuntiva bulbar, limbo esclerocorneal y córnea1). A continuación se muestran los elementos representativos.
| Región | Ítem | Referencia de gravedad |
|---|---|---|
| Conjuntiva palpebral | Hiperemia | Leve: algunos vasos, Moderado: muchos vasos, Grave: vasos indistinguibles |
| Conjuntiva palpebral | Papilas | Leve 0.1–0.2 mm, Moderado 0.3–0.5 mm, Grave ≥0.6 mm |
| Conjuntiva palpebral | Papilas gigantes | Diámetro ≥1 mm. Moderado si afecta <1/2 de la conjuntiva palpebral superior, grave si ≥1/2 |
| Conjuntiva bulbar | Edema | Focal=leve, difuso=moderado, vesicular=grave |
| Limbo | Manchas de Trantas | 1-4=leve, 5-8=moderado, ≥9=grave |
| Córnea | Alteración epitelial | Queratitis superficial punteada→Queratitis superficial punteada descamativa→Úlcera en escudo |
Fuente: Elaborado con base en la Tabla 2-2 de esta guía1).
CA estacional y perenne
Hiperemia y edema conjuntival: Hiperemia leve bilateral y tumefacción conjuntival.
Sin cambios proliferativos: No se observan papilas gigantes ni proliferación limbar.
Sin complicaciones corneales: básicamente no hay lesiones corneales.
Queratoconjuntivitis primaveral tipo palpebral
Papilas gigantes en empedrado: papilas duras dispuestas como un empedrado en la conjuntiva tarsal superior1).
Secreción ocular mucosa: acompañada de abundante secreción ocular filamentosa y mucosa.
Complicaciones corneales: queratitis punteada superficial, queratitis punteada superficial descamativa, úlcera en escudo, placa corneal1, 14).
Queratoconjuntivitis primaveral tipo límbico
Elevación en dique: formación de elevaciones gelatinosas en el limbo corneal.
Manchas de Trantas: pequeñas elevaciones blancas por agregación de epitelio conjuntival degenerado y eosinófilos1).
Seudoarco senil: opacidad similar al arco senil que persiste tras una inflamación límbica intensa1).
Queratoconjuntivitis atópica
Blefaritis eccematosa: continúa con la dermatitis atópica facial. Se acompaña de engrosamiento palpebral, triquiasis y madarosis.
Pigmentación conjuntival y simbléfaron: el curso prolongado causa acortamiento del fondo de saco conjuntival y simbléfaron1, 12).
Complicaciones corneales: puede progresar desde queratitis punteada superficial hasta defecto epitelial persistente y úlcera corneal.
Conjuntivitis papilar gigante
Papilas características: redondas, bordes nítidos, superficie lisa, no fusionadas y de baja elevación. Morfológicamente diferentes de las papilas gigantes de la queratoconjuntivitis primaveral1).
Complicaciones corneales raras: la causa principal es la irritación mecánica y la inflamación suele ser leve.
Baja tasa de positividad de IgE: la participación de la alergia tipo I no siempre es evidente1).
La distribución de los antígenos causales varía significativamente según el tipo de enfermedad. Esta guía señala el «PAC set», que incluye ácaros, polvo doméstico, aliso, cedro japonés, ciprés, pasto vernal, dactilo, artemisa, ambrosía, cándida, alternaria, epitelio de gato y epitelio de perro, como un ítem cubierto por el seguro para la medición de anticuerpos IgE específicos en suero1).
| Tipo de enfermedad | Antígenos causales principales | Estacionalidad |
|---|---|---|
| Conjuntivitis alérgica estacional (SAC) | Cedro japonés・ciprés (primavera), dáctilo・alpiste etc. Poáceas (inicio del verano), ambrosía・artemisa etc. Asteráceas (otoño) | Sí |
| Conjuntivitis alérgica perenne (PAC) | Ácaros・polvo doméstico, moho, epitelio de mascotas | No |
| Queratoconjuntivitis atópica (AKC) | Multisensibilización (ácaros・polvo doméstico・polen・alimentos etc.), predisposición atópica | Crónica |
| Queratoconjuntivitis vernal (VKC) | Predominan el polvo doméstico y los ácaros, pero también reacciona a múltiples antígenos como el polen y la caspa de animales | Sí, con exacerbaciones |
| Conjuntivitis papilar gigante (GPC) | Materiales de lentes de contacto, depósitos en el lente, ojo protésico, suturas expuestas | Ninguno |
Las guías de la Sociedad Japonesa de Alergia Oftalmológica recomiendan: usar gafas protectoras o gafas comunes, suspender los lentes de contacto y cambiarlos por gafas si es posible, lavarse los ojos con lágrimas artificiales sin conservantes (no con agua del grifo, ya que daña la córnea), usar chaquetas de tela lisa al salir y quitárselas en la entrada, y lavarse la cara y hacer gárgaras al llegar a casa. Además, la ‘terapia inicial’ que consiste en comenzar con colirios antialérgicos aproximadamente 2 semanas antes de la fecha prevista de dispersión de polen es efectiva.
El diagnóstico se realiza en 3 etapas basándose en 3 elementos: síntomas clínicos, diátesis alérgica tipo I y reacción alérgica tipo I local en el ojo1).
A: síntomas clínicos presentes / B: diátesis alérgica tipo I presente / C: reacción alérgica tipo I presente en la conjuntiva.
Esta guía clasifica los síntomas subjetivos y los hallazgos objetivos según su «especificidad: alta/media/baja», y se considera que el prurito ocular intenso, las papilas gigantes, la proliferación limbar y la úlcera en escudo son los hallazgos de mayor especificidad1).
En el diagrama de flujo de diagnóstico clínico de la Figura 2-40 de esta guía, los casos que presentan picazón ocular o hiperemia como síntoma principal se clasifican primero según la presencia o ausencia de cambios proliferativos conjuntivales. En ausencia de cambios proliferativos, se determina SAC/PAC según la presencia o ausencia de estacionalidad. En presencia de cambios proliferativos, si el paciente usa lentes de contacto, se determina GPC; si no los usa, se distingue entre AKC/VKC según la presencia o ausencia de dermatitis atópica1).
Esta guía enumera las siguientes enfermedades como objeto de diagnóstico diferencial1).
Cuando el prurito ocular es intenso, la afectación es bilateral, la secreción es predominantemente serosa o mucosa de color blanco, y existen antecedentes atópicos (rinitis alérgica o dermatitis concomitante, antecedentes familiares), se debe sospechar conjuntivitis alérgica. Por otro lado, si el inicio es agudo y unilateral, con secreción mucopurulenta o amarillenta, adenopatía preauricular, fiebre o dolor faríngeo, se debe considerar conjuntivitis infecciosa y realizar una prueba rápida de adenovirus o un raspado conjuntival. Los criterios diagnósticos de ambas entidades se detallan en la 3.ª edición de la guía de la Sociedad Japonesa de Oftalmología y Alergia.
Esta guía indica que el tratamiento de primera línea para todos los tipos de la enfermedad son los colirios antialérgicos, y que se pueden añadir colirios de corticosteroides e inmunosupresores según la gravedad1). En casos graves refractarios, las opciones incluyen corticosteroides orales, inyección subconjuntival de esteroides en el párpado y cirugía como la resección de papilas conjuntivales.
Los colirios antialérgicos se clasifican en dos grupos principales según su mecanismo de acción1, 13).
En la siguiente tabla se resumen los fármacos representativos.
| Clasificación | Nombre genérico | Nombre comercial representativo | Concentración y posología |
|---|---|---|---|
| Inhibidores de la liberación de mediadores | Pemirolast potásico | Colirio Alegysal | 0.1% 2 veces al día |
| Inhibidor de liberación de mediadores | Tranilast | Colirio Rizaben | 0.5% 4 veces al día |
| Inhibidor de liberación de mediadores | Ibudilast | Colirio Ketas | 0.01% 4 veces al día |
| Inhibidor de liberación de mediadores | Acitazanolast hidrato | Colirio Zepelin | 0.1% 4 veces al día |
| Antagonista del receptor H₁ | Ketotifeno fumarato | Colirio Zaditen | 0.05% 4 veces al día |
| Antagonista del receptor H₁ | Levocabastina clorhidrato | Colirio Livostin | 0.025% 4 veces al día |
| Antagonista del receptor H₁ | Olopatadina clorhidrato | Colirio de Patanol | 0.1% 4 veces al día |
| Antagonista del receptor H₁ | Clorhidrato de epinastina | Colirio Alegion／Colirio Alegion LX | 0.05% 4 veces al día／0.1% 2 veces al día |
Fuente: Tabla 2-6 de esta guía1).
Se ha confirmado que el cetotifeno, la olopatadina y la epinastina, además de su acción antagonista del receptor H₁ de histamina, también tienen un efecto inhibidor de la liberación de mediadores in vitro. Alegion LX no contiene conservantes, por lo que es fácil de recetar a usuarios de lentes de contacto.
Esta guía recomienda la terapia inicial, que consiste en comenzar la administración de colirios antialérgicos aproximadamente 2 semanas antes de la fecha prevista de dispersión de polen, o tan pronto como aparezcan los primeros síntomas1). Esto reduce los síntomas durante el pico de dispersión de polen, y algunos informes indican que suprimió la aparición de los síntomas de la fiebre del polen en aproximadamente el 30% de los pacientes. En la conjuntivitis alérgica perenne, los inhibidores de la liberación de mediadores también son eficaces para mantener la estabilización de la membrana de los mastocitos durante todo el año.
Reforzar el tratamiento de forma gradual según el algoritmo terapéutico de esta guía (Figura 2-42)1, 7).
Terapia proactiva: cuando el período de remisión se prolonga, los colirios inmunosupresores se reducen gradualmente de 2 veces al día → 1 vez al día → 2 veces por semana, continuando finalmente con una dosis de mantenimiento baja. Ajustar la dosis según los síntomas para prevenir la recurrencia1).
Colirio de ciclosporina
Nombre comercial: Papilock Mini colirio al 0,1%1)
Posología: 3 veces al día
Características: fármaco inmunosupresor que inhibe la vía de la calcineurina en los linfocitos T. La combinación con colirios antialérgicos y esteroideos permite la reducción gradual de los esteroides1, 9). Eficaz en la VKC limbar. Tarda cierto tiempo en hacer efecto.
Recomendación de esta guía: se recomienda débilmente su uso para VKC en CQ4, y se recomienda condicionalmente su combinación para cambios proliferativos conjuntivales en CQ61).
Colirio de tacrolimus
Nombre comercial: Tacrolimús colirio al 0.1%1)
Posología: 2 veces al día
Características: Tiene un efecto inmunosupresor más potente que la ciclosporina y es eficaz como monoterapia incluso en casos graves resistentes a los esteroides1, 8). También es útil en pacientes con dermatitis atópica concomitante.
Recomendación de esta guía: Se recomienda firmemente su uso para VKC y AKC en CQ7 (AKC no está cubierto por el seguro), y se recomienda condicionalmente su uso combinado para cambios proliferativos conjuntivales graves en CQ91).
Ambos fármacos pueden causar sensación de escozor o calor al instilarse, y durante su uso hay que prestar atención a infecciones concomitantes como la queratitis herpética. Tanto niños como adultos tienen indicación para VKC1).
Las complicaciones que surgen durante el curso de la AKC pueden requerir tratamiento quirúrgico específico en cada caso5).
La tercera edición de esta guía explica que, además de la reacción alérgica tipo I, las células Th2 (linfocitos T colaboradores de tipo 2) participan profundamente en la patogénesis de la queratoconjuntivitis primaveral y la queratoconjuntivitis atópica. Existen casos difíciles de controlar solo con colirios antialérgicos convencionales que no pueden regular las células T. Los colirios inmunosupresores como la ciclosporina y el tacrolimus inhiben la activación de las células T, mejorando la infiltración eosinofílica, los cambios proliferativos y el daño epitelial corneal. En la CQ7 se recomienda firmemente el uso de colirios de tacrolimus.
Esta guía establece que los colirios de corticoides se utilizan de forma complementaria a corto plazo únicamente en casos que no pueden controlarse con colirios antialérgicos, y no se consideran tratamiento de primera elección. Existe riesgo de aumento de la presión intraocular, formación de cataratas e inducción de infecciones, y especialmente en niños la frecuencia de aumento de la presión intraocular es mayor, por lo que durante su uso es necesario medir periódicamente la presión intraocular. En la queratoconjuntivitis primaveral, los corticoides pueden reducirse gradualmente mediante su uso combinado con colirios inmunosupresores, por lo que el principio es evitar el uso prolongado de corticoides en monoterapia.
El mecanismo básico de la conjuntivitis alérgica es una reacción alérgica de tipo I (inmediata).
Fase inmediata (aproximadamente 15 minutos tras la exposición al antígeno): cuando el alérgeno que llega a la conjuntiva se entrecruza con los anticuerpos IgE en la superficie de los mastocitos conjuntivales sensibilizados, los mastocitos se degranulan y liberan simultáneamente mediadores químicos como histamina, triptasa, leucotrienos y prostaglandinas10, 11). La histamina liberada provoca, a través de los receptores H₁, vasodilatación capilar, aumento de la permeabilidad vascular, estimulación de los nervios sensoriales e hipersecreción de moco, manifestándose como picor ocular, hiperemia conjuntival, edema conjuntival y lagrimeo.
Fase tardía (varias horas después): la expresión de citocinas (IL-4, IL-5, IL-13, etc.) y moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, etc.) provoca la infiltración de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y basófilos en el tejido conjuntival local10, 11). Las proteínas lesivas para los tejidos liberadas por los eosinófilos, como la proteína básica principal (MBP) y la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), dañan el epitelio corneal y conjuntival, causando queratitis punteada superficial, defectos epiteliales corneales persistentes y úlceras en escudo14).
Mientras que la SAC/PAC leve se centra principalmente en la fase inmediata tipo I, en la queratoconjuntivitis primaveral y la queratoconjuntivitis atópica las células Th2 (linfocitos T colaboradores de tipo 2) desempeñan un papel central en la patogénesis1, 13). En modelos animales, la reacción alérgica tipo I por sí sola no induce una infiltración eosinofílica conjuntival intensa; solo cuando participan las células Th2 se induce una infiltración eosinofílica grave. En el examen histopatológico de las papilas gigantes de la queratoconjuntivitis primaveral se observa infiltración eosinofílica, proliferación de fibroblastos, depósito de matriz extracelular e infiltración de numerosos linfocitos T. Se ha reportado que el recuento de eosinófilos en la película lagrimal se correlaciona con los indicadores de gravedad del daño corneal13).
En el tejido conjuntival de la queratoconjuntivitis atópica, además de la reacción de hipersensibilidad tipo I, también participa la reacción de hipersensibilidad tipo IV (retardada), caracterizada por la infiltración de linfocitos T, macrófagos y células dendríticas. Las características histológicas incluyen proliferación de células caliciformes, infiltración de eosinófilos y mastocitos en el epitelio, e infiltración de células mononucleares en la lámina propia. También se ha reportado disminución de la sensibilidad corneal y reducción de la densidad de células caliciformes conjuntivales5, 14).
Los granos de polen del cedro japonés (Cryptomeria japonica) son demasiado grandes para atravesar directamente el epitelio conjuntival. Sin embargo, cuando el polen absorbe la humedad de la película lagrimal y se rompe (eclosiona), las proteínas antigénicas (como Cry j 1, Cry j 2, etc.) se liberan, atraviesan el epitelio conjuntival y llegan a los mastocitos profundos, iniciando así la reacción alérgica. La eficacia preventiva de las lágrimas artificiales, que diluyen la película lagrimal y eliminan el polen, se debe precisamente a este mecanismo.
En la GPC, la participación de la alergia tipo I no siempre es evidente. Se considera que la causa principal es la irritación mecánica repetitiva causada por lentes de contacto, sus depósitos, suturas expuestas, etc., junto con una reacción inmunitaria al material del lente y las proteínas depositadas1). En el tejido conjuntival se observa infiltración de eosinófilos, mastocitos y basófilos, pero la tasa de positividad de anticuerpos IgE específicos del antígeno sérico y la tasa de positividad de eosinófilos son más bajas que en otros tipos de la enfermedad1).
El mecanismo de aparición de las complicaciones oculares características de la AKC se resume a continuación5, 12).
Omalizumab (anticuerpo monoclonal anti-IgE) es un fármaco biológico utilizado para el asma bronquial y la urticaria crónica. Reportes de casos y estudios observacionales a pequeña escala en el extranjero han descrito su eficacia en la queratoconjuntivitis primaveral refractaria y la queratoconjuntivitis atópica grave. En Japón, no tiene aprobación para uso oftálmico y actualmente se considera una opción en fase de investigación11).
Inhibidores de JAK (como upadacitinib): al inhibir selectivamente la vía JAK-STAT, suprimen la señalización de IL-4/IL-13 y se está evaluando su potencial para mejorar tanto los síntomas cutáneos como oculares evitando la conjuntivitis asociada a dupilumab.
Un colirio que inhibe simultáneamente el complemento C5 y el leucotrieno B4 (rVA576) se encuentra en ensayos clínicos de fase I, y varias moléculas novedosas que actúan sobre múltiples dianas están en desarrollo.
Probióticos: se ha reportado que la ingesta de probióticos antes y después del nacimiento podría reducir la incidencia de enfermedades atópicas hasta en un 30%, aunque no se ha establecido evidencia concluyente. También se ha sugerido que el uso de antibióticos podría aumentar el riesgo de enfermedades atópicas a través de alteraciones en la microbiota intestinal.
Lactancia materna: se sugiere que la lactancia materna, especialmente durante los primeros 3 meses de vida, podría ser un factor protector contra enfermedades atópicas. No se ha obtenido evidencia de beneficio con suplementos de vitaminas o minerales.
