Oküler graft-versus-host hastalığı (oGVHD), allojenik hematopoietik kök hücre nakli (AHSCT) sonrası gelişen graft-versus-host hastalığının (GVHD) oküler bulgusudur. GVHD, donör kaynaklı T hücrelerinin konakçının normal dokularına saldırdığı aşırı sistemik inflamatuar bir yanıttır ve deri, karaciğer, gastrointestinal sistem, akciğer ve göz gibi organları etkiler.
oGVHD, HSCT hastalarının %40-60’ında görülür 1). 17 çalışma ve 4.501 vakayı içeren bir meta-analizde oGVHD’nin genel prevalansı %37,8 olup, NIH önerilen kriterlere göre prevalans %46,7, ICCGVHD kriterlerine göre ise %33,7 bulunmuştur 4). Kronik GVHD hastalarının %60-90’ında oküler semptomlar görüldüğüne dair bir derleme raporu vardır 5). Transplantasyondan 6-24 ay sonra hastaların %50’sinden fazlasında kuru göz görülür ve şiddetli hale gelebilir 9). Akut oGVHD, allo-HSCT hastalarının yaklaşık %7,2’sinde gelişir 7).
GVHD geleneksel olarak transplantasyondan sonraki 100 gün içinde akut, 100 günden sonra kronik olarak sınıflandırılırdı. Günümüzde ise başlangıç zamanına göre değil, belirli doku lezyonlarına göre sınıflandırılır. Akut GVHD’nin ana hedef organları deri, gastrointestinal sistem ve karaciğerdir. Kronik GVHD’de ağız, göz, akciğer, fasya, genital organlar gibi daha geniş bir organ yelpazesinde spesifik lezyonlar oluşabilir 12).
Akut oGVHD’de kornea ve konjonktiva invazyonu ön plandadır; psödomembranöz konjonktivit ve periorbital maküler döküntü karakteristiktir 1). Kronik oGVHD’de lakrimal bez ve meibomian bezlerinin fibrozisine bağlı şiddetli kuru göz, konjonktivada skatrisyel değişiklikler, kornea ülseri gibi daha yaygın ve kalıcı hasar görülür. Kronik oGVHD uzun süreli doku fibrozisi ile birliktedir ve prognoz daha kötüdür 1).
Kuru keratokonjonktivit (KKK), oGVHD’li hastaların %69-77’sinde görülür ve en karakteristik bulgudur 1). Lakrimal bez kanalları çevresinde T hücre infiltrasyonu oluşur, inflamasyon ve fibrozis reaksiyonu kanal sekresyon ünitelerini tahrip eder 1).
Akut oGVHD
Psödomembranöz konjonktivit: Göz kapağı konjonktivasında psödomembran oluşumu 5)
Hemorajik konjonktivit: Konjonktival hiperemiye seröz-kanlı eksüda eşlik eder 5)
Kornea epitel kaybı: Şiddetli olgularda görülür 5)
Göz kapağı şişliği: Sekresyon artışı ile birlikte 7)
Kronik oGVHD
Meibomian bez disfonksiyonu (MGD): Prevalans %47,8-68,4’e ulaşır 5). Göz kapağı kenarında kalınlaşma ve keratinizasyon eşlik eder.
Punktat yüzeyel keratopati (SPK) ve filamentöz keratit: İlerlemiş olgularda kornea ülseri ve perforasyonuna yol açar 5)
Konjonktival hiperemi ve psödomembran oluşumu: Akut dönemde görülür.
Konjonktival skar ve semblefaron: Subkonjonktival fibrozis yaklaşık %50’sinde görülür 6)
Gözyaşı ve Adneks Bulguları
Gözyaşı sekresyonunda azalma: Schirmer testi ile değerlendirilir. Lakrimal bez skarlaşmasına bağlı.
Gözyaşı ozmolaritesinde artış: Oküler yüzey inflamasyonunu kötüleştiren faktör.
Lakrimal punktum fibrozisi: Gözyaşı drenaj yolunda tıkanıklık.
Göz kapağı telenjiektazileri: Kronik inflamasyonu yansıtan bulgu.
Konjonktival goblet hücre yoğunluğunda azalma: Konjonktival skuamöz metaplazi ile birliktedir. Müsin tabakasında incelme meydana gelir6).
T hücrelerinin meibomian bezi epitel hücrelerine zarar vermesi ve kanal epitelinin hiperkeratozu, obstrüktif MGD’nin ana nedenidir6). Lakrimal bez hasarına bağlı sulu gözyaşı eksikliği tipi kuru göz baskın olmakla birlikte, MGD’ye bağlı buharlaşma artışı tipi kuru göz de eşlik ettiğinden mikst tip kuru göz görünümü sergiler5). Ön tedavideki kemoterapi/radyoterapi, meibomian bezinin normal dinlenme fazındaki progenitör hücrelerini tahrip ederek holokrin sekresyon sonrası hücre yenileme kapasitesini bozabilir8).
Yoğun immünosupresif ilaç kullanımı nedeniyle enfeksiyon gelişmeye yatkınlık oluşur, kornea ülseri gelişip perforasyona yol açabilir. cGVHD’nin diğer sistemik semptomları kaybolduktan sonra bile KCS birkaç yıl devam edebilir.
GVHD’ye bağlı kuru göz, lakrimal bezin immünolojik yıkımından kaynaklanır ve semptomlar ile tedavi Sjögren sendromuna benzer. Ancak patogenez farklıdır. Sjögren sendromu, otoimmüniteye bağlı lakrimal ve tükürük bezlerinin kronik lenfosit infiltrasyonundan kaynaklanır. oGVHD ise donör kaynaklı alloreaktif T hücrelerinin lakrimal beze saldırması açısından temelde farklıdır.
oGVHD’nin temel nedeni, allojenik hematopoietik kök hücre nakli ile ilişkili olarak donör kaynaklı T hücrelerinin konak dokularına saldırmasıdır. Ön tedavi veya akut GVHD sırasında timus hasarı, santral immün toleransın bozulmasına yol açarak oto-reaktif T hücrelerinin (başlıca CD4+ Th2) ve B hücrelerinin anormal proliferasyonu ile otoantikor oluşumuna neden olur.
Meta-analiz ile aşağıdaki risk faktörleri ve odds oranları tanımlanmıştır4).
| Risk Faktörü | OR (%95 GA) |
|---|---|
| İleri yaş | 1,10 (1,00-1,20) |
| Kadın donör | 1,48 (1,20-1,83) |
| Akraba donör (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| Periferik kan kök hücresi (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| Akut GVHD öyküsü | 1.74 (1.29-2.35) |
| Kronik GVHD | 3.04 (1.82-5.08) |
| Deri GVHD | 5.55 (2.41-12.79) |
| Oral GVHD | 13.83 (5.09-37.56) |
Oral GVHD ve deri GVHD’nin odds oranları özellikle yüksektir ve bu organ GVHD’si olan hastalarda oftalmolojik değerlendirmeye erken başlanmalıdır4). Grade II ve üzeri deri akut GVHD’si, konjonktival akut GVHD gelişimi için önemli bir risk faktörüdür7).
Allojenik hematopoietik kök hücre nakli öyküsü vardır. Tam bir oftalmolojik muayeneye ek olarak aşağıdaki değerlendirmeler yapılır.
oGVHD tanısı için çeşitli kriterler önerilmiştir. Nakil öncesi oküler yüzey değerlendirmesi (başlangıç), nakil sonrası yeni başlangıcı doğru bir şekilde belirlemek için önemlidir5).
| Kriter | Ana Bileşenler | Özellikler |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | En yaygın kullanılan. 2014 revizyonu ile Schirmer değeri şiddet derecesinden çıkarıldı |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + konjonktival hiperemi | Objektif göstergelerin kombinasyonu |
| TFOS DEWS II genişletilmiş | OSDI ≥13 + TBUT/ozmolalite/boyanma | TBUT dahil edilerek evaporatif tip de kapsanır |
ICCGVHD kriterleri, OSDI, Schirmer testi, korneal floresein boyama ve konjonktival hiperemi olmak üzere 4 parametreye 0-3 arası şiddet skoru atar ve toplam skor ile sistemik cGVHD varlığına göre oGVHD tanısını belirler.
| Skor | OSDI | Schirmer testi (mm) | Korneal boyanma |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Yok |
| 1 | 13-22 | 11-15 | Hafif |
| 2 | 23-32 | 6-10 | Orta |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Şiddetli |
Toplam skor 0-4: yok, 5-8: hafif-orta, 9-11: şiddetli olarak değerlendirilir2). Sistemik GVHD pozitif ise skor ≥6 olduğunda kesin oGVHD tanısı konur5).
NIH kriterlerine göre, Schirmer testi ≤5mm/5dk veya diğer nedenlere bağlı Schirmer ≤10mm/5dk’ye ek olarak, yarık lamba muayenesinde KKS doğrulanmalıdır5). Sadece oküler semptomlar cGVHD kesin tanısı için yeterli değildir; diğer organlardan kanıt gereklidir.
Gözyaşı sitokin profili oluşturma, oGVHD için en çok araştırılan biyobelirteçtir2). 19 çalışmayı içeren bir sistematik derlemeye göre, oGVHD hastalarında gözyaşı ICAM-1, IL-6 ve IL-8 düzeyleri kuru göz hastalarına göre daha yüksektir ve hastalık şiddetinin bir göstergesi olabilir2). Matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) ekspresyonu da oGVHD hastalarında artmıştır2). Gözyaşı lipid profili (fosfatidilkolin, sfingomiyelin, laktozilseramid) ayrıca NIH oküler skoru ve TBUT ile güçlü korelasyon gösterir2).
IL-8/CXCL8 ve IP-10/CXCL10 kombinasyonuna dayalı bir tahmin modeli %86,4 duyarlılık ve %95,2 özgüllük elde eder6). Transplantasyon öncesi gözyaşı fraktalkin, IL-1Ra ve IL-6 düzeyleri oGVHD gelişimini öngören belirteçler olabilir6). Gözyaşı proteom analizi, oGVHD’de farklı şekilde ifade edilen 79 protein tanımlamıştır ve histon proteinleri en yüksek düzeyde yukarı regüle edilmiştir6).
Bohlen ve arkadaşlarının sistematik derlemesinde, gözyaşı sitokinleri, proteom, lipidler, lökositler ve oküler yüzey mikrobiyotası gibi çeşitli biyobelirteçler incelenmiş ve sitokin profili oluşturmanın en umut verici olduğu sonucuna varılmıştır2).
ICOCG’nin bileşik skorlaması standarttır. OSDI (subjektif semptom skoru), anestezisiz Schirmer testi, korneal floresein boyama ve konjonktival hiperemi olmak üzere 4 maddeye 0-3 arası puan verilir ve toplam puan (maksimum 11) ile şiddet belirlenir. 0-4 puan yok, 5-8 puan hafif-orta, 9-11 puan şiddetli olarak sınıflandırılır2). Bu skorlamanın geçerliliği 2017’deki bir doğrulama çalışmasında onaylanmıştır.
NIH konsensüs kılavuzuna göre tedavi hedefleri: (1) lubrikasyon, (2) gözyaşı buharlaşmasının baskılanması, (3) gözyaşı drenajının kontrolü ve (4) oküler yüzey inflamasyonunun azaltılmasıdır6).
Prospektif randomize kontrollü bir çalışmada, allojenik hematopoietik kök hücre naklinden 1 ay önce günde 4 kez siklosporin göz damlası başlanan ve nakil sonrası da devam edilen grupta, nakil öncesinde gözyaşı sekresyonunda azalma ve gözyaşı tabakası kırılma süresinde kısalma olan hastaların postoperatif test değerleri kontrol grubuna göre daha iyiydi11). Bu, 58 hastanın çalışmayı tamamladığı küçük bir çalışmadır ve tüm hastalarda rutin profilaksi uygulamasını destekleyen kesin bir sonuç değildir.
Konservatif tedavi ile düzelmeyen durumlarda aşağıdakiler değerlendirilir.
Mezenkimal kök hücreler (MSC) immünsüpresif etki ve doku rejenerasyonu kapasitesine sahiptir ve oGVHD için yeni bir tedavi olarak araştırılmaktadır1)3). MSC’ler IL-10, TGF-β, IDO ve PGE2 gibi immünomodülatör faktörler üreterek T hücreleri ve NK hücrelerinin aktivasyonunu baskılar3). Kornea epitel hücrelerine farklılaşma, lakrimal bez ve meibomian bez rejenerasyonu deneysel olarak gösterilmiştir1)3). MSC kaynaklı ekzozomlar (MSC-Exo), hücresiz tedavi olarak göz damlası formunda uygulanması araştırılmaktadır1)3). Ancak klinik uygulama için daha büyük ölçekli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
oGVHD’de gözyaşı sekresyon bozukluğunun temel mekanizması lakrimal bezin immünolojik yıkımıdır. Donör kaynaklı CD4+ ve CD8+ T hücreleri, lakrimal bezin kanal çevresi bölgesine infiltre olarak inflamasyon ve fibrozis reaksiyonunu tetikler1)6). HSP47’yi yüksek oranda eksprese eden fibroblastlar aktive olur ve aşırı kollajen sentezleyerek lakrimal bez fibrozisine yol açar6). Lakrimal bez fibroblastlarının yaklaşık %50’si donör kaynaklıdır ve T hücreleri ile alıcı kaynaklı fibroblastlarla birlikte GVHD patogenezine katkıda bulunur5). Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) de lakrimal bez fibrozisinde önemli bir mekanizmadır9).
Lakrimal Bez ve Meibomian Bez Hasarı
Periduktal T hücre infiltrasyonu: Lakrimal bezin kanal çevresi ana hedef bölgedir1).
Kanal sekresyon ünitesinin yıkımı: Fibrozis ilerler ve gözyaşı sekresyon kapasitesi kaybolur.
Meibomian bez tıkanıklığı: T hücre aracılı MG epitel hücre hasarı ve kanal epitelinin hiperkeratozu, obstrüktif MGD’nin ana nedenidir6).
Oksidatif stres: Lipofuskin benzeri inklüzyon cisimciklerinin birikmesi, lakrimal bez asiner hücrelerinde oksidatif hasara yol açar ve gözyaşı üretimini azaltır6).
Kornea ve konjonktiva hasarı
Kornea epitel hasarı: Noktasal keratitten filamenter keratite, kalıcı epitel defektine, kornea ülserine ve perforasyona kadar aşamalı olarak ilerler6).
Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma: HSCT öncesinde zaten sağlıklı bireylerden daha düşüktür ve oGVHD gelişimiyle daha da azalır. NK1R ekspresyonundaki artış rol oynar6).
Kornea sinir hasarı: Anormal kompleman C3/CD4+ T hücre aksının aktivasyonu nörotrofik ülsere yol açar6).
Konjonktival fibrozis: Nötrofillerden salınan NET’ler (nötrofil hücre dışı tuzakları), konjonktival fibroblastların proliferasyonunu ve farklılaşmasını teşvik eder6).
GVHD patogenezinde donör kaynaklı alloreaktif T lenfositler kritik bir rol oynar. Hazırlık rejimi veya akut GVHD sırasında oluşan timus hasarı, santral immün toleransın bozulmasına yol açar ve oto-reaktif T hücrelerinin (başlıca CD4+ Th2) ve B hücrelerinin anormal proliferasyonu ile otoantikor oluşumuna neden olur. oGVHD’de hem hücresel hem de humoral immünite rol oynar.
Sitokin kaskadının aktivasyonu önemli bir rol oynar. T hücre aktivasyonu ve proliferasyonunun önlenmesi, GVHD tedavi ve profilaksisinin odak noktasıdır; siklosporin, takrolimus ve monoklonal antikorlar kullanılır1).
MSC, aşağıdaki immünomodülatör faktörleri üreterek oGVHD patogenezinde rol oynayan çeşitli immün hücreleri baskılar3).
MSC’ler, PDL-1, PDL-2 ve FasL gibi apoptoz indükleyici moleküller eksprese ederek aktive T hücreleri ve NK hücrelerinde kaspaz-3 bağımlı apoptozu indükler3).
Ye ve ark., MSC ve MSC kaynaklı ekzozomların (MSC-Exo) oGVHD üzerindeki terapötik etkilerini derlemiştir1). MSC’ler korneal epitel hücrelerine farklılaşma kapasitesine sahiptir ve TSG-6 gibi anti-inflamatuar proteinlerin salgılanması yoluyla korneal hasarı iyileştirir1). Subkonjonktival enjekte edilen insan MSC’leri, korneayı oGVHD’nin T hücre invazyonundan korur ve karşı gözde de etki gösterir1). MSC infüzyonu ile %54.55 oranında Schirmer değerlerinde iyileşme gözlenmiştir6).
Harrell ve arkadaşları, MSC’lerin IL-10, TGF-β, IDO, NO, PGE2 gibi immünomodülatör faktörler ürettiğini ve oGVHD patogenezinde rol oynayan tüm bağışıklık hücrelerinin fenotipini ve fonksiyonunu değiştirdiğini göstermiştir3).
MSC-Exo, lipid membranı ve nano boyutu sayesinde oküler biyolojik bariyerleri geçebilir ve hasarlı kornea epitel hücrelerine veya infiltrasyon yapan lökositlere doğrudan kargo iletebilir3). Prospektif bir klinik çalışmada, refrakter oGVHD ilişkili kuru gözü olan 28 göze MSC-Exo uygulanmış ve floresein skorunda düşüş, TBUT’da uzama, gözyaşı sekresyonunda artış ve OSDI skorunda düşüş gözlenmiştir6). Amniyotik sıvı kaynaklı MSC-Exo (AF-MSC-Exo), bol miktarda NGF ve BDNF içerir ve nörotrofik faktörler aracılığıyla retina rejenerasyonuna katkıda bulunabilir3). MSC transplantasyonuna eşlik eden istenmeyen diferansiyasyon gibi durumlardan kaçınılabilir, ancak karşılaştırmalı klinik çalışmalarla uzun dönem güvenliği henüz kanıtlanmamıştır3).
Preklinik allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyon modellerinde, düzenleyici T hücreleri (Tregs) ve BET inhibitörlerinin kombinasyonu ile Treg miktarında artış ve sistemik GVHD skorunda iyileşme bildirilmiştir6). Oküler GVHD üzerindeki tedavi etkisi henüz kanıtlanmamıştır.
Bununla birlikte, MSC-Exo’nun klinik uygulaması için daha büyük ölçekli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır ve optimal doz, uygulama sıklığı ve uzun dönem güvenliğin belirlenmesi zorluk teşkil etmektedir1).
Bohlen ve arkadaşları, 2018-2023 yılları arasında yayınlanan 19 çalışmayı sistematik olarak incelemiş ve oGVHD’nin moleküler biyobelirteçlerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmiştir2). Gözyaşındaki sitokinler, proteom, lipid profili, lökositler ve mikrobiyota incelenmiş ve sitokin profillemesi en çok araştırılan biyobelirteç olmuştur2).
ICAM-1, IL-6 ve IL-8’deki artış hastalık şiddetini yansıtabilir; EGF ve IL-7’deki azalma ise oGVHD ile kuru göz arasında ayrım yapmada yararlı bir biyobelirteç olabilir2).
Gözyaşı lipid profili (fosfatidilkolin, sfingomiyelin, laktozilseramid) de klinik parametrelerle güçlü korelasyon gösterir ve umut verici bir biyobelirteç adayıdır2). Oküler yüzey mikrobiyotasındaki çeşitlilik azalması da HSCT sonrası gözlenmiş ve oGVHD gelişimi ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür2).
