Oküler graft-versus-host hastalığı (oGVHD), allojenik hematopoietik kök hücre nakli (AHSCT) sonrası gelişen graft-versus-host hastalığının (GVHD) oküler belirtisidir. GVHD, donör kaynaklı T hücrelerinin konakçının normal dokularına saldırdığı aşırı sistemik inflamatuar bir yanıttır ve cilt, karaciğer, gastrointestinal sistem, akciğer ve göz gibi organları etkiler.
oGVHD, HSCT hastalarının %40-60’ında görülür1). 17 çalışma ve 4.501 hastayı içeren bir meta-analizde oGVHD’nin genel prevalansı %37,8 olup, NIH önerilen kriterlerine göre prevalans %46,7 ve ICCGVHD kriterlerine göre %33,7 idi4). Kronik GVHD hastalarıyla sınırlandırıldığında %40-90’ında oküler semptomlar görülür. Nakilden 6 ay sonra hastaların yaklaşık %50’sinde kuru göz tespit edilir ve çoğu hızla ilerleyerek şiddetli kuru göz bulguları gösterir. Akut oGVHD, allo-HSCT hastalarının yaklaşık %7,2’sinde görülür7).
Geleneksel olarak GVHD, nakilden sonraki 100 gün içinde akut, 100 günden sonra kronik olarak sınıflandırılırdı. Günümüzde sınıflandırma başlangıç zamanına göre değil, belirli doku lezyonlarına göre yapılmaktadır. Akut GVHD cilt, oral mukoza, gastrointestinal mukoza, akciğer ve karaciğeri etkiler. Kronik GVHD bunlara ek olarak göz, kas-iskelet sistemi, lenfohematopoietik sistem ve genital organları daha sık etkiler.
Akut oGVHD’de kornea ve konjonktiva invazyonu ön plandadır ve psödomembranöz konjonktivit ve maküler eritem karakteristiktir1). Kronik oGVHD’de lakrimal ve meibomian bezlerinin fibrozisine bağlı şiddetli kuru göz, konjonktivada skatrisyel değişiklikler ve kornea ülseri gibi daha yaygın ve kalıcı hasar görülür. Kronik oGVHD uzun süreli doku fibrozisi ile birliktedir ve prognozu daha kötüdür1).
Kuru keratokonjonktivit (KKS), oGVHD vakalarının %69-77’sinde görülür ve en karakteristik bulgudur 1). Gözyaşı bezlerinin kanal çevresinde T hücre infiltrasyonu oluşur ve inflamasyon ile fibrotik reaksiyon kanal sekresyon ünitelerini tahrip eder 1).
Akut oGVHD
Psödomembranöz konjonktivit: Palpebral konjonktivada psödomembran oluşumu 5)
Hemoraijk konjonktivit: Konjonktival hiperemiye seröz-kanlı eksüda eşlik eder 5)
Kornea epitel dökülmesi: Şiddetli vakalarda görülür 5)
Göz kapağı şişliği: Sekresyon artışı ile birlikte 7)
Kronik oGVHD
Meibomian bez disfonksiyonu (MGD): Prevalansı %47.8-68.4’e ulaşır 5). Göz kapağı kenarında kalınlaşma ve keratinizasyon eşlik eder.
Noktasal yüzeyel keratopati (SPK) ve filamenter keratit: İlerlemiş vakalarda kornea ülseri ve perforasyonuna yol açar 5)
Konjonktival hiperemi ve psödomembran oluşumu: Akut dönemde görülür.
Konjonktival skar ve semblefaron: Subkonjonktival fibrozis yaklaşık %50’sinde görülür 6)
Gözyaşı ve adneks bulguları
Gözyaşı sekresyonunda azalma: Schirmer testi ile değerlendirilir. Gözyaşı bezinin skarlaşmasına bağlı.
Gözyaşı ozmolaritesinde artış: Oküler yüzey inflamasyonunu kötüleştiren faktör.
Punktum fibrozisi: Gözyaşı drenaj yolunda bozukluk.
Göz kapağında telenjiektazi: Kronik inflamasyonu yansıtan bir bulgu.
Konjonktival goblet hücre yoğunluğunda azalma: Konjonktival skuamöz metaplazi ile birlikte. Müsin tabakasında incelme meydana gelir6).
T hücreleri tarafından meibomian bez epitel hücrelerinin hasarı ve kanal epitelinde hiperkeratoz, obstrüktif MGD’nin ana nedenidir6). Lakrimal bez hasarına bağlı hiposekretuar kuru göz baskın olmakla birlikte, MGD’ye bağlı evaporatif kuru göz de eşlik ettiğinden mikst tip kuru göz görünümü sergiler5). Ön tedavideki kemoterapi ve radyoterapi, meibomian bezlerinin normal dinlenme fazındaki progenitör hücrelerini tahrip ederek holokrin sekresyon sonrası hücre yenileme kapasitesini bozabilir8).
Yoğun immünosupresif ilaç kullanımı nedeniyle enfeksiyon gelişmeye yatkınlık vardır ve kornea ülseri oluşup perforasyona yol açabilir. cGVHD’nin diğer sistemik semptomları kaybolduktan sonra bile KCS birkaç yıl devam edebilir.
GVHD’ye bağlı kuru göz, lakrimal bezin immünolojik yıkımından kaynaklanır ve semptomlar ile tedavi Sjögren sendromuna benzer. Ancak patogenez farklıdır. Sjögren sendromu, lakrimal ve tükürük bezlerinin otoimmün kaynaklı kronik lenfositik infiltrasyonuna bağlıdır. oGVHD ise temel olarak donör kaynaklı alloreaktif T hücrelerinin lakrimal beze saldırması açısından farklılık gösterir.
oGVHD’nin temel nedeni, allojenik hematopoietik kök hücre nakli sonrası donör kaynaklı T hücrelerinin konak dokularına saldırmasıdır. Ön tedavi veya akut GVHD sırasında timus hasarı, santral immün toleransın bozulmasına yol açarak oto-reaktif T hücrelerinin (başlıca CD4+ Th2) ve B hücrelerinin anormal proliferasyonuna ve otoantikor oluşumuna neden olur.
Meta-analiz aşağıdaki risk faktörlerini ve olasılık oranlarını (OR) tanımlamıştır4).
| Risk Faktörü | OR (%95 GA) |
|---|---|
| İleri yaş | 1.10 (1.00-1.20) |
| Kadın donör | 1.48 (1.20-1.83) |
| Akraba donör (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| Periferik kan kök hücresi (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| Akut GVHD öyküsü | 1.74 (1.29-2.35) |
| Kronik GVHD | 3.04 (1.82-5.08) |
| Deri GVHD’si | 5.55 (2.41-12.79) |
| Oral GVHD | 13.83 (5.09-37.56) |
Oral GVHD ve deri GVHD’sinin olasılık oranları özellikle yüksektir ve bu organ GVHD’si olan hastalarda oftalmolojik değerlendirme erken başlatılmalıdır4). Derece II veya üzeri akut deri GVHD’si, konjonktival akut GVHD gelişimi için önemli bir risk faktörüdür7).
Tüm vakalarda allojenik kemik iliği nakli öyküsü mevcuttur. Tam bir göz muayenesine ek olarak aşağıdaki değerlendirmeler yapılır:
oGVHD tanısı için çeşitli kriterler önerilmiştir. Nakil öncesi oküler yüzey değerlendirmesi (temel), nakil sonrası yeni başlangıcı doğru bir şekilde belirlemek için önemlidir 5).
| Kriter | Ana bileşenler | Özellik |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | En yaygın kullanılan. 2014 revizyonunda Schirmer değeri şiddetten çıkarıldı |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hiperemi | Objektif göstergelerin kombinasyonu |
| TFOS DEWS II genişletilmiş | OSDI ≥13 + TBUT/osmolalite/boyama | TBUT’un dahil edilmesiyle buharlaşma tipini de kapsar |
ICCGVHD kriterleri, OSDI, Schirmer testi, korneal floresein boyama ve konjonktival hiperemi olmak üzere dört parametreye 0-3 arası şiddet puanı atar ve toplam puan ile sistemik cGVHD varlığına göre oGVHD tanısını belirler.
| Puan | OSDI | Schirmer testi (mm) | Korneal boyama |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Yok |
| 1 | 13-22 | 11-15 | Hafif |
| 2 | 23-32 | 6-10 | Orta |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Şiddetli |
Toplam skor 0-4: yok, 5-8: hafif-orta, 9-11: şiddetli olarak değerlendirilir2). Sistemik GVHD pozitif ise skor 6 ve üzeri kesin oGVHD tanısı koydurur5).
NIH kriterlerine göre Schirmer testi ≤5mm/5dk veya başka bir nedene bağlı Schirmer ≤10mm/5dk’ya ek olarak yarık lamba muayenesinde KCS doğrulanmalıdır5). Sadece göz bulguları cGVHD kesin tanısı için yeterli değildir; diğer organ tutulumunun kanıtlanması gerekir.
Gözyaşı sitokin profili oluşturma, oGVHD için en çok araştırılan biyobelirteçtir2). 19 çalışmayı içeren bir sistematik derlemeye göre, oGVHD hastalarında gözyaşı ICAM-1, IL-6 ve IL-8 düzeyleri kuru göz hastalarına göre daha yüksektir ve hastalık şiddetinin bir göstergesi olabilir2). Mukozal pemfigoid-9 ekspresyonu da oGVHD hastalarında artmıştır2). Gözyaşı lipid profili (fosfatidilkolin, sfingomiyelin, laktozilseramid) ayrıca NIH göz skoru ve TBUT ile güçlü korelasyon gösterir2).
IL-8/CXCL8 ve IP-10/CXCL10 kombinasyonu ile oluşturulan tahmin modeli %86,4 duyarlılık ve %95,2 özgüllük elde eder6). Transplantasyon öncesi gözyaşı fractalkine, IL-1Ra ve IL-6 konsantrasyonları oGVHD gelişimini öngören belirteçler olabilir6). Gözyaşı proteom analizi, oGVHD’de farklı şekilde ifade edilen 79 protein tanımlamıştır ve histon proteinleri en yüksek düzeyde yukarı regüle edilmiştir6).
Bohlen ve arkadaşlarının sistematik derlemesinde, gözyaşı sitokinleri, proteom, lipidler, lökositler ve oküler yüzey mikrobiyotası gibi çeşitli biyobelirteçler incelenmiş ve sitokin profili oluşturmanın en umut verici olduğu sonucuna varılmıştır2).
ICOCG bileşik skorlaması standarttır. OSDI (semptom skoru), anestezisiz Schirmer testi, korneal floresein boyaması ve konjonktival hiperemi olmak üzere dört maddeye 0-3 arası puan verilir ve toplam puan (maksimum 11) ile şiddet belirlenir. 0-4 puan: yok, 5-8 puan: hafif-orta, 9-11 puan: şiddetli2). Bu skorlama 2017’de yapılan bir validasyon çalışmasında doğrulanmıştır.
NIH konsensus kılavuzu dört tedavi hedefi belirler: (1) kayganlaştırma, (2) gözyaşı buharlaşmasının azaltılması, (3) gözyaşı drenajının kontrolü, (4) oküler yüzey inflamasyonunun azaltılması6).
Kemik iliği naklinden bir ay önce %0.5 siklosporin göz damlasına başlanması oGVHD’yi önlemek için önerilir, ancak büyük randomize kontrollü çalışmalarla doğrulanmamıştır.
Konservatif tedavi ile düzelmeyen durumlarda aşağıdakiler değerlendirilir:
Mezenkimal kök hücreler (MSC), immünosupresif etkileri ve doku rejenerasyonu yetenekleri ile oGVHD için yeni bir tedavi olarak araştırılmaktadır1)3). MSC’ler IL-10, TGF-β, IDO ve PGE2 gibi immünomodülatör faktörler üretir ve T hücreleri ile NK hücrelerinin aktivasyonunu baskılar3). Kornea epitel hücrelerine farklılaşma, lakrimal bez ve meibomian bezlerinin rejenerasyonu deneysel olarak gösterilmiştir1)3). MSC kaynaklı ekzozomlar (MSC-Exo), hücresiz tedavi olarak yüksek güvenlik profiline sahiptir ve göz damlası olarak uygulanması umut vaat etmektedir1)3). Ancak klinik uygulama için daha büyük ölçekli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
oGVHD’de gözyaşı sekresyon bozukluğunun temel mekanizması, lakrimal bezin immünolojik yıkımıdır. Donör kaynaklı CD4+ ve CD8+ T hücreleri, lakrimal bezin kanal çevresi bölgesine infiltre olarak inflamasyon ve fibrozis reaksiyonunu tetikler1)6). HSP47’yi yüksek oranda eksprese eden fibroblastlar aktive olur ve aşırı kollajen sentezleyerek lakrimal bez fibrozisine yol açar6). Lakrimal bez fibroblastlarının yaklaşık %50’si donör kaynaklıdır ve T hücreleri ile alıcı kaynaklı fibroblastlarla birlikte GVHD patolojisine katkıda bulunur5). Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) de lakrimal bez fibrozisinde önemli bir mekanizmadır9).
Lakrimal Bez ve Meibomian Bez Hasarı
Periduktal T hücre infiltrasyonu: Lakrimal bezin kanal çevresi ana saldırı bölgesidir1).
Kanal sekresyon ünitesinin tahribatı: Fibrozis ilerler ve gözyaşı sekresyon yeteneği kaybolur.
Meibomian bez tıkanıklığı: T hücre aracılı MG epitel hücre hasarı ve kanal epitelinin hiperkeratozu, obstrüktif MGD’nin ana nedenidir6).
Oksidatif stres: Lipofuskin benzeri inklüzyon cisimciklerinin birikimi, lakrimal bez asiner hücrelerinde oksidatif hasara yol açarak gözyaşı üretimini azaltır6).
Kornea ve Konjonktiva Hasarı
Kornea epitel hasarı: Noktasal keratitten filamentöz keratit, kalıcı epitel defekti, kornea ülseri ve perforasyona kadar aşamalı olarak ilerler6).
Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma: HSCT öncesinde bile sağlıklı bireylerden daha düşüktür ve oGVHD gelişimiyle daha da azalır. NK1R ekspresyonundaki artış rol oynar6).
Kornea nöropatisi: Anormal kompleman C3/CD4+ T hücre aksının aktivasyonu nörotrofik ülsere yol açar6).
Konjonktival fibrozis: Nötrofillerden salınan NET’ler (nötrofil hücre dışı tuzakları), konjonktival fibroblastların proliferasyonunu ve farklılaşmasını uyarır6).
Donör kaynaklı alloreaktif T lenfositleri GVHD patogenezinde son derece önemli bir rol oynar. Hazırlık rejimi ve akut GVHD sırasında oluşan timus hasarı, merkezi immün toleransın bozulmasına yol açar ve oto-reaktif T hücrelerinin (başlıca CD4+ Th2) ve B hücrelerinin anormal proliferasyonuna ve otoantikor oluşumuna neden olur. oGVHD’de hem hücresel hem de humoral immünite rol oynar.
Sitokin kaskadının aktivasyonu önemli bir rol oynar. T hücre aktivasyonu ve proliferasyonunun önlenmesi GVHD tedavi ve profilaksisinin odak noktasıdır ve siklosporin, takrolimus ve monoklonal antikorlar kullanılır 1).
MSC aşağıdaki immünomodülatör faktörleri üretir ve oGVHD patogenezinde yer alan çeşitli bağışıklık hücrelerini baskılar 3).
MSC, PDL-1, PDL-2 ve FasL gibi apoptoz indükleyici molekülleri eksprese eder ve aktif T hücreleri ile NK hücrelerinde kaspaz-3 bağımlı apoptozu indükler 3).
Ye ve ark., MSC ve MSC kaynaklı ekzozomların (MSC-Exo) oGVHD üzerindeki tedavi edici etkilerini derlemiştir 1). MSC’ler kornea epitel hücrelerine farklılaşma kapasitesine sahiptir ve TSG-6 gibi anti-inflamatuar proteinlerin salgılanması yoluyla kornea hasarını iyileştirir 1). Subkonjonktival enjekte edilen insan MSC’leri, korneayı oGVHD T hücre istilasından korumuş ve karşı gözde de etki göstermiştir 1). MSC infüzyonu ile %54.55 oranında Schirmer değerinde iyileşme gözlenmiştir 6).
Harrell ve ark., MSC’lerin IL-10, TGF-β, IDO, NO ve PGE2 gibi immünomodülatör faktörler ürettiğini ve oGVHD patogenezinde yer alan tüm bağışıklık hücrelerinin fenotipini ve fonksiyonunu değiştirdiğini göstermiştir 3).
MSC-Exo, lipid membran ve nano boyutları sayesinde oküler biyolojik bariyerleri geçebilir ve hasarlı kornea epitel hücrelerine veya infiltrasyon yapan lökositlere doğrudan kargo iletebilir 3). Prospektif bir klinik çalışmada, refrakter oGVHD ilişkili kuru gözü olan 28 göze MSC-Exo uygulanmış ve floresein skorunda azalma, TBUT’de uzama, gözyaşı sekresyonunda artış ve OSDI skorunda düşüş doğrulanmıştır 6). Amniyotik sıvı kaynaklı MSC-Exo (AF-MSC-Exo), bol miktarda NGF ve BDNF içerir ve nörotrofik faktörler yoluyla retina rejenerasyonuna da katkıda bulunabilir 3). Hücresiz bir tedavi olarak güvenliği yüksektir ve uzun süreli kullanımda yan etki riski MSC transplantasyonundan daha düşüktür 3).
Düzenleyici T hücreleri (Tregs) ve BETi kombinasyonu, Treg miktarında artış ve GVHD klinik skorunda anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır 6).
Ancak MSC-Exo’nun klinik uygulaması için daha büyük klinik çalışmalara ihtiyaç vardır ve optimal doz, uygulama sıklığı ve uzun dönem güvenliğin belirlenmesi zorluk teşkil etmektedir 1).
Bohlen ve ark., 2018-2023 yılları arasında yayınlanan 19 çalışmayı sistematik olarak incelemiş ve oGVHD’nin moleküler biyobelirteçlerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmiştir 2). Gözyaşındaki sitokinler, proteom, lipid profili, lökositler ve mikrobiyota incelenmiş ve sitokin profillemesi en çok çalışılan biyobelirteç olmuştur 2).
ICAM-1, IL-6 ve IL-8’deki artış hastalık şiddetini yansıtabilir ve EGF ile IL-7’deki azalma, oGVHD ile kuru göz arasında ayrım yapmak için yararlı biyobelirteçler olabilir 2).
Gözyaşı lipid profili (fosfatidilkolin, sfingomiyelin, laktozilseramid) de klinik parametrelerle güçlü korelasyon gösterir ve umut verici biyobelirteç adaylarıdır 2). HSCT sonrası oküler yüzey mikrobiyotasında çeşitlilik azalması da gözlenmiş ve oGVHD gelişimi ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür 2).
