Penyakit graft-versus-host okular (oGVHD: ocular graft-versus-host disease) adalah manifestasi okular dari penyakit graft-versus-host (GVHD) yang terjadi setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (AHSCT). GVHD adalah respons inflamasi sistemik berlebihan di mana sel T donor menyerang jaringan normal inang, menyerang organ seperti kulit, hati, saluran cerna, paru-paru, dan mata.
oGVHD terjadi pada 40–60% pasien HSCT 1). Dalam meta-analisis yang melibatkan 17 studi dan 4.501 kasus, prevalensi total oGVHD adalah 37,8%, dengan prevalensi berdasarkan kriteria NIH sebesar 46,7% dan berdasarkan kriteria ICCGVHD sebesar 33,7% 4). Sebuah laporan tinjauan menyebutkan bahwa 60–90% pasien GVHD kronis mengalami gejala mata 5). Sekitar 6–24 bulan setelah transplantasi, lebih dari 50% pasien mengalami mata kering, yang dapat menjadi parah 9). oGVHD akut terjadi pada sekitar 7,2% pasien allo-HSCT 7).
GVHD sebelumnya diklasifikasikan sebagai akut jika terjadi dalam 100 hari setelah transplantasi dan kronis jika setelah 100 hari. Saat ini, klasifikasi didasarkan pada lesi jaringan tertentu, bukan waktu onset. Organ target utama GVHD akut adalah kulit, saluran pencernaan, dan hati. GVHD kronis dapat menyebabkan lesi khas pada organ yang lebih luas, termasuk mulut, mata, paru-paru, fasia, dan genitalia 12).
oGVHD akut terutama menyerang kornea dan konjungtiva, dengan ciri khas konjungtivitis pseudomembran dan ruam makulopapular periorbital 1). oGVHD kronis menyebabkan gangguan yang lebih luas dan persisten, termasuk mata kering berat akibat fibrosis kelenjar lakrimal dan kelenjar Meibom, perubahan sikatrik konjungtiva, dan ulkus kornea. oGVHD kronis disertai fibrosis jaringan jangka panjang dan prognosis yang lebih buruk 1).
Keratokonjungtivitis sika (KCS) ditemukan pada 69–77% kasus oGVHD dan merupakan temuan paling khas 1). Infiltrasi sel T terjadi di sekitar duktus kelenjar lakrimal, menyebabkan inflamasi dan fibrosis yang merusak unit sekretori duktus 1).
oGVHD Akut
Konjungtivitis pseudomembranosa: Membran semu terbentuk pada konjungtiva palpebra5)
Konjungtivitis hemoragik: Hiperemia konjungtiva disertai eksudat serosanguinus5)
Deskuamasi epitel kornea: Ditemukan pada kasus berat5)
Edema palpebra: Disertai peningkatan sekret7)
oGVHD Kronis
Disfungsi kelenjar Meibom (MGD): Prevalensi mencapai 47,8–68,4%5). Disertai penebalan dan keratinisasi tepi palpebra.
Keratitis superfisial punctata (SPK) dan keratitis filamen: Pada kasus lanjut dapat menyebabkan ulkus dan perforasi kornea5)
Hiperemia konjungtiva dan pembentukan pseudomembran: Ditemukan pada fase akut.
Sikatrik konjungtiva dan sinekia palpebrobulbar: Fibrosis subkonjungtiva ditemukan pada sekitar 50% kasus6)
Temuan Air Mata dan Adneksa
Penurunan sekresi air mata: Dievaluasi dengan tes Schirmer. Disebabkan oleh sikatrik kelenjar lakrimal.
Peningkatan osmolaritas air mata: Menjadi faktor perburukan inflamasi permukaan okular.
Fibrosis punctum lakrimal: Gangguan jalur drainase air mata.
Telangiektasis kapiler palpebra: Mencerminkan inflamasi kronis.
Penurunan densitas sel goblet konjungtiva: Disertai metaplasia skuamosa konjungtiva. Terjadi penipisan lapisan musin6).
Kerusakan sel epitel kelenjar meibom oleh sel T dan hiperkeratosis epitel duktus merupakan penyebab utama MGD obstruktif6). Dominan adalah dry eye tipe defisiensi akuos akibat gangguan kelenjar lakrimal, namun juga disertai dry eye tipe evaporatif akibat MGD, sehingga tampak sebagai dry eye tipe campuran5). Kemoterapi dan radioterapi sebelumnya dapat merusak sel progenitor istirahat normal kelenjar meibom, mengganggu kemampuan regenerasi sel setelah sekresi holokrin8).
Karena penggunaan imunosupresan dosis tinggi, mudah terjadi infeksi, dan dapat berkembang menjadi ulkus kornea hingga perforasi. KCS dapat bertahan selama beberapa tahun bahkan setelah gejala sistemik cGVHD lainnya menghilang.
Dry eye akibat GVHD disebabkan oleh destruksi imunologis kelenjar lakrimal, dan gejala serta pengobatannya mirip dengan sindrom Sjögren. Namun, mekanisme patogenesisnya berbeda. Sindrom Sjögren disebabkan oleh infiltrasi limfosit kronis autoimun pada kelenjar lakrimal dan saliva. oGVHD pada dasarnya berbeda karena sel T aloreaktif donor menyerang kelenjar lakrimal.
Penyebab mendasar oGVHD adalah serangan sel T donor terhadap jaringan inang yang menyertai transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Kerusakan timus akibat pengkondisian atau GVHD akut menyebabkan gangguan toleransi imun sentral, mengakibatkan proliferasi abnormal sel T autoreaktif (terutama CD4+ Th2) dan sel B serta pembentukan autoantibodi.
Meta-analisis mengidentifikasi faktor risiko berikut dengan odds ratio4):
| Faktor Risiko | OR (95% CI) |
|---|---|
| Usia lanjut | 1,10 (1,00-1,20) |
| Donor perempuan | 1,48 (1,20-1,83) |
| Donor terkait (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Sel punca darah tepi (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Riwayat GVHD akut | 1,74 (1,29-2,35) |
| GVHD kronis | 3,04 (1,82-5,08) |
| GVHD kulit | 5,55 (2,41-12,79) |
| GVHD mulut | 13,83 (5,09-37,56) |
Rasio odds GVHD mulut dan GVHD kulit sangat tinggi, sehingga pada pasien dengan GVHD organ tersebut, evaluasi oftalmologi harus dimulai lebih awal4). GVHD akut kulit derajat II atau lebih merupakan faktor risiko penting untuk terjadinya GVHD konjungtiva akut7).
Riwayat transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Selain pemeriksaan mata lengkap, lakukan evaluasi berikut.
Beberapa kriteria telah diusulkan untuk diagnosis oGVHD. Evaluasi permukaan mata sebelum transplantasi (baseline) penting untuk menentukan onset baru yang akurat setelah transplantasi5).
| Kriteria | Komponen Utama | Karakteristik |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Paling umum digunakan. Revisi 2014 mengeluarkan nilai Schirmer dari tingkat keparahan |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + hiperemia | Kombinasi indikator objektif |
| TFOS DEWS II diperluas | OSDI ≥13 + TBUT/osmolaritas/pewarnaan | Termasuk tipe evaporatif dengan penyertaan TBUT |
Kriteria ICCGVHD menetapkan skor keparahan 0–3 pada 4 parameter: OSDI, tes Schirmer, pewarnaan fluoresein kornea, dan hiperemia konjungtiva. Diagnosis oGVHD ditentukan berdasarkan skor total dan adanya cGVHD sistemik.
| Skor | OSDI | Tes Schirmer (mm) | Pewarnaan kornea |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Tidak ada |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Ringan |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Sedang |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Berat |
Skor total 0–4: tidak ada, 5–8: ringan hingga sedang, 9–11: dinilai berat2). Jika GVHD sistemik positif, skor ≥6 didiagnosis sebagai oGVHD definitif5).
Kriteria NIH memerlukan Schirmer test ≤5mm/5menit atau Schirmer ≤10mm/5menit karena penyebab lain, ditambah konfirmasi KCS dengan pemeriksaan slit-lamp5). Gejala mata saja tidak cukup untuk diagnosis pasti cGVHD; diperlukan bukti dari organ lain.
Profil sitokin dalam air mata merupakan biomarker oGVHD yang paling banyak diteliti2). Sebuah tinjauan sistematis terhadap 19 studi melaporkan bahwa ICAM-1, IL-6, dan IL-8 dalam air mata lebih tinggi pada pasien oGVHD dibandingkan pasien mata kering, dan dapat menjadi sinyal keparahan penyakit2). Ekspresi matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) juga meningkat pada pasien oGVHD2). Profil lipid air mata (fosfatidilkolin, sfingomielin, laktosilseramida) juga berkorelasi kuat dengan skor mata NIH dan TBUT2).
Model prediksi menggunakan kombinasi IL-8/CXCL8 dan IP-10/CXCL10 mencapai sensitivitas 86,4% dan spesifisitas 95,2%6). Konsentrasi fractalkine, IL-1Ra, dan IL-6 dalam air mata sebelum transplantasi dapat menjadi penanda prediktif untuk perkembangan oGVHD6). Analisis proteomik air mata mengidentifikasi 79 protein yang diekspresikan secara berbeda pada oGVHD, dengan protein histon mengalami upregulasi paling tinggi6).
Dalam tinjauan sistematis oleh Bohlen dkk., berbagai biomarker termasuk sitokin air mata, proteomik, lipid, leukosit, dan mikrobiota permukaan mata telah diteliti, dan disimpulkan bahwa profil sitokin adalah yang paling menjanjikan2).
Skoring komposit ICOCG adalah standar. Empat item (OSDI (skor gejala subjektif), tes Schirmer tanpa anestesi, pewarnaan fluoresein kornea, dan hiperemia konjungtiva) masing-masing diberi skor 0–3, dan skor total (maksimal 11) menentukan tingkat keparahan. Skor 0–4: tidak ada, 5–8: ringan hingga sedang, 9–11: berat2). Skoring ini telah divalidasi dalam studi validasi tahun 2017.
Pedoman konsensus NIH menetapkan empat tujuan terapi: (1) lubrikasi, (2) penghambatan penguapan air mata, (3) pengendalian drainase air mata, dan (4) pengurangan inflamasi permukaan mata6).
Dalam studi perbandingan acak prospektif, pada kelompok yang memulai siklosporin tetes mata 4 kali sehari sejak 1 bulan sebelum transplantasi sel punca hematopoietik alogenik dan dilanjutkan setelah transplantasi, pasien yang memiliki penurunan sekresi air mata dan pemendekan waktu pemecahan lapisan air mata sebelum transplantasi menunjukkan nilai pemeriksaan pascaoperasi yang lebih baik dibandingkan kelompok kontrol11). Ini adalah studi kecil dengan 58 pasien yang menyelesaikan penelitian, dan bukan hasil yang menetapkan pemberian profilaksis seragam untuk semua pasien.
Jika tidak membaik dengan terapi konservatif, pertimbangkan hal berikut.
Sel punca mesenkimal (MSC) memiliki efek imunosupresif dan kemampuan regenerasi jaringan, dan sedang diteliti sebagai terapi baru untuk oGVHD1)3). MSC menghasilkan faktor imunoregulator seperti IL-10, TGF-β, IDO, dan PGE2, yang menekan aktivasi sel T dan sel NK3). Diferensiasi menjadi sel epitel kornea dan regenerasi kelenjar lakrimal serta kelenjar Meibom juga telah ditunjukkan secara eksperimental1)3). Eksosom yang berasal dari MSC (MSC-Exo) sedang diteliti untuk aplikasi sebagai tetes mata dalam terapi bebas sel1)3). Namun, diperlukan uji klinis skala besar lebih lanjut untuk aplikasi klinis.
Mekanisme utama gangguan sekresi air mata pada oGVHD adalah kerusakan imunologis kelenjar lakrimal. Sel T CD4+ dan CD8+ yang berasal dari donor menginfiltrasi area periduktal kelenjar lakrimal, memicu respons inflamasi dan fibrosis1)6). Fibroblas yang mengekspresikan HSP47 tinggi diaktifkan dan mensintesis kolagen berlebihan, menyebabkan fibrosis kelenjar lakrimal6). Sekitar 50% fibroblas kelenjar lakrimal berasal dari donor dan berkontribusi pada patogenesis GVHD bersama dengan sel T dan fibroblas resipien5). Transisi epitel-mesenkimal (EMT) juga merupakan mekanisme penting fibrosis kelenjar lakrimal9).
Kerusakan Kelenjar Lakrimal dan Kelenjar Meibom
Infiltrasi sel T periduktal : Area periduktal kelenjar lakrimal merupakan lokasi serangan utama1).
Penghancuran unit sekretori duktus : Fibrosis berlanjut dan kemampuan sekresi air mata hilang.
Obstruksi kelenjar Meibom: Kerusakan sel epitel MG yang dimediasi sel T dan hiperkeratosis epitel duktus merupakan penyebab utama MGD obstruktif6).
Stres oksidatif: Akumulasi inklusi seperti lipofuscin menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel asinar kelenjar lakrimal, menurunkan produksi air mata6).
Kerusakan Kornea dan Konjungtiva
Kerusakan epitel kornea: Berkembang secara bertahap dari keratitis punctata hingga keratitis filamen, defek epitel persisten, ulkus kornea, dan perforasi6).
Penurunan densitas sel endotel kornea: Sebelum HSCT sudah lebih rendah dibandingkan individu sehat, dan semakin menurun dengan onset oGVHD. Peningkatan ekspresi NK1R berperan dalam hal ini6).
Neuropati kornea: Aktivasi aksis komplemen C3/sel T CD4+ yang abnormal menyebabkan ulkus neurotropik6).
Fibrosis konjungtiva: NETs (neutrophil extracellular traps) yang dilepaskan dari neutrofil mendorong proliferasi dan diferensiasi fibroblas konjungtiva6).
Limfosit T aloreaktif yang berasal dari donor memainkan peran yang sangat penting dalam patogenesis GVHD. Kerusakan timus yang terjadi selama pengkondisian atau GVHD akut menyebabkan gangguan toleransi imun sentral, mengakibatkan proliferasi abnormal sel T autoreaktif (terutama CD4+ Th2) dan sel B serta pembentukan autoantibodi. Baik imunitas seluler maupun humoral terlibat dalam oGVHD.
Aktivasi kaskade sitokin memainkan peran penting. Mencegah aktivasi dan proliferasi sel T merupakan fokus pengobatan dan pencegahan GVHD, dan siklosporin, takrolimus, serta antibodi monoklonal digunakan1).
MSC menghasilkan faktor imunomodulator berikut, yang menekan berbagai sel imun yang terlibat dalam patogenesis oGVHD3).
MSC mengekspresikan molekul penginduksi apoptosis seperti PDL-1, PDL-2, dan FasL, yang menginduksi apoptosis dependen kaspase-3 pada sel T dan sel NK yang teraktivasi3).
Ye dkk. meninjau efek terapi MSC dan eksosom yang berasal dari MSC (MSC-Exo) terhadap oGVHD1). MSC memiliki kemampuan diferensiasi menjadi sel epitel kornea dan memperbaiki kerusakan kornea melalui sekresi protein anti-inflamasi seperti TSG-61). MSC manusia yang disuntikkan subkonjungtiva melindungi kornea dari invasi sel T oGVHD dan juga menunjukkan efek pada mata kontralateral1). Perbaikan nilai Schirmer diamati pada 54,55% setelah injeksi MSC6).
Harrell dkk. menunjukkan bahwa MSC memproduksi faktor imunoregulator seperti IL-10, TGF-β, IDO, NO, dan PGE2, serta mengubah fenotipe dan fungsi semua sel imun yang terlibat dalam patogenesis oGVHD3).
MSC-Exo, dengan membran lipid dan ukuran nano, dapat menembus sawar biologis intraokular dan mengirimkan kargo langsung ke sel epitel kornea yang rusak serta leukosit yang menginfiltrasi3). Dalam uji klinis prospektif, MSC-Exo diberikan pada 28 mata dengan dry eye terkait oGVHD refrakter, dan ditemukan penurunan skor fluoresein, perpanjangan TBUT, peningkatan sekresi air mata, serta penurunan skor OSDI6). MSC-Exo yang berasal dari cairan amnion (AF-MSC-Exo) kaya akan NGF dan BDNF, yang dapat berkontribusi pada regenerasi retina melalui faktor neurotropik3). Meskipun berpotensi menghindari diferensiasi yang tidak diinginkan terkait transplantasi MSC, keamanan jangka panjang belum ditetapkan melalui uji klinis komparatif3).
Dalam model praklinis transplantasi sel induk hematopoietik alogenik, kombinasi sel T regulator (Tregs) dengan inhibitor BET dilaporkan meningkatkan jumlah Tregs dan memperbaiki skor GVHD sistemik6). Efek terapi terhadap GVHD okular belum ditetapkan.
Namun, aplikasi klinis MSC-Exo memerlukan uji klinis skala besar lebih lanjut, dan tantangannya adalah menetapkan dosis optimal, frekuensi pemberian, serta keamanan jangka panjang1).
Bohlen dkk. melakukan tinjauan sistematis terhadap 19 studi yang dipublikasikan antara 2018–2023, dan mengevaluasi secara komprehensif biomarker molekuler oGVHD2). Sitokin, proteom, profil lipid, leukosit, dan mikrobiota dalam air mata diteliti, dengan profil sitokin menjadi biomarker yang paling banyak dipelajari2).
Peningkatan ICAM-1, IL-6, dan IL-8 dapat mencerminkan keparahan penyakit, sedangkan penurunan EGF dan IL-7 dapat menjadi biomarker yang berguna untuk membedakan oGVHD dari dry eye2).
Profil lipid air mata (fosfatidilkolin, sfingomielin, laktosilseramida) juga menunjukkan korelasi kuat dengan parameter klinis dan merupakan kandidat biomarker yang menjanjikan2). Penurunan keragaman mikrobiota permukaan mata juga diamati setelah HSCT, dan dikaitkan dengan perkembangan oGVHD2).
