La queratoconjuntivitis vernal (VKC) es una enfermedad conjuntival alérgica caracterizada principalmente por una reacción alérgica tipo I, con cambios proliferativos en la conjuntiva (papilas gigantes conjuntivales, proliferación limbar)6). En la Guía de práctica clínica para enfermedades conjuntivales alérgicas en Japón, 3.ª edición, la enfermedad conjuntival alérgica (ACD) se define como «una enfermedad inflamatoria de la conjuntiva mediada principalmente por una reacción alérgica tipo I, acompañada de síntomas subjetivos y signos objetivos provocados por alérgenos», y la VKC se clasifica como una forma grave con cambios proliferativos conjuntivales y lesiones corneales6).
«Vernal» significa primavera, y recibió este nombre porque tiende a exacerbarse en primavera. Sin embargo, en la práctica, muchos casos tienen un curso perenne, y en la patogenia participan no solo la reacción alérgica tipo I, sino también una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) CD4 positivos.
Las enfermedades conjuntivales alérgicas se clasifican en los siguientes cuatro tipos6).
En una encuesta web realizada en 2017 por la Sociedad Japonesa de Alergia Ocular dirigida a miembros de la Asociación Japonesa de Oftalmólogos y sus familias, la prevalencia de enfermedades alérgicas conjuntivales entre los encuestados fue del 48.7%6). El desglose por tipo de enfermedad es el siguiente6). Esta es una encuesta web dirigida a un grupo específico que incluye profesionales de la salud, por lo que estos valores no pueden extrapolarse directamente como la prevalencia en la población general de Japón.
| Tipo de enfermedad | Prevalencia |
|---|---|
| Conjuntivitis alérgica estacional (SAC) por cedro y ciprés | 37.4% |
| Conjuntivitis alérgica perenne (PAC) | 14.0% |
| Conjuntivitis alérgica estacional por otros alérgenos distintos del cedro y ciprés | 8.0% |
| Queratoconjuntivitis atópica (AKC) | 5.3% |
| Queratoconjuntivitis vernal (VKC) | 1.2% |
| Conjuntivitis papilar gigante (GPC) | 0.6% |
En una encuesta web realizada en 2017 entre miembros de la Asociación Japonesa de Oftalmólogos y sus familias, la prevalencia de VKC fue más alta en personas de 20 a 29 años6). Este estudio transversal de una población específica no permite estimar la edad de inicio, la edad pico ni la proporción de persistencia hasta la edad adulta en la población general.
En Japón, los síntomas tienden a empeorar en el verano cálido y húmedo, así como en primavera, durante la temporada de dispersión de polen de cedro y ciprés. Sin embargo, como los antígenos causales suelen ser el polvo doméstico y los ácaros, no son pocos los casos que cursan de forma perenne. En la misma encuesta web de 2017, la enfermedad alérgica conjuntival en general fue más frecuente en personas de 40 a 49 años, con un pequeño pico también en la adolescencia6). No se pueden sacar conclusiones sobre aumentos o disminuciones en la población general ni sus causas a partir de una comparación simple con encuestas anteriores que difieren en la población de estudio y la metodología.
La VKC se clasifica según la localización de la lesión en palpebral, caracterizada principalmente por papilas gigantes en empedrado en la conjuntiva palpebral superior; bulbar (limbal), caracterizada principalmente por elevaciones en forma de dique en el limbo corneal o manchas de Horner-Trantas; y mixta, que combina ambas. Se ha informado que la predominancia de cada tipo varía según la región y la raza. Estos hallazgos pueden aparecer solos o en combinación, y el tratamiento se selecciona según el tipo clínico y la gravedad6).
Muchos pacientes presentan antecedentes personales o familiares de atopia. En un informe de caso de una familia que incluía gemelos monocigóticos y su padre, se analizaron los tipos de HLA, pero no se trata de un estudio que demuestre la susceptibilidad a la enfermedad o los genes causales en la población general2).
La VKC es una enfermedad que tiende a aparecer en la infancia y se acompaña de cambios proliferativos conjuntivales y lesiones corneales. Por otro lado, la queratoconjuntivitis atópica es una forma crónica grave que puede asociarse con dermatitis atópica. Dado que los hallazgos de ambas pueden superponerse, el diagnóstico se realiza combinando los hallazgos cutáneos y de la superficie ocular, sin distinguir solo por la edad6).
Según las guías, los principales síntomas subjetivos de la VKC incluyen picazón intensa, sensación de cuerpo extraño, dolor ocular, fotofobia y lagrimeo. Cuando hay lesiones corneales, pueden presentarse dolor ocular y disminución de la agudeza visual6). No se ha confirmado evidencia que permita comparar de manera uniforme que el dolor ocular sea más intenso que en otras enfermedades alérgicas conjuntivales, o que el dolor ocular sea más frecuente que la picazón.
En estados de alta actividad, el paciente puede quedar inmóvil al despertar debido a un intenso blefaroespasmo y secreción mucosa, lo que se denomina «morning misery». Esto afecta significativamente el rendimiento escolar y la vida diaria, pudiendo causar absentismo escolar.
Papilas gigantes, proliferación limbar y úlcera en escudo son signos objetivos de alta especificidad que constituyen el núcleo del diagnóstico de QVG6).
Hallazgos en la conjuntiva tarsal superior
Papilas gigantes en empedrado: papilas aplanadas de 1 mm o más de diámetro que se agrupan densamente en la conjuntiva tarsal superior, adoptando un aspecto de empedrado.
Indicadores de actividad: el grado de hiperemia, la secreción mucosa entre las papilas y la tinción con fluoresceína en los ápices papilares son indicadores de actividad.
Método de observación: es esencial la eversión del párpado superior y la evaluación con lámpara de hendidura.
Hallazgos en el limbo corneal
Puntos de Horner-Trantas: manchas blancas en el limbo corneal compuestas por células epiteliales degeneradas y eosinófilos. Se clasifican en leves, moderados o graves según el número en todo el limbo.
Elevación en forma de dique: el limbo corneal se hincha gelatinosamente. Las papilas limbares pueden fusionarse.
Pseudogerontoxon: en casos con inflamación severa del limbo corneal, queda una opacidad similar al arco senil en el estroma superficial periférico6).
Las complicaciones corneales progresan gradualmente según la gravedad de la enfermedad. La gravedad aumenta en el orden: queratitis punteada superficial, queratitis punteada superficial descamativa, erosión epitelial y úlcera en escudo6).
En un estudio histológico corneal de 3 casos (4 ojos) que se sometieron a cirugía restauradora de la visión en la fase cicatricial de la VKC, se confirmaron hiperplasia epitelial, desaparición de la capa de Bowman, hialinización del estroma y neovascularización3). Inmunohistoquímicamente, ABCG2 (marcador de células madre del limbo) fue negativo en todas las muestras, y p63α se expresó con diversos grados, lo que sugiere que en este grupo limitado de casos en fase cicatricial, la disfunción de las células madre del limbo podría ser parcial3).
Una complicación rara es la queratinización de la conjuntiva tarsal. Se ha reportado queratinización conjuntival tarsal en 1 paciente (ambos ojos) con VKC de larga duración, que tras la escisión de la lesión y autoinjerto conjuntival, no presentó recurrencia durante 4 años4).
La MBP (proteína básica mayor) y la ECP (proteína catiónica del eosinófilo) liberadas por los eosinófilos causan daño celular directo al epitelio corneal. A esto se suma la fricción mecánica de las papilas gigantes, formando una úlcera superficial ovalada (úlcera en escudo) en la córnea superior. Cuando se depositan fibrina y moco en el fondo de la úlcera, se forma una placa corneal que impide la regeneración epitelial.
En la VKC, además de la reacción alérgica tipo I, la inflamación crónica centrada en los linfocitos T colaboradores tipo 2 CD4 positivos (células Th2) contribuye a la formación del cuadro clínico6).
En la histopatología de las papilas gigantes conjuntivales, se observa infiltración de eosinófilos, proliferación de fibroblastos, depósito de matriz extracelular y también una abundante infiltración de células T. Es decir, en la formación de papilas gigantes no solo participa la reacción alérgica tipo I, sino también la inflamación crónica dependiente de células T.
Los antígenos causales de la VKC son con frecuencia el polvo doméstico y los ácaros, y no es raro que también reaccione a múltiples tipos de antígenos como el polen y la caspa de animales6). Por ello, los síntomas pueden persistir no solo estacionalmente sino durante todo el año.
No se ha dilucidado el mecanismo exacto. Se ha discutido la participación de factores endocrinos como las hormonas sexuales, pero no se ha establecido una base que explique por qué es más frecuente en niños varones mediante actividades de vida específicas o exposición a antígenos.
El diagnóstico se realiza en tres pasos utilizando los siguientes tres elementos: síntomas clínicos (A), predisposición alérgica tipo I (B: sistémica + local) y reacción alérgica tipo I en la conjuntiva (C)6).
| Categoría diagnóstica | Requisitos |
|---|---|
| Diagnóstico clínico | Solo A (presencia de síntomas clínicos característicos de ACD) |
| Diagnóstico clínico confirmado | A + B (síntomas clínicos + IgE total positiva en lágrimas, IgE específica sérica positiva o reacción cutánea positiva) |
| Diagnóstico confirmado | A + B + C o A + C (además de lo anterior, eosinófilos positivos en raspado conjuntival) |
Los criterios diagnósticos importantes para la VKC incluyen papilas gigantes, proliferación limbar, lesiones corneales (úlcera en escudo, placa corneal), dolor ocular, secreción ocular e hiperemia6). El diagnóstico clínico se realiza a partir de hallazgos clínicos característicos (papilas gigantes en empedrado, manchas de Horner-Trantas, úlcera en escudo) y la anamnesis de prurito y dolor ocular, y se confirma con hallazgos de laboratorio.
Las siguientes pruebas se combinan según el tipo y la gravedad de la enfermedad6).
La prueba de IgE total en lágrimas es una prueba auxiliar para investigar la predisposición alérgica tipo I local en enfermedades conjuntivales alérgicas, incluida la VKC6). Un resultado positivo apoya el diagnóstico, pero un resultado negativo no descarta la VKC. Los valores de sensibilidad, especificidad y tasa de positividad por subtipo no se generalizan aquí, ya que no se ha podido confirmar directamente la población de estudio y los criterios de diagnóstico de la investigación original.
El tratamiento de la VKC se basa en la Guía de Práctica Clínica Japonesa para Enfermedades Conjuntivales Alérgicas, 3.ª edición (2021)6). Dado que las células Th2 desempeñan un papel central en la patogenia de la VKC, no se puede controlar solo con colirios antialérgicos que carecen de capacidad de supresión de células T. Es necesaria la combinación con colirios inmunosupresores o colirios de corticosteroides que regulan la función de las células T.
En la queratoconjuntivitis primaveral, se combinan los siguientes fármacos según la gravedad y la presencia de lesiones corneales6). En la guía, la fuerza de la recomendación y el nivel de evidencia difieren según la intervención.
| Intervención terapéutica | Fuerza de la recomendación | Nivel de evidencia | Posición en la práctica clínica |
|---|---|---|---|
| Colirio de tacrolimus | Fuerte | A | Opción principal para casos graves |
| Colirio de ciclosporina | Débil | B | Considerar según la condición |
| Colirio de corticosteroides | Fuerte | B | Considerar en inflamación grave o lesiones corneales, monitorizando la presión intraocular |
| Combinación de colirio inmunosupresor y colirio de corticosteroides | Débil | C | Considerar según la condición |
En un metaanálisis sobre colirio de tacrolimus, la diferencia de medias estandarizada en la puntuación de daño epitelial corneal fue de -0.89 (intervalo de confianza del 95%: -1.32 a -0.46). Por otro lado, la puntuación de papilas palpebrales fue de -0.83 (intervalo de confianza del 95%: -1.68 a 0.03), y dado que el intervalo de confianza cruza el cero, los resultados solo sugieren una posible mejoría en los hallazgos papilares6).
Colirios antialérgicos
Medicamentos inhibidores de la liberación de mediadores: estabilizan la membrana de los mastocitos e inhiben la liberación de histamina. Por ejemplo, cromoglicato de sodio.
Antagonistas del receptor H1: inhiben competitivamente la unión de la histamina al receptor. Por ejemplo, olopatadina, epinastina. Se seleccionan cuando el prurito es intenso. Se administran como tratamiento profiláctico inicial antes de la temporada.
Colirios inmunosupresores
Los colirios de ciclosporina y tacrolimus se consideran en la queratoconjuntivitis vernal (VKC) con cambios proliferativos que no se controlan adecuadamente solo con colirios antialérgicos. La elección entre ambos la realiza el oftalmólogo considerando las diferencias en la fuerza de recomendación, la gravedad, las lesiones corneales, el tratamiento previo y los eventos adversos6). No se ha establecido una superioridad por tipo de enfermedad ni un orden de cambio uniforme entre ambos fármacos.
Se basa en colirios antialérgicos y se añaden colirios inmunosupresores o corticoides según la gravedad y las lesiones corneales6). La reducción o suspensión tras la mejoría y la reanudación en caso de recaída son ajustadas individualmente por el oftalmólogo, verificando la presión intraocular, los hallazgos corneales y los eventos adversos. No se realiza un orden de cambio fijo basado en números de producto ni modificaciones en la frecuencia de instilación por parte del paciente.
La VKC es una enfermedad frecuente en jóvenes, y se debe tener en cuenta que cuanto más joven es el paciente, mayor es la proporción de respondedores a corticoides (glaucoma esteroideo). Son esenciales las visitas regulares y la medición de la presión intraocular. Los corticoides de alta potencia (Rinderon®) proporcionan un efecto rápido, pero existe el riesgo de un círculo vicioso de empeoramiento al suspenderlos por cuenta propia durante la mejoría. Especialmente a partir de los 10 años, cuando la medicación pasa del tutor al paciente, se debe prestar atención a la disminución de la capacidad de autocuidado.
Durante el uso de colirios corticoides, se debe prestar atención a eventos adversos como aumento de la presión intraocular, cataratas e infecciones, y evaluar regularmente con el oftalmólogo6).
En la prevención y el autocuidado se enfatiza lo siguiente6).
Ambos son colirios inmunosupresores considerados en la queratoconjuntivitis vernal (VKC) que no se controla adecuadamente solo con colirios antialérgicos6). La recomendación de las guías es tacrolimus como «fuerte/A» y ciclosporina como «débil/B». No está establecido que uno sea superior al otro según el tipo de enfermedad, por lo que el oftalmólogo elige según la gravedad, las lesiones corneales, la respuesta previa al tratamiento y los eventos adversos. No cambie la frecuencia de aplicación ni alterne por su cuenta.
La patogenia de la VKC es una reacción inmunológica compleja que involucra tanto la alergia tipo I (inmediata) como la hipersensibilidad tipo IV (retardada).
En la alergia tipo I, los antígenos que ingresan en la película lagrimal provocan la degranulación de los mastocitos a través de la IgE. En la fase inmediata, se libera histamina, causando hiperemia y prurito; en la fase tardía, los mediadores recién sintetizados como los leucotrienos amplifican la inflamación.
Las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-13, etc., promoviendo la movilización y activación de eosinófilos. Los eosinófilos activados liberan proteínas citotóxicas como MBP y ECP, que contribuyen al daño del epitelio corneal6).
Recientemente, se ha destacado el papel importante de la vía JAK/STAT en la señalización de las citocinas Th2. JAK1 media la señalización de IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 y TSLP (linfopoyetina estromal tímica), constituyendo una vía central en la inflamación alérgica1). Por ello, los inhibidores de JAK están siendo considerados como una nueva opción terapéutica para la VKC refractaria.
En el examen histopatológico de las papilas gigantes conjuntivales, se observa infiltración de eosinófilos, proliferación de fibroblastos, depósito de matriz extracelular, así como una abundante infiltración de células T. La patología básica de las papilas es una reacción de angiogénesis, acompañada de engrosamiento del epitelio conjuntival y proliferación de células inflamatorias subepiteliales, con tejido fibroso que se eleva en forma papilar. En el centro hay un vaso sanguíneo, rodeado por infiltración celular compuesta principalmente por linfocitos y células plasmáticas. Ocurre sobre el tarso duro, por lo que es frecuente en la conjuntiva tarsal superior.
En el tejido corneal de 3 casos (4 ojos) que se sometieron a cirugía de restauración visual durante la fase cicatricial de la queratoconjuntivitis vernal (VKC), se confirmaron hiperplasia epitelial, desaparición de la capa de Bowman, hialinización del estroma y neovascularización 3). ABCG2 fue negativo en todas las muestras, y p63α se expresó con diversos grados, lo que sugiere que la disfunción de las células madre del limbo podría ser parcial en este grupo limitado de casos en fase cicatricial 3).
Se reportó que en una mujer de 18 años con VKC grave y dermatitis atópica, las papilas gigantes y la neovascularización corneal periférica comenzaron a aplanarse dentro de los 2 meses posteriores al inicio de upadacitinib para la dermatitis atópica 1). Dado que tenía antecedentes de tratamiento con ciclosporina y tacrolimus tópicos antes del inicio, y es un solo caso sin control, no se puede concluir que la mejoría se deba únicamente al upadacitinib o a una combinación específica.
JAK1 está involucrado en la señalización de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) y TSLP 1). Este informe representa una etapa de hipótesis terapéutica; para establecer la eficacia y seguridad en la VKC, se necesitan acumulación de casos y estudios comparativos 1).
Se analizaron los tipos de HLA en un informe de caso de una familia compuesta por gemelos monocigóticos y su padre 2). Los autores lo presentan como el primer informe de gemelos monocigóticos con VKC, pero no se puede concluir una asociación entre un tipo específico de HLA y la susceptibilidad general a la VKC a partir de la observación de una sola familia 2).
Un estudio que examinó el tejido corneal de 3 casos (4 ojos) que se sometieron a cirugía de recuperación visual en la fase cicatricial de la queratoconjuntivitis vernal (VKC) confirmó hiperplasia epitelial, desaparición de la membrana de Bowman, hialinización del estroma y neovascularización 3). Basándose en la negatividad para ABCG2 y la expresión de p63α, los autores sugirieron la posibilidad de una disfunción parcial de las células madre del limbo en este grupo de casos en fase cicatricial 3).
En un paciente con VKC de larga evolución se observó queratinización tarsoconjuntival en ambos ojos. Tras la escisión de la lesión y el autoinjerto conjuntival, no hubo recurrencia durante 4 años4). Los autores lo consideran el primer informe de queratinización tarsoconjuntival asociada a VKC4).
En un caso de un niño de 11 años con deficiencia de hormona de crecimiento concomitante, los hallazgos de VKC mejoraron 6 semanas después del cambio a colirio de tacrolimus y fluorometolona 5). El mismo informe confirmó 6 casos previos, pero no indica un aumento en la prevalencia de la deficiencia de hormona de crecimiento ni una relación causal. La disminución de IL-6 y PCR después de la terapia con hormona de crecimiento tampoco fue estadísticamente significativa en otra población, y su impacto en la VKC es incierto 5).
El colirio de tacrolimus carece de evidencia suficiente sobre la duración del uso a largo plazo, por lo que se requieren estudios adicionales 6).
Existe un informe de un caso en el que los hallazgos de la queratoconjuntivitis vernal (VKC) mejoraron después de iniciar upadacitinib1). Sin embargo, al tratarse de un solo caso sin control y no poder separarse la influencia del tratamiento oftalmológico convencional, la eficacia no está establecida. No tiene aprobación de indicación para la VKC y no reemplaza el tratamiento estándar. En la actualidad, el tratamiento principal se basa en colirios según las guías6).
