Vernal keratokonjonktivit (VKC), başlıca tip I alerjik reaksiyona dayanan ve konjonktivada proliferatif değişiklikler (dev papilla, limbal proliferasyon) ile seyreden alerjik bir konjonktiva hastalığıdır 6). Japonya Alerjik Konjonktiva Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı’da alerjik konjonktiva hastalığı (ACD), “tip I alerjik reaksiyonun baskın olduğu, antijenler tarafından tetiklenen subjektif semptomlar ve objektif bulgularla seyreden konjonktivanın inflamatuar hastalığı” olarak tanımlanır ve VKC, konjonktival proliferatif değişiklikler ve korneal lezyonlarla seyreden ciddi bir form olarak sınıflandırılır 6).
“Vernal” bahar anlamına gelir ve ilkbaharda alevlenme eğilimi nedeniyle bu ad verilmiştir. Ancak birçok vaka yıl boyunca seyreder ve patogenezde tip I alerjinin yanı sıra CD4 pozitif tip 2 yardımcı T hücre (Th2) kaynaklı tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu da önemli rol oynar.
Alerjik konjonktiva hastalıkları aşağıdaki dört tipe ayrılır 6).
2017 yılında Japon Oftalmik Allerji Derneği tarafından Japon Oftalmoloji Derneği üyeleri ve aileleri üzerinde yapılan bir web anketinde, yanıt verenlerde allerjik konjonktival hastalık prevalansı %48.7 olarak bulunmuştur6). Hastalık tipine göre dağılım aşağıdaki gibidir6). Sağlık çalışanlarını da içeren belirli bir popülasyona yönelik web anketi olduğundan, bu değerler doğrudan Japonya genel popülasyonundaki prevalans olarak kullanılamaz.
| Hastalık tipi | Prevalans |
|---|---|
| Sugi ve hinoki kaynaklı mevsimsel allerjik konjonktivit (SAC) | %37.4 |
| Perennial allerjik konjonktivit (PAC) | %14.0 |
| Sugi ve hinoki dışı kaynaklı mevsimsel allerjik konjonktivit | %8.0 |
| Atopik keratokonjonktivit (AKC) | %5.3 |
| Bahar nezlesi (VKC) | %1.2 |
| Dev papiller konjonktivit (GPC) | %0.6 |
2017 yılında Japonya Oftalmoloji Derneği üyeleri ve aileleri üzerinde yapılan bir web anketinde, VKC prevalansının en yüksek 20’li yaşlarda olduğu bulunmuştur6). Bu spesifik popülasyondaki kesitsel çalışmadan, genel popülasyonda başlangıç yaşı, pik yaşı ve erişkinliğe kadar devam etme oranı tahmin edilemez.
Japonya’da semptomlar, sıcak ve nemli yaz aylarında ve sedir/selvi polenlerinin saçıldığı bahar döneminde kötüleşme eğilimindedir. Bununla birlikte, nedensel antijenler genellikle ev tozu ve akarlar olduğundan, yıl boyunca seyreden vakalar da nadir değildir. Aynı 2017 web anketinde, alerjik konjonktivit hastalıklarının tamamında en yüksek oran 40’lı yaşlarda görülmüş ve 10’lu yaşlarda da küçük bir pik gözlenmiştir6). Farklı yöntem ve hedef kitlelere sahip geçmiş çalışmalarla basit bir karşılaştırma yaparak genel popülasyondaki artış/azalış veya nedenleri hakkında sonuç çıkarmak mümkün değildir.
VKC, lezyonun yerine göre üst palpebral konjonktivadaki parke taşı benzeri dev papillaların baskın olduğu palpebral tip, korneal limbal bölgedeki set benzeri kabarıklıklar ve Horner-Trantas lekelerinin baskın olduğu bulber tip (limbal tip) ve her ikisini bir arada barındıran karma tip olarak sınıflandırılır. Hangi tipin daha sık görüldüğünün bölgeye ve ırka göre değiştiği bildirilmektedir. Bu bulgular tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir ve tedavi, tipe ve şiddete göre seçilir6).
Birçok hastada kendisinde veya ailesinde atopi öyküsü vardır. Tek yumurta ikizleri ve babalarından oluşan 1 aileyi ele alan bir vaka raporunda HLA tiplendirmesi yapılmıştır, ancak bu çalışma genel popülasyonda hastalık yatkınlığı veya nedensel genleri gösteren bir araştırma değildir2).
VKC, çocukluk döneminde başlama eğiliminde olan, konjonktival proliferatif değişiklikler ve korneal lezyonlarla seyreden bir hastalıktır. Atopik keratokonjonktivit ise atopik dermatitin eşlik edebildiği kronik, ağır bir formdur. İkisi bulgular açısından örtüşebileceğinden, sadece yaşa göre ayırt edilmez; cilt ve oküler yüzey bulguları birlikte değerlendirilerek tanı konur6).
Kılavuza göre VKC’nin başlıca subjektif belirtileri şiddetli kaşıntı, yabancı cisim hissi, göz ağrısı, fotofobi ve sulanmadır. Korneal lezyonların eşlik etmesi durumunda göz ağrısı ve görme azalması görülebilir6). Diğer alerjik konjonktivit hastalıklarına göre göz ağrısının daha şiddetli olduğu veya kaşıntıdan daha fazla göz ağrısı görüldüğü şeklinde tek tip bir karşılaştırma yapılabileceğine dair kanıt bulunmamaktadır.
Yüksek aktivite dönemlerinde, sabah uyanıldığında şiddetli göz kapağı spazmı ve mukoid sekresyonlar nedeniyle hareket edilemeyebilir; buna “sabah sefaleti (morning misery)” denir. Okul ve günlük yaşamı önemli ölçüde etkileyebilir ve okula devamsızlığa neden olabilir.
Dev papilla, limbal proliferasyon, kalkan ülseri (shield ülseri), VKC tanısının temelini oluşturan yüksek özgüllükte objektif bulgulardır6).
Üst Göz Kapağı Konjonktiva Bulguları
Taş döşeme görünümünde dev papilla: Üst göz kapağı konjonktivasında çapı 1 mm ve üzeri olan yassı papillerin yoğunlaşarak taş döşeme görünümü oluşturması.
Aktivite göstergeleri: Hiperemi derecesi, papiller arası mukoid sekresyon ve papil tepelerinde floresein boyanması aktivite göstergeleridir.
İnceleme yöntemi: Üst göz kapağının eversiyonu zorunludur ve yarık lamba biyomikroskobu ile değerlendirilir.
Kornea Limbus Bulguları
Horner-Trantas lekeleri: Kornea limbusunda görülen beyaz noktalar olup, dejenere epitel hücreleri ve eozinofil birikiminden oluşur. Limbusun tamamındaki sayılarına göre hafif, orta ve şiddetli olarak sınıflandırılır.
Set benzeri kabarıklık: Korneal limbusun jelatinimsi şişmesi. Limbustaki papillalar birleşebilir.
Psödogerontokson (pseudogerontoxon): Korneal limbusun şiddetli inflamasyon geçirdiği olgularda, gerontoksona benzer opasite periferik yüzeyel stromada kalıcı olabilir6).
Kornea komplikasyonları hastalığın şiddetine göre aşamalı olarak ilerler. Noktasal yüzeyel keratit, deskuamasyon benzeri noktasal yüzeyel keratit, epitel erozyonu ve kalkan ülseri (shield ülseri) sırasıyla şiddet artar6).
VKC skar evresinde görme restorasyon cerrahisi geçiren 3 olgu 4 gözün kornea histolojik incelemesinde epitel hiperplazisi, Bowman tabakasının kaybı, stromanın hyalinizasyonu ve vaskülarizasyonu saptanmıştır3). İmmünohistokimyasal olarak ABCG2 (limbal kök hücre belirteci) tüm örneklerde negatif, p63α ise değişen derecelerde eksprese olmuştur; bu sınırlı skar evresi olgu grubunda limbal kök hücre disfonksiyonunun kısmi olabileceği düşünülmüştür3).
Nadir bir komplikasyon olarak tarsal konjonktivanın keratinizasyonu görülür. Uzun süreli VKC hastası 1 olgunun her iki gözünde tarsal konjonktiva keratinizasyonu bildirilmiş, lezyon eksizyonu ve konjonktival otogreft sonrası 4 yıl boyunca nüks olmamıştır4).
Eozinofillerden salınan MBP (major basic protein) ve ECP (eozinofil katyonik protein) kornea epiteline doğrudan hücresel hasar verir. Buna dev papillaların mekanik sürtünmesi eklenince üst korneada oval şekilli yüzeyel ülser (kalkan ülseri) oluşur. Ülser tabanında fibrin ve mukus birikmesi kornea plağına yol açar ve epitel rejenerasyonu engellenir.
VKC’de tip I alerjik reaksiyona ek olarak, CD4 pozitif tip 2 yardımcı T hücrelerinin (Th2 hücreleri) merkezinde olduğu kronik inflamasyon hastalık tablosunun oluşumunda rol oynar6).
Konjonktival dev papilla histopatolojisinde, eozinofil infiltrasyonu, fibroblast proliferasyonu, ekstrasellüler matriks birikimine ek olarak çok sayıda T hücre infiltrasyonu da gözlenir. Yani dev papilla oluşumunda sadece tip I alerjik reaksiyon değil, aynı zamanda T hücresine bağımlı kronik inflamasyon da rol oynar.
VKC’nin neden olan antijenleri çoğunlukla ev tozu ve akarlardır, bunun yanı sıra polen, hayvan tüyü gibi birçok farklı antijene de sıklıkla reaksiyon görülür6). Bu nedenle semptomlar sadece mevsimsel değil, yıl boyunca da devam edebilir.
Kesin mekanizma aydınlatılamamıştır. Seks hormonları gibi endokrin faktörlerin rolü tartışılmakla birlikte, erkek çocuklarda daha sık görülmesinin belirli yaşam tarzı alışkanlıkları veya antijen maruziyeti ile açıklanabileceğine dair kanıtlar kesinleşmemiştir.
Tanı, klinik semptomlar (A), tip I alerjik yatkınlık (B: sistemik + lokal) ve konjonktivada tip I alerjik reaksiyon (C) olmak üzere üç bileşen kullanılarak aşağıdaki üç aşamada yapılır6).
| Tanı Kategorisi | Gereklilikler |
|---|---|
| Klinik Tanı | Yalnızca A (ACD’ye özgü klinik semptomlar mevcut) |
| Klinik Kesin Tanı | A+B (klinik semptomlar + gözyaşında total IgE pozitifliği, serum antijene spesifik IgE pozitifliği veya deri testi pozitifliği) |
| Kesin Tanı | A+B+C veya A+C (yukarıdakilere ek olarak konjonktival kazıntıda eozinofil pozitifliği) |
VKC’nin önemli tanısal dayanakları arasında dev papilla, limbal proliferasyon, korneal lezyonlar (kalkan ülseri, korneal plak), göz ağrısı, göz akıntısı ve kızarıklık yer alır6). Karakteristik klinik bulgular (parke taşı görünümlü dev papilla, Horner-Trantas lekeleri, kalkan ülseri) ve kaşıntı/göz ağrısı sorgulaması ile klinik tanı konulur ve test bulguları ile kesin tanıya ulaşılır.
Aşağıdaki testler hastalık tipi ve şiddetine göre kombine edilir6).
Gözyaşı total IgE testi, VKC dahil alerjik konjonktival hastalıklarda lokal tip I alerji yatkınlığını araştırmak için yardımcı bir testtir6). Pozitifse tanıyı destekler, ancak negatif olsa bile VKC dışlanamaz. Duyarlılık, özgüllük ve alt tipe göre pozitiflik oranları, orijinal çalışmaların hedef popülasyonu ve tanı kriterleri doğrudan doğrulanamadığı için burada genelleştirilmeyecektir.
VKC tedavisi, Japonya Alerjik Konjonktival Hastalık Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı (2021)‘ye dayanmaktadır6). VKC’de Th2 hücreleri patogenezde merkezi rol oynadığından, T hücresi baskılama yeteneği olmayan antialerjik göz damlaları tek başına kontrol sağlayamaz. T hücresi fonksiyonunu düzenleyen immünosupresif göz damlaları veya steroid göz damlaları ile kombinasyon gerekir.
Vernal keratokonjonktivitte, şiddet ve kornea lezyonlarının varlığına göre aşağıdaki ilaçlar kombine edilir6). Kılavuzda, öneri gücü ve kanıt düzeyi her müdahale için farklılık gösterir.
| Tedavi müdahalesi | Öneri gücü | Kanıt düzeyi | Klinik konum |
|---|---|---|---|
| Takrolimus göz damlası | Güçlü | A | Şiddetli vakalarda ana seçenek |
| Siklosporin göz damlası | Zayıf | B | Hastalık durumuna göre değerlendirilir |
| Steroid göz damlası | Güçlü | B | Şiddetli inflamasyon veya kornea lezyonlarında değerlendirilir, göz içi basıncı vb. izlenir |
| İmmünsüpresif göz damlası ve steroid göz damlasının birlikte kullanımı | Zayıf | C | Hastalık durumuna göre değerlendirilir |
Takrolimus göz damlası ile ilgili meta-analizde, kornea epitel hasarı skorunun standartlaştırılmış ortalama farkı -0.89 (%95 güven aralığı -1.32 ila -0.46) idi. Öte yandan, palpebral papilla skoru -0.83 (%95 güven aralığı -1.68 ila 0.03) olup, güven aralığı sıfırı kapsadığından, papilla bulguları için iyileşme olasılığını düşündüren sonuçlarla sınırlı kalmıştır6).
Antialerjik göz damlaları
Mediyatör salınım inhibitörleri: Mast hücre zarını stabilize ederek histamin salınımını inhibe eder. Sodyum kromoglikat gibi.
H1 reseptör antagonistleri: Histaminin reseptöre bağlanmasını kompetitif olarak inhibe eder. Olopatadin, epinastin gibi. Kaşıntı şiddetli olduğunda tercih edilir. Mevsim öncesi erken tedavi olarak profilaktik uygulanır.
İmmünsüpresif Göz Damlaları
Siklosporin ve takrolimus göz damlaları, antialerjik göz damlalarıyla yeterince kontrol edilemeyen proliferatif değişikliklerin eşlik ettiği VKC’de düşünülür. Hangisinin kullanılacağına, yukarıdaki öneri gücü farklılıklarına ek olarak şiddet, kornea lezyonları, önceki tedavi ve advers olaylar dikkate alınarak göz doktoru karar verir6). İki ilacın hastalık tipine göre üstünlüğü veya tek tip bir geçiş sırası belirlenmemiştir.
Antialerjik göz damlaları temel alınır, şiddet ve kornea lezyonlarına göre immünsüpresif göz damlaları veya steroid göz damlaları eklenir6). İyileşme sonrası doz azaltma/kesme ve nüks durumunda yeniden başlama, göz içi basıncı, kornea bulguları ve advers olaylar kontrol edilerek göz doktoru tarafından bireysel olarak ayarlanır. Ürün numarasına dayalı sabit bir geçiş sırası veya hastanın kendi damla sıklığını değiştirmesi yapılmaz.
VKC gençlerde sık görülen bir hastalıktır ve gençlerde steroid yanıtlayıcı (steroid glokomu) oranının daha yüksek olduğuna dikkat edilmelidir. Düzenli kontroller ve göz içi basıncı ölçümü zorunludur. Yüksek etkili steroidler (Rinderon®) hızlı etki sağlarken, iyileşme döneminde kendiliğinden kesilip kötüleşme kısır döngüsü riski taşır. Özellikle ilaç uygulamasının ebeveynden hastaya geçtiği 10 yaş ve sonrasında öz-yönetim becerisinde azalmaya dikkat edilmelidir.
Steroid göz damlası kullanımı sırasında göz içi basıncı yükselmesi, katarakt, enfeksiyon gibi advers olaylara dikkat edilmeli ve düzenli olarak göz doktoru tarafından değerlendirilmelidir6).
Korunma ve kendi kendine bakımda aşağıdakilere önem verilir6).
Her ikisi de, antialerjik göz damlalarıyla yeterince kontrol edilemeyen VKC’de düşünülen immünosupresif göz damlalarıdır6). Kılavuz önerileri takrolimus için “güçlü/A”, siklosporin için “zayıf/B” şeklindedir. Hastalık tipine göre birinin diğerinden üstün olduğu kanıtlanmamıştır, bu nedenle göz doktoru şiddet, kornea lezyonları, önceki tedavi yanıtı ve advers olayları dikkate alarak seçim yapar. Damla sıklığını veya değişikliği kendi başınıza yapmayın.
VKC’nin patofizyolojisi, hem Tip I alerji (ani tip) hem de Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunun (gecikmiş tip) rol oynadığı karmaşık bir immün yanıttır.
Tip I alerjide, gözyaşına giren antijenler IgE aracılığıyla mast hücre degranülasyonuna neden olur. Erken fazda histamin salınarak kızarıklık ve kaşıntı oluşur; geç fazda lökotrienler gibi yeni sentezlenen mediyatörler inflamasyonu artırır.
Th2 hücreleri IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler üreterek eozinofillerin toplanmasını ve aktivasyonunu teşvik eder. Aktive eozinofiller MBP, ECP gibi sitotoksik proteinler salarak kornea epitel hasarına katkıda bulunur6).
Son yıllarda, Th2 sitokin sinyal iletiminde JAK/STAT yolunun önemli bir rol oynadığı dikkat çekmektedir. JAK1, IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 ve TSLP (timik stromal lenfopoietin) sinyalini ileterek alerjik inflamasyonun merkezi bir yolağı haline gelir1). Bu nedenle, JAK inhibitörleri dirençli VKC için yeni bir tedavi seçeneği olarak ilgi görmektedir.
Konjonktival dev papillerin histopatolojik incelemesinde, eozinofil infiltrasyonu, fibroblast proliferasyonu, ekstraselüler matriks birikiminin yanı sıra çok sayıda T hücre infiltrasyonu da gözlenir. Papillerin temel patofizyolojisi anjiyogenez reaksiyonudur ve konjonktival epitel kalınlaşması ile subepitelyal inflamatuar hücre proliferasyonu eşliğinde fibröz doku papiller şekilde kabarır. Merkezde bir damar bulunur ve çevresinde lenfositler ile plazma hücrelerinin baskın olduğu hücresel infiltrasyon izlenir. Sert tarsus üzerinde geliştiği için üst tarsal konjonktivada sık görülür.
VKC skar evresinde görme restorasyon cerrahisi geçiren 3 olgunun 4 gözüne ait kornea dokusunda, epitel hiperplazisi, Bowman tabakasının kaybı, stromal hyalinizasyon ve neovaskülarizasyon saptanmıştır3). ABCG2 tüm örneklerde negatifken, p63α değişen derecelerde eksprese edilmiştir; bu durum, bu sınırlı skar evresi olgu grubunda limbal kök hücre disfonksiyonunun kısmi olabileceğini düşündürmüştür3).
Atopik dermatit ile birlikte şiddetli VKC’si olan 18 yaşında bir kadın hastada, atopik dermatit için upadacitinib başlandıktan sonraki 2 ay içinde dev papillerin ve periferik korneal neovaskülarizasyonun düzleşmeye başladığı bildirilmiştir1). Tedavi öncesinde siklosporin ve takrolimus damla kullanım öyküsü mevcut olup, kontrolsüz tek bir olgu olduğu için iyileşmenin yalnızca upadacitinib etkisine veya spesifik bir kombinasyon etkisine atfedilmesi mümkün değildir.
JAK1, Th2 sitokinlerinin (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) ve TSLP’nin sinyal iletiminde rol oynar1). Bu rapor, bir tedavi hipotezi sunma aşamasındadır ve VKC’de etkinlik ile güvenliğin belirlenmesi için olgu birikimi ve karşılaştırmalı çalışmalar gereklidir1).
Tek yumurta ikizleri ve babalarından oluşan bir aileyi ele alan bir olgu sunumunda HLA tipleri analiz edilmiştir2). Yazarlar bunu VKC gelişen tek yumurta ikizlerine dair ilk rapor olarak nitelendirmekle birlikte, tek bir aile gözleminden belirli bir HLA tipi ile genel VKC duyarlılığı arasında ilişki kurmak mümkün değildir2).
VKC skar evresinde görme restorasyonu ameliyatı geçiren 3 hastanın 4 gözünün kornea dokusunu inceleyen bir çalışmada, epitel hiperplazisi, Bowman tabakası kaybı, stromal hyalinizasyon ve neovaskülarizasyon tespit edilmiştir3). ABCG2 negatifliği ve p63α ekspresyonundan yola çıkan yazarlar, bu skar evresi hasta grubunda kısmi limbal kök hücre disfonksiyonu olasılığını göstermiştir3).
Uzun süreli VKC’li bir hastanın her iki gözünde tarsal konjonktival keratinizasyon saptanmış, lezyon eksizyonu ve konjonktival otogreft sonrası 4 yıl boyunca nüks olmamıştır4). Yazarlar bunu VKC’ye bağlı tarsal konjonktival keratinizasyonun ilk raporu olarak nitelendirmektedir4).
Büyüme hormonu eksikliği olan 11 yaşında bir erkek çocukta, takrolimus ve florometolon damlalarına geçildikten 6 hafta sonra VKC bulguları düzelmiştir5). Aynı raporun doğruladığı önceki raporlar 6 vakadır ve büyüme hormonu eksikliği prevalansında artış veya nedensel bir ilişki göstermemektedir. Büyüme hormonu tedavisi sonrası IL-6 ve CRP düşüşü de başka bir grupta istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır; VKC üzerindeki etkisi belirsizdir5).
Takrolimus göz damlasının uzun süreli kullanımına ilişkin yeterli kanıt bulunmamaktadır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır6).
Upadacitinib başlandıktan sonra VKC bulgularında iyileşme eğilimi gösteren bir vaka raporu bulunmaktadır1). Ancak, kontrolsüz tek bir vaka olup, geleneksel oftalmik tedavinin etkisi de ayrıştırılamadığından etkinlik kanıtlanmamıştır. VKC için onaylanmış bir endikasyonu yoktur ve standart tedavinin yerini almaz. Şu anda kılavuzlara dayalı damla tedavisi merkezdedir6).
