Vernal keratokonjonktivit (VKC), esas olarak tip I alerjik reaksiyona dayanan ve konjonktivada proliferatif değişiklikler (dev konjonktival papiller, limbal proliferasyon) ile seyreden alerjik bir konjonktiva hastalığıdır 7). Japon Alerjik Konjonktiva Hastalıkları Klinik Kılavuzu 3. Baskı’da, alerjik konjonktiva hastalığı (ACD) “tip I alerjik reaksiyonun baskın olduğu, alerjen tarafından tetiklenen subjektif semptomlar ve objektif bulgularla karakterize konjonktivanın inflamatuar hastalığı” olarak tanımlanır ve VKC, konjonktival proliferatif değişiklikler ve kornea tutulumu ile birlikte şiddetli tip olarak sınıflandırılır 7).
“Vernal” bahar anlamına gelir ve hastalık baharda alevlenme eğilimi nedeniyle bu şekilde adlandırılmıştır. Ancak birçok vaka yıl boyunca devam eder ve patofizyolojide tip I alerjinin yanı sıra CD4 pozitif tip 2 yardımcı T hücre (Th2) öncülüğündeki tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu da önemli rol oynar.
Alerjik konjonktiva hastalıkları aşağıdaki dört tipe ayrılır 7):
Alerjik konjonktivit (AC): Konjonktivada proliferatif değişiklik yoktur. Mevsimsel (SAC) ve pereniyal (PAC) olarak alt gruplara ayrılır.
Atopik keratokonjonktivit (AKC): Yüzde atopik dermatit ile birlikte görülen kronik ACD. Sıklıkla konjonktival fibrozis, korneal neovaskülarizasyon ve opasite eşlik eder.
Vernal keratokonjonktivit (VKC): Proliferatif ACD. Bazı vakalarda atopik dermatit eşlik eder. Korneal epitelopati, korneal erozyon, kalıcı epitel defekti, kalkan ülseri ve korneal plak gibi çeşitli korneal lezyonlar gösterir.
Japon kılavuzunun 3. baskısında atıfta bulunulan ulusal anket, alerjik konjonktival hastalıkların genel prevalansının %48.7’ye ulaştığını ve 1993 Sağlık Bakanlığı saha anketine (%15-20) kıyasla belirgin bir artış gösterdiğini bildirmektedir7). Hastalık tipine göre dağılım aşağıdaki gibidir7).
VKC’nin yaş dağılımı, 2017 ulusal anketinde en yüksek zirvenin 20’li yaşlarda olduğunu, ancak okul çağında da önemli bir zirve olduğunu ve 10 yaş civarındaki erkek çocuklarda sık görüldüğünü göstermektedir7). Başlangıç yaşı 5 ila 25 arasındadır ve zirve 10-12 yaştır. Çoğu ergenlik döneminde kendiliğinden düzelir, ancak hastaların yaklaşık %12’sinde semptomlar yetişkinliğe kadar devam eder. Erkeklerde daha sık görülür, ancak yaşla birlikte cinsiyet farkı azalır.
Japonya’da semptomlar sıcak ve nemli yaz aylarında ve sedir ve selvi polenlerinin yayıldığı ilkbaharda kötüleşme eğilimindedir. Bununla birlikte, ana alerjenler ev tozu ve akarlar olduğu için yıl boyunca devam eden vakalar da nadir değildir. Ayrıca, 1993-1995 yılları arasında Japonya Oftalmoloji Derneği Alerjik Göz Hastalıkları Araştırma Grubu tarafından yapılan epidemiyolojik çalışmada, alerjik konjonktivit genel olarak 10’lu yaşlarda zirve yapmış ve yaşla birlikte azalmışken, 2017 anketinde en yüksek 40’lı yaşlarda ve 10’lu yaşlarda da küçük bir zirve görülmüştür7). Bu değişikliğin, alerjen maruziyet ortamındaki değişiklikleri, tanı tekniklerindeki gelişmeleri ve nüfus yapısındaki değişiklikleri yansıttığı düşünülmektedir.
VKC, klinik bulguların yerine göre üç tipe ayrılır.
Palpebral tip: Üst göz kapağı konjonktivasında taş döşeli dev papiller oluşur. En sık görülen tiptir. Sıklıkla punktat yüzeyel keratit veya kornea ülseri eşlik eder ve mukoid akıntı görülür.
Limbus tipi: Kornea limbüsünde set benzeri kabarıklıklar ve Horner-Trantas lekeleri görülür. Hafif vakalarda floresein boyama kullanılmazsa gözden kaçabilir.
Karma tip: Hem palpebral hem de limbal tipin özelliklerini bir arada gösterir.
Birçok hastada kendisinde veya ailesinde atopi öyküsü vardır. Tek yumurta ikizleri ve babalarında yapılan NGS (yeni nesil dizileme) analizinde, HLA-DQB1*05:01, HLA-DRB1*01:01:01 ve HLA-A*32:01:01’in VKC ile ilişkili olduğu gösterilmiştir2). Bununla birlikte, tek bir nedensel gen lokusu ile net bir korelasyon bulunamamıştır.
QVKC ile atopik keratokonjonktivit (AKC) arasındaki fark nedir?
A
VKC yaklaşık 10 yaşında başlar, üst göz kapağı konjonktivasında taş döşeli dev papiller baskındır ve çoğu ergenlikten sonra kendiliğinden düzelir. Öte yandan AKC, 20-50’li yaşlarda başlar, atopik dermatit eşlik eder, kronik seyirlidir ve konjonktival forniks kısalması, simblefaron ve kornea opasitesi bırakma eğilimindedir. VKC tanısında ev tozu ve akarlara duyarlılık daha yaygınken, AKC’de konjonktival kazıntıda eozinofil pozitifliği daha yüksek ve serum IgE belirgin şekilde yükselmiştir. Bununla birlikte, atopik dermatit ile birlikte görülen VKC vakaları daha şiddetli olma eğilimindedir ve bazen ayırıcı tanı zor olabilir.
Vernal konjonktivitin palpebral tipinde görülen dev papilla
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Bu görüntü, vernal konjonktivitin klinik bir alt tipi olan palpebral konjonktivit tipini göstermektedir ve üst göz kapağı konjonktivasında görülen büyük, taş döşeme benzeri papiller ile karakterizedir. Bu bulgu, metnin “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan taş döşeme benzeri dev papil ile uyumludur.
VKC, diğer alerjik konjonktiva hastalıklarına kıyasla göz ağrısı şikayetinin daha belirgin olmasıyla karakterizedir. Hastalar sıklıkla kaşıntı veya yabancı cisim hissinden ziyade göz ağrısından yakınır ve ciddi vakalarda görme azalması görülür7).
Kaşıntı: Alerjik konjonktiva hastalıklarında en tanısal özgüllüğe sahip subjektif belirtidir. GL 3. baskısında göz kaşıntısının şiddeti “şiddetli”, “orta” ve “hafif” olarak sınıflandırılmıştır ve şiddetli kaşıntı VKC için önemli bir tanı kriteridir7).
Göz ağrısı: VKC’de özellikle şiddetli bir belirtidir ve kornea lezyonlarına eşlik eder.
Mukoid göz akıntısı: VKC’de bazen sarı renkli, yapışkan göz akıntısı görülebilir. İplik çeker gibi bir kıvamı vardır.
Fotofobi ve göz yaşarması: Kornea komplikasyonlarının ilerlemesiyle şiddetlenir.
Yabancı cisim hissi: Dev papillerin korneaya teması sonucu oluşur.
Bulanık görme: Kornea epitel hasarı veya kornea plağı pupil alanını etkilediğinde ortaya çıkar.
Hastalığın aktif olduğu dönemde, sabahları şiddetli göz kapağı spazmı ve mukoid sekresyonlar nedeniyle hasta hareket edemez hale gelebilir; buna “sabah sıkıntısı” (morning misery) denir. Bu durum okul ve günlük yaşamı önemli ölçüde etkiler ve okula devamsızlığa neden olabilir.
GL 3. baskısında klinik bulguların özgüllüğü sınıflandırılmıştır ve “özgüllüğü yüksek” olan objektif bulgular dev papil, limbal proliferasyon ve kalkan ülseri (shield ülseri) olarak belirtilmiştir7). Bunlar VKC tanısının temel bulgularıdır.
Palpebral tip bulguları
Taş döşeme dev papilleri: Üst göz kapağı konjonktivasında çapı 1 mm’yi aşan yassı papillerin yoğun bir şekilde bir araya gelerek taş döşeme görünümü oluşturmasıdır. GL 3. baskıda, çapı 1 mm ve üzeri papiller dev papil olarak tanımlanır.
Aktivite göstergeleri: Hiperemi derecesi, papiller arasındaki müköz sekresyonlar ve papil tepelerinin floresein boyanması aktivite göstergeleridir.
Gözlem yöntemi: Üst göz kapağının eversiyonu zorunludur ve yarık lamba mikroskobu ile değerlendirilir.
Oküler tip bulguları
Horner-Trantas lekeleri: Kornea limbüsünde görülen beyaz lekelerdir ve dejenere epitel hücreleri ile eozinofil birikiminden oluşur. GL 3. baskıda, tüm limbüsteki sayılarına göre hafif, orta ve şiddetli olarak sınıflandırılır.
Set benzeri kabarıklık: Kornea limbüsünün jelatinimsi bir şekilde şişmesidir. Limbus papilleri birleşebilir.
Psödogerontokson (yalancı yaşlı halkası): Limbus tipi şiddetli inflamasyon geçiren olgularda, periferik yüzeyel stromada yaşlı halkası benzeri bir bulanıklık kalır7).
Kornea komplikasyonları hastalığın şiddetine göre aşamalı olarak ilerler. GL 3. baskıdaki kornea bulgusu şiddet sınıflamasında, punktat epitelyal keratopati < deskuamasyon benzeri punktat epitelyal keratopati < epitelyal erozyon < kalkan ülseri (shield ülser) sırasıyla şiddet artar7).
Punktat epitelyal keratopati: Hafif olgularda ilk ortaya çıkan kornea epitel hasarıdır.
Deskuamasyon benzeri kornea epitel hasarı: Punktat lezyonlar kümelenir ve ayrılan epitel yapışır.
Kalkan ülseri (shield ülser): Üst korneada oval şekilli sığ bir ülser oluşur. Eozinofil kaynaklı major basic protein (MBP) ve eozinofil katyonik protein (ECP)‘nin kornea epiteline doğrudan hücresel hasarı patofizyolojinin temelidir.
Kornea plağı: Kalkan ülseri tabanında fibrin ve müsin içeren plak birikir. Epitel rejenerasyonunu geciktirir.
VKC skar evresindeki korneanın histolojik incelemesinde, epitel hiperplazisi, Bowman tabakasının kaybı, stromal hyalinizasyon ve neovaskülarizasyon saptanmıştır3). İmmünohistokimyasal olarak, ABCG2 (limbal kök hücre belirteci) kaybolurken p63 kalır ve bu, limbal kök hücrelerinin kısmi fonksiyon bozukluğunu düşündürür3). Bu bulgu, kornea nakli (DALK veya PKP) sonrası prognoz değerlendirmesinde önemlidir.
Nadir bir komplikasyon olarak tarsal konjonktiva keratinizasyonu görülür. Uzun süreli (çocukluk çağı başlangıcından 20 yıldan fazla) VKC hastasında bilateral tarsal konjonktiva keratinizasyonu ilk kez rapor edilmiş ve lezyon eksizyonu ile konjonktival otogreft ile 4 yıl boyunca nüks olmadan yönetilmiştir4). Aynı olguda, skleral lens (PROSE) kullanımı ile düzeltilmiş görme keskinliği 0.8 (20/25) elde edilmiştir4).
QKalkan ülseri neden oluşur?
A
Eozinofillerden salınan MBP (major basic protein) ve ECP (eozinofil katyonik proteini) kornea epiteline doğrudan hücresel hasar verir. Buna dev papillerin mekanik sürtünmesi de eklenince üst korneada oval şekilli yüzeyel bir ülser (kalkan ülseri) oluşur. Ülser tabanında fibrin ve mukus birikmesi kornea plağına dönüşür ve epitel rejenerasyonunu engeller. Aktif dönemde MBP ve ECP’nin antibakteriyel etkisi nedeniyle enfeksiyon nadirdir, ancak remisyon döneminde gelişigüzel steroid kullanımı bakteriyel keratit riskini artırdığından dikkatli olunmalıdır.
VKC yalnızca IgE aracılı tip I alerji ile açıklanamaz. CD4 pozitif Th2 hücrelerinin yönettiği tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu önemli rol oynar. Hayvan modelleriyle yapılan çalışmalarda, yalnızca tip I alerjinin dahil edilmesi konjonktival eozinofil infiltrasyonunu indükleyemezken, Th2 hücrelerinin dahil edilmesi güçlü konjonktival eozinofil infiltrasyonunu indüklemiştir. Bu bulgu, VKC’nin klinik tablosunun oluşumunda Th2 hücrelerinin merkezi bir rol oynadığını göstermektedir.
Th2 hücreleri: IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler üreterek eozinofillerin toplanmasını ve aktivasyonunu teşvik eder.
Eozinofiller: Konjonktival kazıntı örneklerinde tutarlı bir şekilde tespit edilir. MBP ve ECP, kornea epiteli üzerinde doğrudan hücresel toksisiteye sahiptir. VKC şiddet göstergesi olan kornea hasarı ile gözyaşı eozinofil sayısı arasında korelasyon bildirilmiştir.
Mast hücreleri: IgE aracılı degranülasyon ile ani faz (histamin salınımı) ve geç faz (lökotrien üretimi) olmak üzere bifazik bir yanıt oluşturur.
Konjonktival dev papillerin patolojik histolojisinde, eozinofil infiltrasyonu, fibroblast proliferasyonu, ekstraselüler matriks birikimine ek olarak çok sayıda T hücre infiltrasyonu da gözlenir. Yani dev papil oluşumunda yalnızca tip I alerjik reaksiyon değil, aynı zamanda T hücresine bağımlı kronik inflamasyon da rol oynar.
Japon GL 3. baskısına göre, VKC’nin neden olan antijenleri çoğunlukla ev tozu ve akarlardır; bunun yanı sıra polen, hayvan tüyü gibi birçok antijene reaksiyon da nadir değildir 7). Bu nedenle semptomlar yalnızca mevsimsel değil, yıl boyunca da devam edebilir.
Yaş ve cinsiyet: 5-25 yaş arası erkek çocuklarda daha sık görülür. Okul çağında sık görülür.
İklim: Sıcak ve kuru bölgelerde (Batı Afrika, Akdeniz kıyıları, Orta Doğu, Hindistan, Doğu Asya) prevalans yüksektir. Yaz sıcaklıklarındaki artış ve kentsel ısı adası etkisi ile ilişkisi de tartışılmaktadır.
Atopik yatkınlık: Atopik dermatit, bronşiyal astım ve alerjik rinit birlikteliği ve aile öyküsü sıktır.
Endokrin faktörler: Ergenlikten sonra prevalansın düşmesi nedeniyle cinsiyet hormonlarının rol oynadığı düşünülmektedir. VKC hastalarında büyüme hormonu eksikliği (GHD) prevalansında artış bildirilmiştir5).
VKC ve atopik keratokonjonktivit, alerjik kornea hastalıkları olarak enfeksiyöz keratit için de risk faktörüdür6).
QNeden erkek çocuklarda daha sık görülür?
A
Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, cinsiyet hormonlarının konjonktival bölgede eozinofil göçünü uyarıcı etkisi olduğu hipotezi vardır. Ergenlikten sonra cinsiyet farkının azalması ve semptomların hafiflemesi, endokrin faktörlerin rol oynadığını düşündürmektedir. Ayrıca, erkek çocukların kız çocuklarına göre daha fazla açık hava aktivitesinde bulunması ve daha fazla antijene maruz kalması da olası nedenlerden biridir.
Kılavuz 3. baskı, klinik semptomlar (A), tip I alerjik yatkınlık (B: sistemik + lokal) ve konjonktivada tip I alerjik reaksiyon (C) olmak üzere üç unsuru kullanarak aşağıdaki üç aşamada tanı koyar7).
Tanı kategorisi
Gereklilikler
Klinik tanı
Yalnızca A (ACD’ye özgü klinik semptomların varlığı)
Kesin klinik tanı
A + B (klinik semptomlar + gözyaşında total IgE pozitifliği, serum antijen-spesifik IgE pozitifliği veya deri testi pozitifliği)
Kesin tanı
A + B + C veya A + C (yukarıdakilere ek olarak, konjonktival kazıntıda eozinofil pozitifliği)
VKC için önemli tanı kriterleri, GL 3. baskı Tablo 2-5’te dev papil, limbal proliferasyon, kornea lezyonları (kalkan ülseri, kornea plağı), göz ağrısı, göz akıntısı ve hiperemi olarak sıralanmıştır7). Karakteristik klinik bulgular (taş duvarı görünümünde dev papil, Horner-Trantas lekeleri, kalkan ülseri) ve kaşıntı/göz ağrısı sorgulaması ile klinik tanı konulur ve laboratuvar bulgularıyla kesin tanıya ulaşılır.
Alerjik Konjonktiva Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskı (GL 3. baskı) uyarınca aşağıdaki testler hastalık tipi ve şiddetine göre kombine edilir7).
Konjonktival kazıntıda eozinofil testi: Damla anestezisi sonrası üst göz kapağı ters çevrilir, cam çubukla kapak konjonktivası hafifçe masaj yapılır, ardından konjonktiva yüzeyindeki mukus forseps veya spatül ile alınarak lam üzerine yayılır. Hansel boyaması (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical) yapılır ve ışık mikroskobu altında en az bir eozinofil görülmesi pozitif olarak değerlendirilir. VKC’de pozitiflik oranı yüksektir.
Gözyaşı total IgE testi (Allerwatch® Gözyaşı IgE, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): İmmünokromatografik yöntemle hızlı tanı kitidir; test şeridi alt kapak konjonktival kesesine yerleştirilerek gözyaşı toplanır. Yaklaşık 10 dakikada sonuçlanır. ACD için duyarlılığı %73.6, özgüllüğü %100 olarak rapor edilmiştir ve yalancı negatiflere dikkat edilmelidir7). Hastalık tipine göre pozitiflik oranı VKC’de %94.7 ile en yüksek, AKC’de %80.5, GPC’de %75.0, PAC’de %65.4 ve SAC’de %61.9’dur7).
Serum antijene spesifik IgE antikor testi: Alerjik konjonktiva hastalığı olan hastalarda pozitiflik oranı yüksek olan akar, ev tozu, Japon sediri, köpek otu, çayır otu gibi antijenler seçilir (sigorta kapsamında 13 maddeye kadar). View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) ve Masto Immunosystems V (Minaris Medical) gibi çoklu eşzamanlı ölçüm yöntemleri tarama testi olarak sigorta kapsamında kullanılabilir.
Deri testi: Prick test veya scratch test yapılır; kabarıklığın en büyük çapı 3 mm veya daha fazla veya pozitif kontrolün kabarıklığının en az yarısı kadar reaksiyon pozitif kabul edilir. Şiddetli bronşiyal astım, anafilaksi öyküsü veya ciddi kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.
Damla provokasyon testi: Sigorta kapsamında değildir ve standart solüsyon ticari olarak mevcut olmadığından araştırma amaçları dışında nadiren uygulanır.
Yarık lamba mikroskobu muayenesinde dikkat edilecek noktalar
Üst göz kapağının ters çevrilmesi zorunludur: Dev papiller üst kapak konjonktivasında sık görüldüğü için, kapak ters çevrilerek gözlem tanının anahtarıdır.
Flororesein boyamanın birlikte kullanımı: Aktif papillaların tepesi floresein ile boyanır. Ayrıca, shield ülseri, üst kornea epitel hasarı, Horner-Trantas lekeleri ve hafif olgulardaki limbal lezyonlar çoğu zaman ancak boyama ile fark edilir. Mavi filtre kullanımı kontrastı artırarak gözlemi kolaylaştırır.
Çapı 1 mm veya daha büyük papillalara dev papilla denir: Bu, vernal keratokonjonktivit ve GPC tanısı için temel oluşturur.
Atopik keratokonjonktivit (AKC): 20-50 yaş arasında başlar, ağırlıklı olarak alt göz kapağı konjonktivasını tutar, kronik seyirli olup konjonktival forniks kısalması ve semblefaron eşlik eder. Atopik dermatit birlikteliği zorunludur.
Mevsimsel ve pereniyal alerjik konjonktivit (SAC/PAC): Konjonktivada proliferatif değişiklik yoktur. Papillalar hafif düzeyde kalır.
Dev papiller konjonktivit (GPC): Kontakt lens, protez göz, cerrahi sütür gibi mekanik irritasyon neden olur. Nedensel faktörün ortadan kaldırılmasıyla hızlı düzelme, VKC’den en önemli farkıdır.
Viral konjonktivit: Tek taraflı başlangıç, preauriküler lenfadenopati ve folikül oluşumu eşlik eder. Adenovirüs, herpes simpleks, varicella zoster, enterovirüs gibi etkenler.
Klamidyal konjonktivit: Alt fornikste dev foliküller karakteristiktir.
QAllerwatch gözyaşı IgE testi ile VKC ne kadar doğru teşhis edilebilir?
A
Japon kılavuzunun 3. baskısına göre, vernal keratokonjonktivit olgularında Allerwatch gözyaşı IgE pozitiflik oranı %94.7 olup, alerjik konjonktival hastalıklar arasında en yüksek pozitiflik oranına sahiptir7). Tüm ACD’de duyarlılık %73.6, özgüllük %100’dür. Özgüllük yüksek olmakla birlikte duyarlılık sınırlıdır, bu nedenle yalancı negatiflikler akılda tutulmalı ve klinik bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Test, immünokromatografi yöntemi kullanılan basit bir hızlı tanı kitidir; alt göz kapağı konjonktival forniksine test şeridi yerleştirilerek yaklaşık 10 dakikada sonuçlanır.
VKC tedavisi, Japon Alerjik Konjonktival Hastalık Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskısına (2021) dayanmaktadır7). VKC’de Th2 hücreleri patogenezde merkezi rol oynadığından, T hücre baskılama yeteneği olmayan anti-alerjik göz damlaları tek başına yeterli değildir. T hücre fonksiyonunu kontrol eden immünosupresif göz damlaları veya steroid göz damlaları ile birlikte kullanım gereklidir.
CQ7 meta-analizi, takrolimus göz damlasının kornea epitel hasarı skorunu standartlaştırılmış ortalama fark -0.89 (%95 GA -1.32 ila -0.46) ve göz kapağı papil skorunu -0.83 (%95 GA -1.68 ila 0.03) iyileştirdiğini göstermiştir7). Göz içi basıncında artış görülmediğinden, VKC tedavisinde birinci basamak ilaç olarak kabul edilir7).
Medyatör salınım inhibitörleri: Mast hücre zarını stabilize eder ve histamin salınımını inhibe eder. Sodyum kromoglikat gibi.
H1 reseptör antagonistleri: Histaminin reseptöre bağlanmasını kompetitif olarak inhibe eder. Olopatadin, epinastin gibi. Kaşıntı şiddetli olduğunda tercih edilir. Sezon öncesi profilaktik tedavi olarak uygulanır.
İmmünsüpresif Göz Damlaları
Siklosporin göz damlası (Papilock Mini® %0.1): 2006’da piyasaya sürüldü. Günde 3 kez uygulanır. VKC için sigorta kapsamındadır. Pazarlama sonrası tüm vaka çalışmasında, damla başlangıcından 1 ay sonra subjektif ve objektif bulgularda anlamlı iyileşme görülmüş ve steroid göz damlasının azaltılması veya kesilmesinin mümkün olduğu birçok vaka rapor edilmiştir.
Takrolimus göz damlası (Talymus® %0.1): 2008’de piyasaya sürüldü. Günde 2 kez uygulanır. Sadece VKC için sigorta kapsamındadır (AKC için sigorta kapsamı yoktur). Siklosporinden daha güçlü immünsüpresif etkiye sahiptir ve steroid yanıtlılarda etkilidir7).
Anti-alerjik göz damlaları temel alınır ve şiddet ile kornea lezyonlarına göre immünosupresif göz damlaları veya steroid göz damlaları eklenir7).
Temel damla: 1) Patanol® günde 4 kez veya 2) Alegion® günde 4 kez
Alevlenme sırasında: 3) Talimus® (takrolimus) günde 2 kez veya 5) Flumetron® günde 4 kez eklenir
Düzelme olmazsa: 5) Flumetron® 3) Talimus® ile değiştirilir veya 4) Papirok Mini® (siklosporin) günde 3 kez eklenir
3 ilaçla düzelme olmazsa: 4) 3) Talimus® ile değiştirilir
Hala düzelme olmazsa: 5) Flumetron® 6) Rinderon® ile değiştirilir
Yukarıdakilerle kontrol edilemezse: Oral steroid veya cerrahi dev papillektomi düşünülür
Düzelme sonrası önce steroid göz damlası kademeli olarak azaltılır ve kesilir, ardından immünosupresif göz damlası azaltılır. Nüks durumunda immünosupresif göz damlası yeniden başlanır, hala baskılanamazsa steroid göz damlası eklenir.
VKC gençlerde sık görülür ve gençlerde steroid yanıtlayıcı (steroid glokomu) oranının daha yüksek olduğuna dikkat edilmelidir. Düzenli muayene ve göz içi basıncı ölçümü zorunludur. Yüksek etkili steroid (Rinderon®) hızlı etki sağlarken, iyileşme döneminde kendi kendine kesilerek kötüleşme kısır döngüsüne girme riski vardır. Özellikle ilaç kullanımının ebeveynden çocuğa geçtiği 10 yaş sonrasında öz bakım yeteneğinin azalmasına dikkat edilmelidir.
Remisyon döneminde steroidin gelişigüzel sürdürülmesi, MBP ve ECP’nin antibakteriyel etkisinin korunduğu aktif dönemin aksine, bakteriyel keratit riskini artırır. Atopik dermatit birlikteliğinde MRSA taşıyıcılığı/enfeksiyonu ve herpes simpleks indüksiyonuna da dikkat edilmelidir.
Kalkan ülseri ve kornea plağı: Ülser tabanını veya plağı golf bıçağı veya spatül ile kürete edin. Prensip olarak VKC remisyona girdikten sonra yapılır. Aktif dönemde yapılırsa epitel defekti uzar ve enfeksiyon riski artar.
Eksimer lazer terapötik keratektomi (PTK): Plak çıkarıldıktan sonra kornea bulanıklığı devam ediyorsa tercih edilir. Çoğu zaman bulanıklık bırakmadan çıkarılabilir.
Amniyon membran transplantasyonu: Uzamış epitel defektini örtmek amacıyla yapılır. Amniyon membran antiinflamatuar ve yara iyileşmesini hızlandırıcı etkilere sahiptir ve kalkan ülseri veya uzamış kornea epitel defektinde örtü materyali olarak etkilidir. Ameliyat sonrası altta yatan hastalığın immünosupresif göz damlaları ile kontrolü gereklidir.
İmmünosupresif göz damlaları ve steroid göz damlaları ile kontrol edilemiyorsa aşağıdakileri değerlendirin:
Oral steroid: Çocuklarda oral steroid kullanımı büyüme geriliği sorunu nedeniyle mümkün olduğunca kısa süreli olmalıdır. Uzun süreli tedavi gerekiyorsa pediatri ile işbirliği şarttır.
Lokal steroid enjeksiyonu (subtarsal enjeksiyon): Özellikle göz içi basınç artışına dikkat edin.
Cerrahi dev papil eksizyonu: Enflamatuar kitlenin çıkarılması amacıyla yapılır, tam eksizyon gerekmez. Hızlı etkilidir ancak ameliyat sonrası immünosupresif ve steroid göz damlalarına devam edilmesi zorunludur. İmmünosupresif göz damlalarındaki gelişmelerle cerrahi tedavi gereksinimi önemli ölçüde azalmıştır.
GL 3. baskı, önleme ve kişisel bakım olarak aşağıdakileri önermektedir7):
Ev tozu akarlarının uzaklaştırılması: Evi her zaman temiz tutun, oda sıcaklığını ve nemini kontrol edin. Yatak takımlarını haftada en az bir kez yıkayın ve düzenli olarak süpürün.
Polen önlemleri: Dışarı çıkarken koruyucu gözlük veya güneş gözlüğü takın, eve döndükten sonra yüzünüzü yıkayın.
Soğuk kompres: Buz torbası ile göz kapağı cildini soğutma.
Suni gözyaşı damlası: Antijenlerin seyreltilmesi.
Gözleri ovuşturmama eğitimi: Mekanik uyarıdan kaçınmak aynı zamanda keratokonus gelişme riskini de azaltır.
Erken tedavi: Semptomların kötüleştiği mevsim biliniyorsa, sezon öncesinde antialerjik göz damlasına başlamak etkilidir.
QSiklosporin ve takrolimus nasıl ayırt edilir?
A
Takrolimus (Talymus®), siklosporine (Papilock Mini®) göre daha güçlü immünosupresif etkiye sahiptir ve Japonya Kılavuzu 3. baskısında takrolimus göz damlası “kullanılması kuvvetle önerilir” (Kanıt düzeyi A) olarak belirtilmiştir 7). Şiddetli vakalarda, siklosporine yanıt vermeyenlerde ve steroid yanıtlı hastalarda takrolimus tercih edilir. Siklosporin oküler tip VKC’de daha etkiliyken, takrolimus atopik dermatitli vakalarda daha etkilidir. Hastalığın şiddetine göre antialerjik göz damlaları, siklosporin, takrolimus ve steroid göz damlaları aşamalı olarak seçilir 7). Takrolimus ile proaktif tedavi (remisyondan sonra düşük sıklıkta devam) nüksü önlemede etkilidir.
VKC’nin patofizyolojisi, hem Tip I alerji (ani tip) hem de Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunun (gecikmiş tip) rol oynadığı karmaşık bir immün yanıttır.
Tip I alerjide, gözyaşına giren antijenler IgE aracılığıyla mast hücrelerinin degranülasyonuna neden olur. Ani fazda histamin salınarak hiperemi ve kaşıntı oluştururken, geç fazda lökotrienler gibi yeni sentezlenen mediyatörler inflamasyonu artırır.
Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunda, Th2 hücreleri IL-4, IL-5 ve IL-13 üreterek eozinofillerin toplanmasını ve aktivasyonunu teşvik eder. Aktive eozinofiller, MBP ve ECP gibi sitotoksik proteinler salarak kornea epiteline doğrudan hasar verir. Hayvan deneyleri, Tip I alerjinin tek başına konjonktival eozinofil infiltrasyonunu indükleyemediğini, ancak Th2 hücrelerinin katılımıyla güçlü konjonktival eozinofil infiltrasyonunun indüklendiğini göstermiştir. Bu bulgu, VKC’de Th2 hücrelerinin merkezi rolünü desteklemektedir.
Son yıllarda, Th2 sitokinlerinin sinyal iletiminde JAK/STAT yolunun önemli bir rol oynadığı dikkat çekmektedir. JAK1, IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 ve TSLP (timik stromal lenfopoietin) sinyal iletimine aracılık eder ve alerjik inflamasyonun merkezi bir yoludur 1). Bu nedenle, JAK inhibitörleri dirençli VKC için yeni tedavi seçenekleri olarak ilgi görmektedir.
Konjonktival dev papillerin histopatolojisinde, eozinofil infiltrasyonu, fibroblast proliferasyonu, ekstrasellüler matriks birikimine ek olarak çok sayıda T hücre infiltrasyonu da görülür. Papillerin temel patolojisi anjiyogenez reaksiyonudur; konjonktival epitel kalınlaşması ve subepitelyal inflamatuar hücre proliferasyonu eşlik eder ve fibröz doku papiller şekilde kabarır. Merkezde bir kan damarı bulunur ve çevresinde lenfositler ve plazma hücrelerinin baskın olduğu hücresel infiltrasyon izlenir. Sert tarsus üzerinde oluştuğu için üst göz kapağı konjonktivasında sık görülür.
VKC skar evresindeki kornea butonlarının histolojik incelemesinde epitel hiperplazisi, Bowman tabakasının kaybı, stromada hiyalinizasyon ve neovaskülarizasyon tespit edilmiştir3). İmmünohistokimyada ABCG2 (limbal kök hücre belirteci) kaybolurken, bazal hücre belirteci p63 korunmuştur3). Bu sonuç, VKC’ye bağlı limbal kök hücre hasarının tam bir kök hücre yetmezliği değil, kısmi fonksiyonel bozukluk olduğunu göstermekte olup, kornea nakli (DALK veya PKP) sonrası prognoz değerlendirmesinde önemli bir bulgudur3).
Şiddetli VKC ve atopik dermatiti olan 18 yaşında bir kadın hastada, JAK1 seçici inhibitörü upadacitinib’in oral başlanmasından 2 ay sonra dev papillerde belirgin düzleşme elde edilmiştir1). Serum IgE’si 8973 IU/mL ile oldukça yüksek olan dirençli bir vakaydı, ancak takrolimus damla ile kombinasyon halinde iyi bir seyir izlemiştir1).
JAK1, Th2 sitokinlerinin (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) ve TSLP’nin sinyal iletiminde rol oynar1). Upadacitinib ile JAK1 inhibisyonu bu sitokinleri kapsamlı bir şekilde baskılar ve geleneksel immünosupresif damlalara dirençli şiddetli vakalar için yeni bir tedavi seçeneği olabilir1).
VKC’li tek yumurta ikizleri ve babalarından oluşan bir ailede NGS (yeni nesil dizileme) ile HLA analizi yapılmış ve HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01, HLA-A*32:01:01’in VKC ile ilişkili olduğu gösterilmiştir2). Bu, VKC’de NGS tabanlı HLA analizinin ilk raporudur2).
VKC skar evresindeki kornea dokusunu immünohistokimyasal olarak inceleyen bir çalışmada, 3 hastanın 4 gözünde (DALK veya tam kat kornea nakli yapılan) epitel hiperplazisi, Bowman tabakası kaybı, stromal hiyalinizasyon ve neovaskülarizasyon tespit edilmiştir3). ABCG2 negatif, p63 pozitif bulgusu, kısmi limbal kök hücre fonksiyon bozukluğu olarak yorumlanmıştır3).
Nadir Komplikasyon: Tarsal Konjonktiva Keratinizasyonu
Uzun süreli (çocukluktan itibaren 20 yıldan fazla) VKC’li bir hastada bilateral tarsal konjonktiva keratinizasyonu bildirilmiştir4). Bu, VKC’de tarsal konjonktiva keratinizasyonunun ilk vaka raporudur4). Lezyon eksizyonu ve konjonktival otogreft ile yönetilmiş ve 4 yıl boyunca nüks olmamıştır4). Skleral lens (PROSE) kullanımı ile düzeltilmiş görme keskinliği 0.8 (20/25) elde edilmiştir4).
VKC hastalarında büyüme hormonu eksikliği (GHD) prevalansında artış bildirilmiştir 5). 11 yaşında bir erkek çocuğunda VKC vakasında GHD birlikteliği doğrulanmış ve takrolimus damla ile florometolon damlaya geçildikten 6 hafta sonra belirgin iyileşme sağlanmıştır 5). GH tedavisinin CRP ve IL-6 gibi inflamatuar belirteçleri düşürdüğü rapor edilmiş olup, GHD’nin VKC patogenezindeki rolü dikkat çekmektedir 5).
Anti-IgE monoklonal antikoru omalizumabın etkili olduğu vakalar bildirilmiştir. Ayrıca, anti-IL-4 reseptör alfa antikoru dupilumab için atopik keratokonjonktivit üzerine klinik çalışmalar devam etmekte olup VKC’ye uygulanması beklenmektedir. Bu biyolojik ajanlar, geleneksel immünsüpresif göz damlalarına yanıt vermeyen dirençli vakalar için yeni bir seçenek olabilir. Bununla birlikte, dupilumab dermatolojide atopik dermatit için yaygın olarak kullanılırken, oküler yan etki olarak konjonktivit ve blefarit insidansının yüksek olduğu bilinmektedir; bu nedenle VKC’ye uygulanırken fayda ve risklerin dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.
Japonya kılavuzunun 3. baskısında 7), immünsüpresif göz damlalarının uzun süreli kullanımına ilişkin kanıt birikimi, özellikle takrolimus damlanın 10 yılı aşkın uzun dönem güvenlik verileri, steroid damlalarla optimal kombinasyon protokolünün oluşturulması, çocukluk çağı başlangıçlı vakaların erişkinliğe kadar takibi ve ilk tedavi zamanlamasına ilişkin randomize kontrollü çalışmalar gelecekteki zorluklar olarak sıralanmıştır. Ayrıca, ulusal prevalans çalışmasından bu yana VKC prevalansındaki zamansal değişimi izlemek için ulusal epidemiyolojik araştırmaların sürekli yapılması önemlidir. Küresel ısınma ve Japon sediri polen miktarındaki artış nedeniyle VKC prevalansı ve şiddeti gelecekte değişebilir; bu nedenle epidemiyolojik verilerin sürekli güncellenmesi gerekmektedir.
Upadasitinibin (JAK1 seçici inhibitörü) dirençli VKC’de etkili olduğuna dair bir vaka raporu bulunmaktadır 1). JAK1, Th2 sitokin sinyallemesini kapsamlı bir şekilde aracılık ettiğinden, teorik olarak VKC patogeneziyle uyumlu bir etki mekanizmasına sahiptir. Ancak şu anda VKC için onaylanmış bir endikasyonu yoktur ve sadece vaka raporu aşamasındadır. Gelecekte güvenlik ve etkinliği değerlendiren klinik çalışmalar beklenmektedir. Mevcut kılavuzun 3. baskısında, takrolimus göz damlası (Talymus®) birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir 7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.
