Penyakit graft-versus-host okular (oGVHD) adalah manifestasi okular dari penyakit graft-versus-host (GVHD) yang terjadi setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (AHSCT). GVHD adalah reaksi inflamasi sistemik berlebihan di mana sel T donor menyerang jaringan normal inang, dan menyerang organ seperti kulit, hati, saluran pencernaan, paru-paru, dan mata.
oGVHD terjadi pada 40-60% pasien HSCT 1). Dalam meta-analisis dari 17 studi dengan 4.501 pasien, prevalensi total oGVHD adalah 37,8%, dengan prevalensi berdasarkan kriteria NIH yang direkomendasikan sebesar 46,7% dan berdasarkan kriteria ICCGVHD sebesar 33,7% 4). Pada pasien dengan GVHD kronis saja, gejala okular muncul pada 40-90%. Sekitar 50% mengalami mata kering pada 6 bulan setelah transplantasi, dan sebagian besar berkembang cepat menjadi temuan mata kering berat. oGVHD akut terjadi pada sekitar 7,2% pasien allo-HSCT 7).
GVHD secara tradisional diklasifikasikan sebagai akut (dalam 100 hari setelah transplantasi) dan kronis (setelah 100 hari). Saat ini, klasifikasi didasarkan pada lesi jaringan spesifik, bukan waktu onset. GVHD akut menyerang kulit, mukosa mulut, mukosa saluran cerna, paru-paru, dan hati. Pada GVHD kronis, selain organ-organ tersebut, mata, sistem muskuloskeletal, sistem limfohematopoietik, dan organ genital lebih sering terkena.
Pada oGVHD akut, invasi terutama pada kornea dan konjungtiva, dengan karakteristik konjungtivitis pseudomembran dan eritema makula 1). Pada oGVHD kronis, terjadi mata kering berat akibat fibrosis kelenjar lakrimal dan kelenjar Meibom, perubahan sikatrik konjungtiva, dan ulkus kornea, yang menyebabkan gangguan yang lebih luas dan persisten. oGVHD kronis disertai fibrosis jaringan jangka panjang dan prognosis lebih buruk 1).
Keratokonjungtivitis sicca (KCS) ditemukan pada 69–77% kasus oGVHD dan merupakan temuan yang paling khas 1). Infiltrasi sel T terjadi di sekitar duktus kelenjar lakrimal, menyebabkan inflamasi dan fibrosis yang merusak unit sekretori kelenjar 1).
oGVHD Akut
Konjungtivitis pseudomembran: Membentuk pseudomembran pada konjungtiva palpebra 5)
Konjungtivitis hemoragik: Hiperemia konjungtiva disertai eksudat serosanguinus 5)
Deskuamasi epitel kornea: Ditemukan pada kasus berat 5)
Edema palpebra: Disertai peningkatan sekret 7)
oGVHD Kronis
Disfungsi kelenjar Meibom (MGD): Prevalensi mencapai 47,8–68,4% 5). Disertai penebalan dan keratinisasi tepi kelopak mata.
Keratitis superfisial punctata (SPK) dan keratitis filamen: Pada kasus lanjut dapat menyebabkan ulkus dan perforasi kornea 5)
Hiperemia konjungtiva dan pembentukan pseudomembran: Ditemukan pada fase akut.
Sikatrik konjungtiva dan sinekia palpebrobulbar: Fibrosis subkonjungtiva ditemukan pada sekitar 50% kasus 6)
Temuan Air Mata dan Adneksa
Penurunan sekresi air mata: Dievaluasi dengan tes Schirmer. Akibat fibrosis kelenjar lakrimal.
Peningkatan osmolaritas air mata: Faktor yang memperburuk inflamasi permukaan okular.
Fibrosis punctum lakrimal: Gangguan jalur drainase air mata.
Telangiektasis kapiler palpebra: Temuan yang mencerminkan peradangan kronis.
Penurunan densitas sel goblet konjungtiva: Disertai metaplasia skuamosa konjungtiva. Terjadi penipisan lapisan musin6).
Kerusakan sel epitel kelenjar Meibom oleh sel T dan hiperkeratosis epitel duktus merupakan penyebab utama MGD obstruktif6). Meskipun dry eye tipe defisiensi akuos akibat kerusakan kelenjar lakrimal dominan, dry eye tipe evaporatif akibat MGD juga terjadi, sehingga memberikan gambaran dry eye campuran5). Kemoterapi dan radioterapi sebelumnya dapat menghancurkan sel progenitor istirahat normal kelenjar Meibom dan mengganggu kemampuan penggantian sel setelah sekresi holokrin8).
Karena penggunaan obat imunosupresif dosis besar, infeksi mudah terjadi, dan ulkus kornea dapat berkembang hingga perforasi. KCS dapat bertahan selama beberapa tahun bahkan setelah gejala sistemik cGVHD lainnya menghilang.
Dry eye akibat GVHD disebabkan oleh destruksi imunologis kelenjar lakrimal, dan gejala serta pengobatannya mirip dengan sindrom Sjögren. Namun mekanisme terjadinya berbeda. Sindrom Sjögren disebabkan oleh infiltrasi limfositik kronis autoimun pada kelenjar lakrimal dan saliva. Pada oGVHD, sel T aloreaktif donor menyerang kelenjar lakrimal, yang merupakan perbedaan mendasar.
Penyebab mendasar oGVHD adalah serangan sel T donor terhadap jaringan inang setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Kerusakan timus akibat pengkondisian atau GVHD akut menyebabkan gangguan toleransi imun sentral, mengakibatkan proliferasi abnormal sel T autoreaktif (terutama CD4+ Th2) dan sel B serta pembentukan autoantibodi.
Meta-analisis mengidentifikasi faktor risiko berikut dengan odds ratio4):
| Faktor Risiko | OR (95% CI) |
|---|---|
| Usia lanjut | 1,10 (1,00-1,20) |
| Donor perempuan | 1,48 (1,20-1,83) |
| Donor terkait (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Sel punca darah tepi (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Riwayat GVHD akut | 1,74 (1,29-2,35) |
| GVHD kronis | 3,04 (1,82-5,08) |
| GVHD kulit | 5,55 (2,41-12,79) |
| GVHD mulut | 13,83 (5,09-37,56) |
Rasio odds GVHD mulut dan kulit sangat tinggi, dan pada pasien dengan GVHD organ-organ ini, evaluasi oftalmologi harus dimulai lebih awal4). GVHD kulit akut derajat II atau lebih merupakan faktor risiko penting untuk terjadinya GVHD konjungtiva akut7).
Semua kasus memiliki riwayat transplantasi sumsum tulang alogenik. Selain pemeriksaan mata lengkap, dilakukan evaluasi berikut:
Beberapa kriteria telah diusulkan untuk diagnosis oGVHD. Evaluasi permukaan mata sebelum transplantasi (baseline) penting untuk menentukan onset baru secara akurat setelah transplantasi 5).
| Kriteria | Komponen Utama | Karakteristik |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Paling umum digunakan. Revisi 2014 menghilangkan nilai Schirmer dari tingkat keparahan |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + kemerahan | Kombinasi indikator objektif |
| TFOS DEWS II diperluas | OSDI ≥13 + TBUT/osmolalitas/pewarnaan | Termasuk tipe evaporatif dengan memasukkan TBUT |
Kriteria ICCGVHD memberikan skor keparahan 0–3 pada empat parameter: OSDI, tes Schirmer, pewarnaan kornea dengan fluorescein, dan kemerahan konjungtiva, dan menentukan diagnosis oGVHD berdasarkan skor total dan adanya cGVHD sistemik.
| Skor | OSDI | Tes Schirmer (mm) | Pewarnaan kornea |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Tidak ada |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Ringan |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Sedang |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Berat |
Skor total 0–4: tidak ada, 5–8: ringan hingga sedang, 9–11: berat2). Jika GVHD sistemik positif, skor ≥6 didiagnosis sebagai oGVHD definitif5).
Menurut kriteria NIH, diperlukan Schirmer test ≤5 mm/5 menit atau Schirmer ≤10 mm/5 menit karena penyebab lain, ditambah konfirmasi KCS dengan pemeriksaan slit lamp5). Gejala mata saja tidak cukup untuk diagnosis definitif cGVHD; diperlukan bukti dari organ lain.
Profil sitokin dalam air mata adalah biomarker oGVHD yang paling banyak diteliti 2). Menurut tinjauan sistematis terhadap 19 studi, ICAM-1, IL-6, dan IL-8 dalam air mata lebih tinggi pada pasien oGVHD dibandingkan pasien mata kering, dan dapat menjadi sinyal keparahan penyakit 2). Ekspresi Mucous membrane pemphigoid-9 juga meningkat pada pasien oGVHD 2). Profil lipid air mata (fosfatidilkolin, sfingomielin, laktosilseramida) juga berkorelasi kuat dengan skor mata NIH dan TBUT 2).
Model prediktif yang menggabungkan IL-8/CXCL8 dan IP-10/CXCL10 mencapai sensitivitas 86,4% dan spesifisitas 95,2% 6). Konsentrasi fractalkine, IL-1Ra, dan IL-6 dalam air mata sebelum transplantasi dapat menjadi penanda prediktif untuk perkembangan oGVHD 6). Analisis proteom air mata mengidentifikasi 79 protein yang diekspresikan secara berbeda pada oGVHD, dengan protein histon yang paling tinggi regulasinya 6).
Dalam tinjauan sistematis oleh Bohlen dkk., berbagai biomarker termasuk sitokin air mata, proteom, lipid, leukosit, dan mikrobiota permukaan mata telah diteliti, dan disimpulkan bahwa profil sitokin adalah yang paling menjanjikan 2).
Skoring komposit ICOCG adalah standar. Empat item (OSDI untuk gejala subjektif, tes Schirmer tanpa anestesi, pewarnaan fluoresein kornea, hiperemia konjungtiva) masing-masing diberi skor 0-3, dan skor total (maksimum 11) digunakan untuk menentukan keparahan. 0-4: tidak ada, 5-8: ringan hingga sedang, 9-11: berat 2). Skoring ini telah divalidasi dalam studi tahun 2017.
Pedoman konsensus NIH menetapkan empat tujuan terapi: (1) lubrikasi, (2) penekanan penguapan air mata, (3) kontrol drainase air mata, (4) pengurangan inflamasi permukaan mata 6).
Memulai tetes mata siklosporin 0,5% satu bulan sebelum transplantasi sumsum tulang direkomendasikan untuk pencegahan oGVHD, namun belum diverifikasi dalam uji coba acak besar.
Jika tidak membaik dengan terapi konservatif, pertimbangkan hal berikut.
Sel punca mesenkimal (MSC) memiliki efek imunosupresif dan kemampuan regenerasi jaringan, dan sedang diteliti sebagai terapi baru untuk oGVHD 1)3). MSC menghasilkan faktor imunoregulator seperti IL-10, TGF-β, IDO, dan PGE2, serta menekan aktivasi sel T dan sel NK 3). Diferensiasi menjadi sel epitel kornea dan regenerasi kelenjar lakrimal serta kelenjar Meibom juga telah ditunjukkan secara eksperimental 1)3). Eksosom yang berasal dari MSC (MSC-Exo) aman sebagai terapi bebas sel, dan diharapkan dapat diaplikasikan sebagai obat tetes mata 1)3). Namun, aplikasi klinis memerlukan uji klinis skala besar lebih lanjut.
Mekanisme sentral gangguan sekresi air mata pada oGVHD adalah kerusakan imunologis kelenjar lakrimal. Sel T CD4+ dan CD8+ dari donor menginfiltrasi area periduktal kelenjar lakrimal, menyebabkan inflamasi dan fibrosis 1)6). Fibroblas yang mengekspresikan HSP47 tinggi diaktifkan, mensintesis kolagen berlebihan yang menyebabkan fibrosis kelenjar lakrimal 6). Sekitar 50% fibroblas kelenjar lakrimal berasal dari donor, dan bersama dengan sel T dan fibroblas resipien berkontribusi pada patogenesis GVHD 5). Transisi epitel-mesenkimal (EMT) juga merupakan mekanisme penting fibrosis kelenjar lakrimal 9).
Kerusakan Kelenjar Lakrimal dan Kelenjar Meibom
Infiltrasi sel T periduktal: Area periduktal kelenjar lakrimal adalah lokasi serangan utama 1).
Penghancuran unit sekretori duktus: Fibrosis berlanjut dan kemampuan sekresi air mata hilang.
Obstruksi kelenjar Meibom: Kerusakan sel epitel MG yang dimediasi sel T dan hiperkeratosis epitel duktus adalah penyebab utama MGD obstruktif 6).
Stres oksidatif: Akumulasi inklusi seperti lipofuscin menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel asinar kelenjar lakrimal, menurunkan produksi air mata 6).
Kerusakan Kornea dan Konjungtiva
Kerusakan epitel kornea: Berkembang secara bertahap dari keratitis punctata hingga keratitis filamen, defek epitel persisten, ulkus kornea, dan perforasi 6).
Penurunan densitas sel endotel kornea: Lebih rendah dari individu sehat bahkan sebelum HSCT, dan semakin menurun dengan onset oGVHD. Peningkatan ekspresi NK1R berperan 6).
Neuropati kornea: Aktivasi aksis komplemen C3/sel T CD4+ abnormal menyebabkan ulkus neurotropik 6).
Fibrosis konjungtiva: NETs (jaring ekstraseluler neutrofil) yang dilepaskan dari neutrofil mendorong proliferasi dan diferensiasi fibroblas konjungtiva 6).
Limfosit T aloreaktif yang berasal dari donor memainkan peran yang sangat penting dalam patofisiologi GVHD. Kerusakan timus akibat preparasi atau GVHD akut menyebabkan gangguan toleransi imun sentral, yang memicu proliferasi abnormal sel T autoreaktif (terutama CD4+ Th2) dan sel B serta pembentukan autoantibodi. oGVHD melibatkan imunitas seluler dan humoral.
Aktivasi kaskade sitokin memainkan peran penting. Mencegah aktivasi dan proliferasi sel T merupakan fokus pengobatan dan pencegahan GVHD, dan siklosporin, takrolimus, serta antibodi monoklonal digunakan 1).
MSC menghasilkan faktor imunomodulator berikut, dan menekan setiap sel imun yang terlibat dalam patofisiologi oGVHD 3).
MSC mengekspresikan molekul penginduksi apoptosis seperti PDL-1, PDL-2, dan FasL, serta menginduksi apoptosis dependen kaspase-3 pada sel T teraktivasi dan sel NK 3).
Ye dkk. meninjau efek terapi MSC dan eksosom yang berasal dari MSC (MSC-Exo) terhadap oGVHD 1). MSC memiliki kemampuan diferensiasi menjadi sel epitel kornea dan memperbaiki kerusakan kornea melalui sekresi protein anti-inflamasi seperti TSG-6 1). MSC manusia yang disuntikkan di bawah konjungtiva melindungi kornea dari invasi sel T oGVHD dan menunjukkan efek pada mata kontralateral 1). Injeksi MSC memperbaiki nilai Schirmer pada 54,55% kasus 6).
Harrell dkk. menunjukkan bahwa MSC memproduksi faktor imunomodulator seperti IL-10, TGF-β, IDO, NO, dan PGE2, serta mengubah fenotip dan fungsi semua sel imun yang terlibat dalam patogenesis oGVHD 3).
MSC-Exo, karena membran lipid dan ukuran nano, dapat menembus hambatan biologis intraokular dan mengirimkan kargo langsung ke sel epitel kornea yang rusak dan leukosit yang menginfiltrasi 3). Dalam uji klinis prospektif, MSC-Exo diberikan pada 28 mata dengan mata kering terkait oGVHD refrakter, dan diamati penurunan skor fluorescein, perpanjangan TBUT, peningkatan sekresi air mata, dan penurunan skor OSDI 6). Eksosom yang berasal dari MSC cairan ketuban (AF-MSC-Exo) kaya akan NGF dan BDNF, yang dapat berkontribusi pada regenerasi retina melalui faktor neurotropik 3). Sebagai terapi bebas sel, keamanannya baik dan risiko efek samping penggunaan jangka panjang lebih rendah dibandingkan transplantasi MSC 3).
Kombinasi sel T regulator (Tregs) dan BETi dilaporkan meningkatkan jumlah Tregs dan memperbaiki skor klinis GVHD secara signifikan 6).
Namun, aplikasi klinis MSC-Exo memerlukan uji klinis skala besar lebih lanjut, dan penetapan dosis optimal, frekuensi pemberian, serta keamanan jangka panjang masih menjadi tantangan 1).
Bohlen dkk. melakukan tinjauan sistematis terhadap 19 studi yang diterbitkan antara 2018 dan 2023, dan mengevaluasi secara komprehensif biomarker molekuler oGVHD 2). Sitokin air mata, proteom, profil lipid, leukosit, dan mikrobiota diperiksa, dan profil sitokin merupakan biomarker yang paling banyak diteliti 2).
Peningkatan ICAM-1, IL-6, dan IL-8 dapat mencerminkan tingkat keparahan penyakit, dan penurunan EGF serta IL-7 dapat menjadi biomarker yang berguna untuk membedakan oGVHD dan mata kering 2).
Profil lipid air mata (fosfatidilkolin, sfingomielin, laktosilseramida) juga menunjukkan korelasi kuat dengan parameter klinis dan merupakan kandidat biomarker yang menjanjikan 2). Penurunan keanekaragaman mikrobiota permukaan mata juga diamati setelah HSCT dan dikaitkan dengan perkembangan oGVHD 2).
