急性oGVHD
眼移植物抗宿主病（Ocular Graft Versus Host Disease）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼移植物抗宿主病？
Section titled “1. 什么是眼移植物抗宿主病？”眼移植物抗宿主病（oGVHD）是同种异体造血干细胞移植（AHSCT）后发生的移植物抗宿主病（GVHD）的眼部表现。GVHD是供体来源的T细胞攻击宿主正常组织引起的过度全身性炎症反应，可侵犯皮肤、肝脏、胃肠道、肺和眼等器官。
oGVHD发生在40%–60%的HSCT患者中1)。一项纳入17项研究、4501例患者的荟萃分析显示，oGVHD的总患病率为37.8%，其中根据NIH推荐标准为46.7%，根据ICCGVHD标准为33.7%4)。在慢性GVHD患者中，40%–90%出现眼部症状。移植后6个月约50%的患者出现干眼，且多数迅速进展为重度干眼表现。急性oGVHD发生在约7.2%的allo-HSCT患者中7)。
GVHD传统上根据移植后100天内（急性）或100天后（慢性）分类。目前根据特定组织病变而非发病时间分类。急性GVHD侵犯皮肤、口腔黏膜、胃肠道黏膜、肺和肝脏。慢性GVHD除上述器官外，更常侵犯眼、肌肉骨骼系统、淋巴造血系统和生殖器。
Q
急性oGVHD和慢性oGVHD有什么区别？
A
急性oGVHD主要侵犯角膜和结膜，特征性表现为假膜性结膜炎和黄斑红斑1)。慢性oGVHD表现为更广泛和持久的损伤，包括泪腺和睑板腺纤维化导致的重度干眼、结膜瘢痕性改变和角膜溃疡。慢性oGVHD伴有长期组织纤维化，预后较差1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 眼干涩感：最常见；由泪腺纤维化和破坏引起
- 异物感：伴有角膜上皮损伤
- 眼痛：由于持续性眼表炎症
- 畏光：前眼部炎症的伴随症状；儿童可能以此为主要症状
- 视物模糊：由于角膜上皮损伤和泪膜不稳定
- 充血：反映结膜慢性炎症
- 流泪：由于反射性泪液分泌增多
干燥性角结膜炎（KCS）见于69%–77%的oGVHD患者，是最具特征性的表现1)。泪腺导管周围出现T细胞浸润，炎症和纤维化反应破坏腺管分泌单位1)。
慢性oGVHD
泪液及附属器表现
泪液分泌减少：通过Schirmer试验评估。由泪腺瘢痕化引起。
泪液渗透压升高：加重眼表炎症的因素。
泪点纤维化：泪液排出通道受阻。
眼睑毛细血管扩张：反映慢性炎症的表现。
结膜杯状细胞密度减少：伴有结膜鳞状上皮化生。导致黏蛋白层变薄6)。
T细胞介导的睑板腺上皮细胞损伤和导管上皮过度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。虽然以泪腺功能障碍导致的泪液分泌不足型干眼为主，但MGD引起的蒸发过强型干眼也同时存在，呈现混合型干眼的表现5)。预处理化疗和放疗可能破坏睑板腺正常的静止期前体细胞，损害全浆分泌后的细胞补充能力8)。
由于使用大量免疫抑制剂，容易发生感染，可能出现角膜溃疡并导致穿孔。即使cGVHD的其他全身症状消失后，KCS仍可持续数年。
Q
oGVHD的干眼与干燥综合征相同吗？
A
GVHD引起的干眼源于泪腺的免疫破坏，其症状和治疗与干燥综合征相似。但发病机制不同。干燥综合征是由自身免疫导致的泪腺和唾液腺慢性淋巴细胞浸润所致。oGVHD的本质区别在于供体来源的同种反应性T细胞攻击泪腺。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”oGVHD的根本原因是同种异体造血干细胞移植后供体来源的T细胞攻击宿主组织。预处理或急性GVHD时的胸腺损伤导致中枢免疫耐受破坏，引起自身反应性T细胞（主要是CD4+ Th2）和B细胞异常增殖及自身抗体形成。
荟萃分析确定了以下风险因素和比值比4)。
| 风险因素 | OR（95% CI） |
|---|---|
| 高龄 | 1.10（1.00-1.20） |
| 女性供者 | 1.48（1.20-1.83） |
| 血缘供者（MRD） | 1.50（1.22-1.83） |
| 外周血干细胞（PBSC） | 1.81（1.38-2.39） |
| 急性GVHD病史 | 1.74（1.29-2.35） |
| 慢性GVHD | 3.04（1.82-5.08） |
| 皮肤GVHD | 5.55（2.41-12.79） |
| 口腔GVHD | 13.83（5.09-37.56） |
口腔GVHD和皮肤GVHD的比值比特别高，伴有这些器官GVHD的患者应尽早开始眼科评估4)。II级或以上的皮肤急性GVHD是结膜急性GVHD发生的重要危险因素7)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”所有病例均有异基因骨髓移植史。除全面的眼科检查外，还需进行以下评估。
- Schirmer试验：测量水样泪液分泌量。5分钟值≤5mm有助于诊断oGVHD。
- 泪膜破裂时间（TBUT）：评估泪液质量。
- 荧光素、丽丝胺绿、玫瑰红染色：评估角结膜上皮损伤。
- 泪液渗透压检查：评估泪液渗透压升高。
- 角膜知觉检查：评估角膜神经损伤。
- 结膜印迹细胞学：确认杯状细胞密度减少和鳞状化生。
- 共聚焦显微镜检查：评估角膜微结构变化。
oGVHD的诊断已提出多种标准。移植前的眼表评估（基线）对于准确判断移植后新发病变至关重要5)。
| 标准 | 主要组成 | 特点 |
|---|---|---|
| NIH CC（2014） | Schirmer ≤5mm + KCS | 最常用。2014年修订将Schirmer值从严重程度分级中排除。 |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + 结膜充血 | 客观指标的组合 |
| TFOS DEWS II扩展 | OSDI ≥13 + TBUT/渗透压/染色 | 纳入TBUT后包括蒸发过强型干眼 |
ICCGVHD标准对OSDI、Schirmer试验、角膜荧光素染色和结膜充血四个参数分配0-3的严重程度评分，根据总分和全身性cGVHD的有无确定oGVHD的诊断。
| 评分 | OSDI | Schirmer试验（mm） | 角膜染色 |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | 无 |
| 1 | 13～22 | 11～15 | 轻度 |
| 2 | 23～32 | 6～10 | 中度 |
| 3 | ≥33 | ≤5 | 重度 |
总分0～4：无，5～8：轻至中度，9～11：重度2)。全身GVHD阳性时，评分≥6诊断为definite oGVHD5)。
NIH标准要求Schirmer试验≤5mm/5min或其他原因导致的Schirmer≤10mm/5min，并需通过裂隙灯检查确认KCS5)。仅凭眼部症状不足以确诊cGVHD，需要其他器官的证据支持。
- Schirmer试验：泪液分泌量的定量。oGVHD诊断的基本检查
- 泪膜破裂时间（TBUT）：泪液稳定性评估
- 角膜荧光素、丽丝胺绿、玫瑰红染色：角结膜上皮损伤评估
- 睑板腺成像：通过红外线摄影评估MG结构。MG面积小于40%诊断为MGD5)
- 活体共聚焦显微镜（IVCM）：评估角膜和结膜的细胞水平结构变化5)
- 泪液渗透压检查：>310 mOsm/L时敏感性98.4%，特异性60.7%5)
泪液中的细胞因子谱分析是oGVHD生物标志物中研究最多的2)。一项纳入19项研究的系统评价显示，oGVHD患者泪液中ICAM-1、IL-6、IL-8水平高于干眼症患者，可能作为疾病严重程度的信号2)。黏膜类天疱疮-9表达在oGVHD患者中也升高2)。泪液脂质谱（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、乳糖基神经酰胺）也与NIH眼评分和TBUT呈强相关2)。
IL-8/CXCL8和IP-10/CXCL10组合的预测模型敏感性达86.4%，特异性达95.2%6)。移植前泪液中fractalkine、IL-1Ra、IL-6浓度可能作为预测oGVHD发生的标志物6)。泪液蛋白质组学分析鉴定出79种蛋白质在oGVHD中差异表达，其中组蛋白上调最为显著6)。
Bohlen等人的系统评价考察了泪液细胞因子、蛋白质组、脂质、白细胞和眼表微生物群等多种生物标志物，结论认为细胞因子谱分析最有前景2)。
Q
如何评估oGVHD的严重程度？
A
ICOCG复合评分是标准方法。对OSDI（主观症状评分）、无麻醉Schirmer试验、角膜荧光素染色、结膜充血四项分别评分0-3分，总分（最高11分）判定严重程度：0-4分为无，5-8分为轻至中度，9-11分为重度2)。该评分在2017年的验证研究中得到确认。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”NIH共识指南设定了四个治疗目标：(1)润滑，(2)抑制泪液蒸发，(3)控制泪液排出，(4)减轻眼表炎症6)。
泪液补充与润滑
Section titled “泪液补充与润滑”- 不含防腐剂的人工泪液：一线选择。含高浓度磷酸盐的产品可能在受损角膜表面形成磷酸钙结晶，需注意6)
- 瑞巴派特滴眼液：通过诱导和促进黏蛋白分泌改善泪膜稳定性6)
- 地夸磷索滴眼液：具有促进水分和黏蛋白分泌的作用6)
- 自体血清滴眼液（ASEDs）：含有TGF-β、神经生长因子、EGF、FGF等创面愈合因子，促进严重受损角膜和结膜的上皮愈合6)。使用浓度为20–100%
- 类固醇滴眼液：局部抗炎治疗的基础。7例进行性瘢痕性结膜炎患者使用泼尼松龙滴眼液后完全缓解6)。长期使用有青光眼、白内障和角膜变薄的风险3)
- 环孢素A滴眼液：抑制T细胞浸润和活化，改善杯状细胞密度1)。62.5%的病例干眼症状改善，所有病例角膜染色评分改善6)
- 他克莫司滴眼液：降低IL-2和淋巴因子的表达，抑制T细胞介导的免疫反应1)。与甲泼尼龙相比，角膜染色评分改善显著更优（55% vs 23%）6)
建议在骨髓移植前1个月开始使用0.5%环孢素滴眼液以预防oGVHD，但尚未经过大规模随机对照试验验证。
- 热敷：每日1–2次热敷后轻柔按摩。低成本、简便的干预措施
- 眼睑清洁：保持眼睑卫生
- 类固醇眼膏：对oGVHD相关眼睑炎改善率达97.2%6)
- 口服多西环素：抗炎和抗菌作用。考虑用于中度至重度MGD
- Omega-3脂肪酸：期望具有抗炎作用的营养补充剂
眼表保护与泪液排出控制
Section titled “眼表保护与泪液排出控制”- 巩膜镜/PROSE装置：改善持续性上皮缺损患者的视力和舒适度。储液腔的持续润滑和减少角膜接触促进愈合10)
- 泪点栓/泪点烧灼：促进泪液潴留。有硅胶型和去端肽胶原型。永久性泪点闭合通过热烧灼进行
- 保湿护目镜：抑制泪液蒸发10)
如果保守治疗无效，考虑以下方法：
- 羊膜移植：用于难治性持续性上皮缺损，以促进上皮化、抑制炎症、减少瘢痕形成为目的6)
- DALK或PKP：用于伴有后弹力层膨出或角膜穿孔的重症病例。但在严重炎症下进行角膜移植风险高，预后不良
- 眼睑缝合术：减少暴露，最小化干燥。有助于降低角膜感染、溃疡、穿孔的风险
Q
间充质干细胞（MSC）治疗oGVHD是什么？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”泪腺损伤的机制
Section titled “泪腺损伤的机制”oGVHD中泪液分泌障碍的核心机制是泪腺的免疫学破坏。供体来源的CD4+和CD8+ T细胞浸润泪腺导管周围区域，引发炎症和纤维化反应1)6)。高表达HSP47的成纤维细胞被激活，合成过量胶原蛋白，导致泪腺纤维化6)。约50%的泪腺成纤维细胞来源于供体，与T细胞和受体来源的成纤维细胞共同参与GVHD的病理过程5)。上皮间质转化（EMT）也是泪腺纤维化的重要机制9)。
泪腺与睑板腺的损伤
导管周围T细胞浸润：泪腺导管周围是主要攻击部位1)。
腺管分泌单位的破坏：纤维化进展，泪液分泌能力丧失。
睑板腺阻塞：T细胞介导的MG上皮细胞损伤和导管上皮过度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。
氧化应激：脂褐素样包涵体的积累对泪腺腺泡细胞造成氧化损伤，降低泪液产生6)。
角膜与结膜的损伤
角膜上皮损伤：从点状角膜炎逐步进展为丝状角膜炎、持续性上皮缺损、角膜溃疡和穿孔6)。
角膜内皮细胞密度降低：HSCT前已低于健康人，oGVHD发病后进一步减少。NK1R表达升高参与其中6)。
角膜神经病变：异常补体C3/CD4+ T细胞轴的激活导致神经营养性溃疡6)。
结膜纤维化：中性粒细胞释放的NETs（中性粒细胞胞外陷阱）促进结膜成纤维细胞的增殖和分化6)。
供体来源的同种反应性T淋巴细胞在GVHD的发病机制中起着极其重要的作用。预处理和急性GVHD期间发生的胸腺损伤导致中枢免疫耐受的破坏，引起自身反应性T细胞（主要是CD4+ Th2）和B细胞的异常增殖以及自身抗体的形成。oGVHD涉及细胞免疫和体液免疫。
细胞因子级联反应的激活起着重要作用。防止T细胞活化和增殖是GVHD治疗和预防的重点，环孢素、他克莫司和单克隆抗体被使用1)。
MSC的免疫调节机制
Section titled “MSC的免疫调节机制”MSC产生以下免疫调节因子，并抑制参与oGVHD发病机制的各种免疫细胞3)。
- TGF-β：促进调节性T细胞（Treg）的分化，抑制活化T细胞的增殖
- IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）：调节T细胞受体信号
- NO（一氧化氮）：抑制初始T细胞的活化
- PGE2：抑制NK细胞增殖，促进巨噬细胞向抗炎表型转化3)
MSC表达PDL-1、PDL-2和FasL等凋亡诱导分子，诱导活化T细胞和NK细胞的caspase-3依赖性凋亡3)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”新型药物疗法
Section titled “新型药物疗法”- 福沙匹坦（SP-NK1R轴抑制剂）：局部给药使角膜荧光素染色评分降低72%。这是一种靶向NK1R的免疫调控新方法6)
- VA-lip HSP47：维生素A偶联脂质体递送HSP47 siRNA。抑制泪腺成纤维细胞的HSP47表达，减少胶原沉积，恢复泪液分泌（动物模型）6)
- 缬沙坦（AT1R拮抗剂）：在动物模型中证实可抑制泪腺纤维化并防止进展6)
- 低剂量肝素（100 IU/mL）：作为降解NETs的生物制剂进行研究。还具有独立的免疫抑制、抗炎和抗纤维化作用6)
JAK/SYK抑制剂
Section titled “JAK/SYK抑制剂”- 鲁索替尼（JAK1/2抑制剂）：在类固醇抵抗/依赖的cGVHD患者中，oGVHD有显著改善的报道6)
- R348（局部JAK/SYK抑制剂）：0.5%浓度的随机对照试验显示对角膜上皮损伤有有效治疗作用6)
MSC及MSC-Exo治疗研究
Section titled “MSC及MSC-Exo治疗研究”Ye等人综述了MSC和MSC来源外泌体（MSC-Exo）对oGVHD的治疗效果1)。MSC具有分化为角膜上皮细胞的能力，并通过分泌TSG-6等抗炎蛋白改善角膜损伤1)。结膜下注射的人MSC可保护角膜免受oGVHD中T细胞的侵袭，并对对侧眼也有效果1)。MSC注射后54.55%的患者Schirmer值得到改善6)。
Harrell等人表明，MSC产生IL-10、TGF-β、IDO、NO和PGE2等免疫调节因子，改变参与oGVHD发病机制的所有免疫细胞的表型和功能3)。
MSC-Exo因其脂质膜和纳米尺寸，能够穿透眼内生物屏障，直接将货物递送至受损的角膜上皮细胞和浸润的白细胞3)。在一项前瞻性临床试验中，对28只难治性oGVHD相关干眼症眼给予MSC-Exo，观察到荧光素评分降低、TBUT延长、泪液分泌增加和OSDI评分降低6)。羊水来源MSC-Exo（AF-MSC-Exo）富含NGF和BDNF，可能通过神经营养因子促进视网膜再生3)。作为无细胞疗法，其安全性优越，长期使用的副作用风险低于MSC移植3)。
调节性T细胞（Tregs）与BETi联合使用可增加Treg数量并显著改善GVHD临床评分6)。
然而，MSC-Exo的临床应用需要进一步的大规模临床试验，最佳剂量、给药频率和长期安全性的确定仍是挑战1)。
泪液生物标志物研究
Section titled “泪液生物标志物研究”Bohlen等人系统回顾了2018年至2023年间发表的19项研究，全面评估了oGVHD的分子生物标志物2)。研究了泪液中的细胞因子、蛋白质组、脂质谱、白细胞和微生物群，其中细胞因子谱是最常研究的生物标志物2)。
ICAM-1、IL-6和IL-8的升高可能反映疾病严重程度，而EGF和IL-7的降低可作为区分oGVHD和干眼症的有用生物标志物2)。
泪液脂质谱（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、乳糖基神经酰胺）也与临床参数显示出强相关性，是有前景的生物标志物候选2)。HSCT后还观察到眼表微生物群多样性降低，提示与oGVHD的发生有关2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44:1431-1439.
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