跳转到内容
Lumic Lumic：眼科百科
角膜与外眼

眼移植物抗宿主病（Ocular Graft Versus Host Disease）

1. 什么是眼移植物抗宿主病

Section titled “1. 什么是眼移植物抗宿主病”

眼移植物抗宿主病（oGVHD: ocular graft-versus-host disease）是同种异体造血干细胞移植（AHSCT）后发生的移植物抗宿主病（GVHD）的眼部表现。GVHD是供者来源的T细胞攻击宿主正常组织的过度全身性炎症反应，可侵犯皮肤、肝脏、胃肠道、肺和眼等器官。

oGVHD发生于40%至60%的HSCT患者1)。一项纳入17项研究、4501例患者的荟萃分析显示，oGVHD的总患病率为37.8%，其中根据NIH推荐标准为46.7%，根据ICCGVHD标准为33.7%4)。有综述报告称，60%至90%的慢性GVHD患者出现眼部症状5)。移植后6至24个月左右，超过50%的患者出现干眼症，有时会加重9)。急性oGVHD发生于约7.2%的allo-HSCT患者7)。

GVHD传统上根据发病时间分类：移植后100天以内为急性，100天以后为慢性。目前则根据特定组织病变而非发病时间进行分类。急性GVHD的主要靶器官为皮肤、消化道和肝脏。慢性GVHD可累及口腔、眼、肺、筋膜、生殖器等更广泛的器官，产生特有病变12)。

Q 急性oGVHD和慢性oGVHD有什么区别？
A

急性oGVHD主要侵犯角膜和结膜，特征为假膜性结膜炎和眼周斑状皮疹1)。慢性oGVHD则表现为更广泛且持续的损害，包括泪腺和睑板腺纤维化导致的严重干眼症、结膜瘢痕性改变、角膜溃疡等。慢性oGVHD伴有长期组织纤维化，预后较差1)。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 眼干涩感：最常见，由泪腺纤维化或破坏引起
  • 异物感：伴随角膜上皮损伤
  • 眼痛：由持续性眼表炎症引起
  • 畏光：眼前段炎症的伴随症状，在儿童中可能成为主要症状
  • 视物模糊：伴随角膜上皮损伤或泪膜不稳定
  • 充血：反映结膜慢性炎症
  • 流泪：由反射性泪液分泌亢进引起

临床所见

Section titled “临床所见”

干性角结膜炎（KCS）见于69%至77%的oGVHD患者，是最特征性的表现1)。泪腺导管周围出现T细胞浸润，炎症和纤维化反应破坏腺管分泌单位1)。

急性oGVHD

假膜性结膜炎：睑结膜形成假膜5)

出血性结膜炎：结膜充血伴浆液血性渗出物5)

角膜上皮脱落：见于重症病例5)

眼睑肿胀：伴分泌物增多7)

泪液·附属器所见

泪液分泌量减少：通过Schirmer试验评估。由泪腺瘢痕化引起。

泪液渗透压升高：成为眼表炎症的恶化因素。

泪点纤维化：泪液排出通路障碍。

眼睑毛细血管扩张：反映慢性炎症的所见。

结膜杯细胞密度减少：伴有结膜鳞状上皮化生。导致黏液层变薄6)。

T细胞对睑板腺上皮细胞的损伤和导管上皮的过度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。虽然以泪腺功能障碍导致的泪液分泌减少型干眼为主，但由于MGD引起的蒸发过强型干眼也合并存在，因此呈现混合型干眼的表现5)。预处理中的化疗和放疗可能破坏睑板腺正常的静止期前体细胞，损害全浆分泌后的细胞补充能力8)。

由于使用大量免疫抑制剂，容易发生感染，可能发生角膜溃疡并导致穿孔。即使cGVHD的其他全身症状消失后，KCS仍可持续数年。

Q oGVHD的干眼与干燥综合征相同吗？
A

GVHD引起的干眼源于泪腺的免疫学破坏，与干燥综合征在症状和治疗上相似。但发病机制不同。干燥综合征是由自身免疫引起的泪腺和唾液腺慢性淋巴细胞浸润所致。oGVHD的本质区别在于供体来源的同种反应性T细胞攻击泪腺。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

原因

Section titled “原因”

oGVHD的根本原因是同种异基因造血干细胞移植后供体来源的T细胞对宿主组织的攻击。预处理或急性GVHD时的胸腺损伤导致中枢免疫耐受破坏，引起自身反应性T细胞（主要是CD4+ Th2）和B细胞的异常增殖以及自身抗体形成。

风险因素

Section titled “风险因素”

荟萃分析确定了以下风险因素及其比值比4)。

风险因素OR（95% CI）
高龄1.10（1.00-1.20）
女性供者1.48（1.20-1.83）
血缘供者（MRD）1.50（1.22-1.83）
外周血干细胞（PBSC）1.81（1.38-2.39）
急性GVHD病史1.74（1.29-2.35）
慢性GVHD3.04（1.82-5.08）
皮肤GVHD5.55（2.41-12.79）
口腔GVHD13.83（5.09-37.56）

口腔GVHD和皮肤GVHD的比值比尤其高，伴有这些器官GVHD的患者应尽早开始眼科评估4)。II级及以上的皮肤急性GVHD是结膜急性GVHD发病的重要危险因素7)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

检查要点

Section titled “检查要点”

有同种造血干细胞移植史。除全面的眼科检查外，还需进行以下评估。

  • Schirmer试验：测量水性泪液分泌量。5分钟值≤5mm有助于诊断oGVHD
  • 泪膜破裂时间（TBUT）：评估泪液质量
  • 荧光素、丽丝胺绿、玫瑰红染色：评估角结膜上皮损伤
  • 泪液渗透压检查：评估泪液渗透压升高
  • 角膜知觉检查：评估角膜神经损伤
  • 结膜印迹细胞学：确认杯细胞密度减少和鳞状上皮化生
  • 共聚焦显微镜检查：评估角膜微结构变化

诊断标准

Section titled “诊断标准”

oGVHD的诊断已提出多种标准。移植前的眼表评估（基线）对于准确判断移植后的新发病变至关重要5)。

标准主要构成要素特点
NIH CC（2014）Schirmer ≤5mm + KCS最常用。2014年修订将Schirmer值从严重程度中排除
ICCGVHDOSDI + Schirmer + CFS + 充血客观指标的组合
TFOS DEWS II扩展OSDI ≥13 + TBUT/渗透压/染色纳入TBUT后也包括蒸发过强型

ICCGVHD标准对OSDI、Schirmer试验、角膜荧光素染色、结膜充血4个参数分配0~3的严重程度评分，根据总分和全身性cGVHD的有无确定oGVHD的诊断。

评分OSDISchirmer试验（mm）角膜染色
0<13>15无
113～2211～15轻度
223～326～10中度
3≥33≤5重度

总分0～4：无，5～8：轻度至中度，9～11：判定为重度2)。全身GVHD阳性时，评分≥6可诊断为definite oGVHD5)。

NIH标准要求Schirmer试验≤5mm/5min或由其他原因导致的Schirmer≤10mm/5min，同时裂隙灯检查确认KCS5)。仅凭眼部症状不足以确诊cGVHD，需要其他器官的证据支持。

检查方法

Section titled “检查方法”
  • Schirmer试验：泪液分泌量的定量检测。oGVHD诊断的基本检查
  • 泪膜破裂时间（TBUT）：泪液稳定性评估
  • 角膜荧光素、丽丝胺绿、玫瑰红染色：评估角结膜上皮损伤
  • 睑板腺成像：通过红外线摄影评估睑板腺结构。睑板腺面积小于40%可诊断为MGD5)
  • 活体共聚焦显微镜（IVCM）：评估角膜和结膜细胞层面的结构变化5)
  • 泪液渗透压检查：>310 mOsm/L时敏感度98.4%，特异度60.7%5)

生物标志物

Section titled “生物标志物”

泪液中的细胞因子谱作为oGVHD的生物标志物研究最为广泛2)。一项纳入19项研究的系统评价显示，oGVHD患者泪液中ICAM-1、IL-6、IL-8水平高于干眼症患者，可能作为疾病严重程度的信号2)。基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达在oGVHD患者中也升高2)。泪液脂质谱（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、乳糖基神经酰胺）也与NIH眼评分和泪膜破裂时间（TBUT）呈强相关2)。

IL-8/CXCL8与IP-10/CXCL10组合的预测模型可实现86.4%的敏感度和95.2%的特异度6)。移植前的fractalkine、IL-1Ra、IL-6的泪液浓度可作为预测oGVHD发生的标志物6)。泪液蛋白质组学分析鉴定出79种蛋白质在oGVHD中差异表达，其中组蛋白上调最为显著6)。

Bohlen等人的系统评价中，探讨了泪液细胞因子、蛋白质组、脂质、白细胞、眼表微生物群等多种生物标志物，并得出结论认为细胞因子谱分析最有前景2)。

Q 如何评估oGVHD的严重程度？
A

ICOCG复合评分是标准方法。分别对OSDI（主观症状评分）、无麻醉下Schirmer试验、角膜荧光素染色、结膜充血4个项目进行03分评分，根据总分（最高11分）判定严重程度。04分为无，58分为轻度至中度，911分为重度2)。该评分在2017年的验证研究中已确认有效性。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

NIH共识指南将以下4项作为治疗目标：(1)润滑、(2)抑制泪液蒸发、(3)控制泪液排出、(4)减轻眼表炎症6)。

泪液补充与润滑

Section titled “泪液补充与润滑”
  • 不含防腐剂的人工泪液：一线选择。需注意高浓度磷酸盐产品可能在受损角膜表面形成磷酸钙结晶6)
  • 瑞巴派特滴眼液：通过诱导和促进黏蛋白分泌改善泪液稳定性6)
  • 地夸磷索滴眼液：具有促进水分和黏蛋白分泌的作用6)
  • 自体血清滴眼液（ASEDs）：含有TGF-β、神经生长因子、EGF、FGF等创面愈合因子，促进严重受损的角膜和结膜上皮愈合6)。使用浓度为20%~100%

抗炎治疗

Section titled “抗炎治疗”
  • 糖皮质激素滴眼液：局部抗炎治疗的基础。有报道7例进行性瘢痕性结膜炎患者使用泼尼松龙滴眼液后完全缓解6)。长期使用有青光眼、白内障、角膜变薄的风险3)
  • 环孢素A滴眼液：抑制T细胞浸润和活化，改善杯细胞密度1)。报道显示62.5%的病例干眼症状改善，所有病例角膜染色评分改善6)
  • 他克莫司滴眼液：降低IL-2和淋巴因子的表达，抑制T细胞介导的免疫反应1)。与甲泼尼龙相比，角膜染色评分改善显著更优（55% vs 23%）6)

一项前瞻性随机对照研究显示，在异基因造血干细胞移植前1个月开始使用环孢素滴眼液每日4次，移植后继续使用的组中，移植前已有泪液分泌减少和泪膜破裂时间缩短的患者术后检查结果优于对照组11)。这是一项58例患者完成的小规模研究，并非对所有患者统一预防用药的确定结果。

MGD管理

Section titled “MGD管理”
  • 热敷：每日1～2次，热敷后进行轻柔按摩。低成本、简便的干预措施
  • 眼睑清洁（lid scrubs）：维持眼睑卫生
  • 类固醇眼膏：对oGVHD相关眼睑炎改善率达97.2%6)
  • 口服多西环素：抗炎、抗菌作用。适用于中重度MGD
  • omega-3脂肪酸：期望抗炎作用的营养补充

眼表保护与泪液排出控制

Section titled “眼表保护与泪液排出控制”
  • 巩膜镜/PROSE装置：改善持续性上皮缺损患者的视力和舒适度。储液腔提供持续润滑并减少角膜接触，促进愈合10)
  • 泪点塞/泪点烧灼：促进泪液潴留。有硅胶型和去端肽胶原型。永久性泪点封闭通过热烧灼进行
  • 保湿护目镜（moisture goggles）：抑制泪液蒸发10)

手术治疗

Section titled “手术治疗”

保守治疗无效时，考虑以下方法。

  • 羊膜移植：用于难治性持续性上皮缺损，旨在促进上皮化、抑制炎症、减少瘢痕形成6)
  • DALK或PKP：用于伴有后弹力层膨出或角膜穿孔的重症病例。但重度炎症下角膜移植风险高，预后不良
  • 眼睑缝合术（tarsorrhaphy）：减少暴露并最小化干燥。有助于降低角膜感染、溃疡、穿孔的风险
Q 间充质干细胞（MSC）治疗oGVHD是什么？
A

间充质干细胞（MSC）具有免疫抑制和组织再生能力，作为oGVHD的新疗法正在研究中1)3)。MSC产生IL-10、TGF-β、IDO、PGE2等免疫调节因子，抑制T细胞和NK细胞的活化3)。实验还显示MSC可分化为角膜上皮细胞，并促进泪腺和睑板腺的再生1)3)。MSC来源的外泌体（MSC-Exo）作为无细胞疗法，其滴眼液应用正在研究中1)3)。然而，临床应用仍需进一步的大规模临床试验。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

泪腺损伤的机制

Section titled “泪腺损伤的机制”

oGVHD中泪液分泌障碍的核心机制是泪腺的免疫学破坏。供体来源的CD4+和CD8+ T细胞浸润泪腺导管周围区域，引发炎症和纤维化反应1)6)。高表达HSP47的成纤维细胞被激活，合成过量胶原蛋白，导致泪腺纤维化6)。泪腺成纤维细胞中约50%为供体来源，与T细胞和受体来源的成纤维细胞共同参与GVHD的病理过程5)。上皮间充质转化（EMT）也是泪腺纤维化的重要机制9)。

泪腺·睑板腺的损伤

导管周围T细胞浸润：泪腺导管周围是主要攻击部位1)。

腺管分泌单位的破坏：纤维化进展导致泪液分泌功能丧失。

睑板腺阻塞：T细胞介导的睑板腺上皮细胞损伤和导管上皮过度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。

氧化应激：脂褐素样包涵体的积累对泪腺腺泡细胞造成氧化损伤，降低泪液分泌6)。

角膜和结膜的损伤

角膜上皮损伤：从点状角膜炎逐步进展为丝状角膜炎、持续性上皮缺损、角膜溃疡甚至穿孔6)。

角膜内皮细胞密度降低：造血干细胞移植前已低于健康人，发生眼部慢性移植物抗宿主病后进一步下降。NK1R表达上调参与其中6)。

角膜神经病变：异常的补体C3/CD4+ T细胞轴激活导致神经营养性溃疡6)。

结膜纤维化：中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱促进结膜成纤维细胞的增殖和分化6)。

免疫学机制

Section titled “免疫学机制”

移植物抗宿主病的发病机制中，供体来源的同种反应性T淋巴细胞起着至关重要的作用。预处理或急性移植物抗宿主病时发生的胸腺损伤导致中枢免疫耐受破坏，引起自身反应性T细胞（主要是CD4+ Th2）和B细胞异常增殖及自身抗体形成。眼部慢性移植物抗宿主病涉及细胞免疫和体液免疫两者。

细胞因子级联反应的激活发挥重要作用。防止T细胞活化和增殖是移植物抗宿主病治疗和预防的重点，环孢素、他克莫司和单克隆抗体被用于此目的1)。

间充质干细胞的免疫调节机制

Section titled “间充质干细胞的免疫调节机制”

间充质干细胞产生以下免疫调节因子，抑制参与眼部慢性移植物抗宿主病发病机制的各免疫细胞3)。

  • 转化生长因子-β：促进调节性T细胞分化，抑制活化T细胞增殖
  • 吲哚胺2,3-双加氧酶：调节T细胞受体信号
  • 一氧化氮：抑制初始T细胞活化
  • PGE2：抑制NK细胞增殖，将巨噬细胞转化为抗炎表型3)

MSC表达PDL-1、PDL-2、FasL等凋亡诱导分子，通过caspase-3依赖性途径诱导活化T细胞和NK细胞凋亡3)。

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

新型药物疗法

Section titled “新型药物疗法”
  • fosaprepitant（SP-NK1R轴抑制剂）：在oGVHD临床前小鼠模型中，局部给药使角膜荧光素染色评分降低72%6)。在人体中的有效性尚未确立
  • VA-lip HSP47：维生素A结合脂质体递送HSP47 siRNA。抑制泪腺成纤维细胞HSP47表达，减少胶原沉积，恢复泪液分泌（动物模型）6)
  • 缬沙坦（AT1R拮抗剂）：在动物模型中证实可抑制泪腺纤维化并阻止其进展6)
  • 低剂量肝素（100 IU/mL）：作为分解NET的生物制剂进行探讨。还具有独立的免疫抑制、抗炎和抗纤维化作用6)

JAK/SYK抑制剂

Section titled “JAK/SYK抑制剂”
  • ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）：据报道，在类固醇难治性或依赖性cGVHD患者中，oGVHD显著改善6)
  • R348（JAK/SYK抑制剂局部给药）：0.5%浓度的随机先导试验显示对角膜上皮损伤有有效治疗作用6)

MSC及MSC-Exo治疗研究

Section titled “MSC及MSC-Exo治疗研究”

Ye等人综述了MSC及MSC来源外泌体（MSC-Exo）对oGVHD的治疗效果1)。MSC具有分化为角膜上皮细胞的能力，并通过分泌TSG-6等抗炎蛋白改善角膜损伤1)。结膜下注射的人MSC可保护角膜免受oGVHD的T细胞侵袭，并对对侧眼也有效果1)。MSC注射后54.55%的患者Schirmer值得到改善6)。

Harrell等人表明，MSC可产生IL-10、TGF-β、IDO、NO、PGE2等免疫调节因子，并改变参与oGVHD病理过程的所有免疫细胞的表型和功能3)。

MSC-Exo凭借其脂质膜和纳米尺寸，能够穿透眼内生物屏障，直接将货物递送至受损的角膜上皮细胞和浸润的白细胞3)。在一项前瞻性临床试验中，对28只难治性oGVHD相关干眼症眼给予MSC-Exo，观察到荧光素评分降低、TBUT延长、泪液分泌增加以及OSDI评分降低6)。羊水来源的MSC-Exo（AF-MSC-Exo）富含NGF和BDNF，可能通过神经营养因子促进视网膜再生3)。虽然有可能避免MSC移植相关的不必要分化等问题，但其长期安全性尚未通过比较临床试验确立3)。

在临床前同种异体造血干细胞移植模型中，调节性T细胞（Tregs）与BET抑制剂的联合使用已被报道可增加Tregs数量并改善全身GVHD评分6)。其对眼GVHD的治疗效果尚未确立。

然而，MSC-Exo的临床应用需要进一步的大规模临床试验，最佳剂量、给药次数和长期安全性的确立仍是挑战1)。

泪液生物标志物研究

Section titled “泪液生物标志物研究”

Bohlen等人对2018年至2023年间发表的19项研究进行了系统综述，全面评估了oGVHD的分子生物标志物2)。研究涉及泪液中的细胞因子、蛋白质组、脂质谱、白细胞和微生物群，其中细胞因子谱分析是最常研究的生物标志物2)。

ICAM-1、IL-6和IL-8的升高可能反映疾病严重程度，而EGF和IL-7的降低可能成为区分oGVHD与干眼症的有用生物标志物2)。

泪液脂质谱（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、乳糖基神经酰胺）也与临床参数显示出强相关性，是有前景的生物标志物候选2)。HSCT后眼表微生物群的多样性降低，提示其与oGVHD发病相关2)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44(11):1431-1439. doi:10.1097/ICO.0000000000003868. PMID:40146680; PMCID:PMC12479065.
  2. Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010102. PMID:38254702; PMCID:PMC10813443.
  3. Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. International journal of molecular sciences. 2022;23(21). doi:10.3390/ijms232113254. PMID:36362040; PMCID:PMC9656879.
  4. Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PloS one. 2025;20(6):e0324703. doi:10.1371/journal.pone.0324703. PMID:40471907; PMCID:PMC12140268.
  5. Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian journal of ophthalmology. 2021;69(5):1038-1050. doi:10.4103/ijo.IJO_2016_20. PMID:33913829; PMCID:PMC8186644.
  6. Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, et al. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Frontiers in immunology. 2023;14:1092108. doi:10.3389/fimmu.2023.1092108. PMID:36761771; PMCID:PMC9905686.
  7. Yan H, Mo Y, Li Y, Li Q, Luo L, Meng Q, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297. doi:10.3389/fimmu.2025.1588297. PMID:40589744; PMCID:PMC12206640.
  8. Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
  9. Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22116114. PMID:34204098; PMCID:PMC8201206.
  10. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, Bitton E, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. American journal of ophthalmology. 2025;279:289-386. doi:10.1016/j.ajo.2025.05.039. PMID:40467022.
  11. Chun YH, Beak JU, Kim HS, Na KS. Topical Cyclosporine Pretreatment of Ocular Surface in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):628-632. doi:10.1089/jop.2018.0006. PMID:30289329.
  12. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001. PMID:25529383; PMCID:PMC4329079.

复制全文后，可以粘贴到你常用的 AI 助手中提问。

Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated