Sindrom Stevens-Johnson (SJS) adalah penyakit mukokutan akut yang ditandai dengan demam tinggi mendadak, konjungtivitis, ruam kulit, diikuti erosi dan lepuh pada kulit dan selaput lendir di seluruh tubuh. Nekrolisis epidermal toksik (TEN) adalah bentuk yang mencakup varian berat SJS. Sebagian besar kasus memiliki riwayat penggunaan obat sebelum onset, dan juga merupakan efek samping obat yang serius. Penyakit ini dinamai dari dokter anak Amerika Albert Mason Stevens dan Frank Chambliss Johnson, yang melaporkan dua kasus anak dengan demam, konjungtivitis, dan erosi pada kulit serta mukosa mulut pada tahun 1922. Kemudian, pada tahun 1956, Alan Lyell melaporkan nekrolisis epidermal toksik (TEN), dan keduanya kemudian diklasifikasikan sebagai spektrum yang sama dari ruam obat berat.
Klasifikasi
Luas lesi kulit
SJS
Kurang dari 10% luas permukaan tubuh
SJS/TEN overlap
10–30% luas permukaan tubuh
TEN
Lebih dari 30% luas permukaan tubuh
Temuan okular pada SJS dan TEN serupa, sehingga sulit membedakan keduanya hanya berdasarkan temuan okular. Oleh karena itu, dalam oftalmologi, SJS dan TEN sering disebut bersama sebagai SJS dalam arti luas. Mekanisme terjadinya dan sekuele okular juga diperlakukan sebagai spektrum yang hampir sama.
Insidensi sangat jarang, yaitu beberapa orang per juta per tahun, tetapi menyerang semua usia termasuk anak-anak tanpa perbedaan jenis kelamin. Di Amerika Serikat, dilaporkan 12,35 kasus per juta per tahun 8). Angka kematian tinggi: SJS 4,8%, TEN 14,8% 3), dan pada TEN dapat mencapai 30% menurut beberapa laporan 1).
Frekuensi komplikasi okular pada SJS/TEN sekitar 70%, terjadi pada 53–88% dewasa 8). Komplikasi okular berat yang meliputi pseudomembran dan defek epitel kornea-konjungtiva ditemukan pada sekitar 40% dari seluruh kasus SJS/TEN 10). Karena angka kematian tinggi, tata laksana sistemik menjadi utama saat onset akut, namun sekuele yang paling sering adalah gangguan okular, berupa gangguan penglihatan akibat kekeruhan kornea berat dan mata kering yang menetap seumur hidup 11). Pada kasus yang mencapai kegagalan sel punca epitel kornea, terjadi kekurangan sel epitel kornea yang seharusnya disuplai dari limbus, sehingga jaringan yang disertai pembuluh darah dari konjungtiva menginvasi permukaan kornea. Karena perubahan ireversibel ini merupakan inti gangguan penglihatan, kualitas terapi fase akut dalam beberapa hari setelah onset menjadi faktor terbesar yang menentukan prognosis 13).
SJS/TEN sering dikenali di departemen pediatri, dermatologi, dan gawat darurat, namun pada kasus dengan gejala okular yang mendahului lesi kulit, pasien dapat datang ke dokter mata sebagai gejala pertama. Pada pola onset dengan demam sistemik dan ruam kulit, diagnosis banding dengan konjungtivitis bilateral akut selalu menjadi masalah. Oleh karena itu, bahkan dokter mata umum pun harus mampu melakukan diagnosis dini dan menjembatani ke terapi multidisiplin dengan mempertimbangkan kolaborasi antarprofesi. Pada kunjungan pertama, evaluasi gejala sistemik dan observasi mukokutan tidak boleh diabaikan; pada konjungtivitis bilateral dengan demam, perlu aktif berkolaborasi dengan dokter kulit dan gawat darurat. Pada kasus tersangka, rawat inap harus dimulai lebih awal, dan dalam oftalmologi, sikap tidak ragu untuk melakukan intervensi aktif pada fase akut berhubungan langsung dengan perbaikan prognosis penglihatan.
QApa perbedaan antara SJS dan TEN?
A
SJS dan TEN adalah penyakit dalam spektrum yang sama, diklasifikasikan berdasarkan luas lesi kulit. Kurang dari 10% luas permukaan tubuh adalah SJS, 10–30% adalah SJS/TEN overlap, dan lebih dari 30% adalah TEN. Temuan okular serupa dan sulit dibedakan, sehingga dalam oftalmologi keduanya disebut bersama sebagai SJS dalam arti luas. Angka kematian SJS 4,8%, TEN 14,8% 3). Insidensi komplikasi okular berat pada seluruh SJS/TEN sekitar 40% 10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Kedua mata menyempit dan tidak dapat terbuka sepenuhnya, mata kanan bagian depan tertutup jaringan parut dan granulasi, mata kiri menunjukkan penyempitan dan jaringan parut setelah transplantasi kelopak mata. Ini menunjukkan perubahan permukaan mata yang parah pada fase kronis dalam gejala dan temuan klinis utama.
Mata merah, sensasi benda asing, nyeri mata pada kedua mata: Gejala mata muncul bersamaan atau dalam beberapa hari dengan ruam kulit yang terutama di batang tubuh.
Penurunan penglihatan: Terjadi akibat defek epitel kornea dan konjungtiva pada fase akut serta kekeruhan kornea pada fase kronis.
Rasa kering dan fotofobia: Berlanjut seiring dengan mata kering pada fase kronis.
Kelelahan dan nyeri tenggorokan: Banyak pasien merasakannya sebagai gejala prodromal seperti flu sebelum onset penyakit.
Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)
Hiperemia konjungtiva bilateral: Hiperemia berat yang terjadi hampir bersamaan dengan ruam kulit dan membran mukosa.
Pembentukan pseudomembran: Temuan khas fase akut, melekat pada permukaan konjungtiva seperti sayap.
Defek epitel kornea dan konjungtiva: Dapat meluas. Defek epitel yang persisten dapat menyebabkan infeksi kornea, ulserasi, atau perforasi.
Kemerahan dan pembengkakan kelopak mata: Pada kasus berat, pasien bahkan tidak dapat membuka kelopak mata. Juga terlihat kerontokan bulu mata.
Pseudomembran kornea: Dapat muncul beberapa hari setelah rawat inap4).
Temuan mata fase akut terkait langsung dengan klasifikasi keparahan: Menurut klasifikasi keparahan mata fase akut oleh Sotozono dkk., dibagi menjadi Grade 0-3 berdasarkan adanya pseudomembran, defek epitel, dan defek epitel kornea11).
Jika pasien mengunjungi dokter mata sebelum menyadari ruam kulit, dapat salah didiagnosis sebagai konjungtivitis virus. Penting untuk memeriksa adanya demam dan ruam kulit seluruh tubuh.
Fase kronis (fase sikatrik)
Mata kering berat: Hampir semua kasus disertai defisiensi sekresi air mata akibat obstruksi duktus lakrimalis. Sering juga disertai disfungsi kelenjar Meibom.
Trikiasis: Berlangsung bertahun-tahun dan memperburuk kondisi permukaan mata. Sering memerlukan pencabutan 3-4 kali sebulan sesuai siklus rambut.
Simbelfaron: Forniks menghilang dan konjungtiva palpebra melekat pada konjungtiva bulbi.
Invasi konjungtiva ke kornea: Ketika sel punca epitel kornea hilang, jaringan konjungtiva menutupi permukaan kornea dan menyebabkan gangguan penglihatan.
Keratinisasi epitel: Pada kasus berat, permukaan kornea dan konjungtiva mengalami keratinisasi seperti kulit.
Hilangnya Palisades Vogt (POV): Ini adalah tanda klinis hilangnya sel punca epitel kornea yang berada di limbus.
Tingkat keparahan komplikasi mata tidak selalu berkorelasi dengan luas lesi kulit. Telah dilaporkan kasus di mana mata yang tidak menerima tetes mata mengalami kerusakan lebih parah daripada mata lainnya, menunjukkan bahwa SJS/TEN pada dasarnya adalah penyakit imun sistemik 1).
Untuk memprediksi timbulnya komplikasi mata, keberadaan pseudomembran, defek epitel kornea, dan hiperemia konjungtiva pada fase akut merupakan faktor penting. Dalam studi kolaboratif multi-pusat di Jepang, dilaporkan bahwa kasus dengan pseudomembran atau defek epitel kornea pada fase akut memiliki insiden tinggi komplikasi mata berat pada fase kronis 11). Oleh karena itu, pada fase akut, temuan mata harus dicatat secara rinci setiap hari atau setiap beberapa hari, dan gradasi harus dilacak dari waktu ke waktu.
SJS/TEN sering dipicu oleh pemberian obat. Pada anak-anak, sering didahului oleh infeksi mikoplasma. Sebelum onset, pasien sering merasakan gejala seperti flu seperti kelelahan dan sakit tenggorokan, dan diduga infeksi virus tertentu menjadi pemicu, namun detail mekanisme onset tidak diketahui. Masa inkubasi dari awal pemberian obat hingga onset relatif singkat, biasanya 4 hari hingga 1 bulan, dan paling sering terjadi dalam 2-3 minggu setelah memulai obat yang dicurigai. Namun, ada juga kasus onset setelah pemberian jangka panjang, sehingga hubungan kausal tidak dapat disangkal hanya berdasarkan durasi pemberian.
Klasifikasi Penyebab
Obat/Faktor Representatif
Antibiotik
Obat sulfa (misalnya kombinasi sulfametoksazol-trimetoprim) adalah yang paling umum
Obat antiepilepsi
Karbamazepin, fenitoin, lamotrigin
Obat analgesik antipiretik
Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS)
Obat hiperurisemia
Alopurinol
Obat antineoplastik
Inhibitor checkpoint imun (ICI)
Infeksi
Infeksi mikoplasma (terutama pada anak-anak), virus herpes simpleks
Khususnya, banyak kasus yang dilaporkan disebabkan oleh obat antiepilepsi. Telah dilaporkan kasus yang timbul 35 hari setelah penggunaan kombinasi karbamazepin dan fenitoin 3), serta kasus TEN setelah beralih ke lamotrigin 7). Mengenai kontribusi OAINS, diduga mekanismenya adalah penghambatan produksi prostaglandin.
Dalam beberapa tahun terakhir, SJS/TEN yang disebabkan oleh inhibitor checkpoint imun (ICI) juga telah dilaporkan. Dalam studi pasca-pemasaran tislelizumab, 3 kasus TEN diidentifikasi dari 3.795 kejadian efek samping 5). Median onset SJS/TEN yang diinduksi ICI adalah 32 hari, dan dilaporkan 69 dari 305 kasus yang diikuti meninggal 4).
Obat tetes mata juga dapat memicu SJS/TEN. Telah dilaporkan kasus SJS/TEN overlap sistemik (99% luas permukaan tubuh) setelah penggunaan tetes mata brinzolamide, suatu inhibitor karbonat anhidrase golongan sulfonamid 1). Penyerapan sistemik melalui konjungtiva dan mukosa hidung diduga dapat memicu respons imun sistemik pada individu dengan kerentanan genetik tinggi.
SJS/TEN setelah vaksinasi COVID-19 juga telah dilaporkan 2). SJS/TEN yang diinduksi vaksin cenderung timbul lebih cepat (1-8 hari) dibandingkan yang diinduksi obat (2-3 minggu) 2).
Genotipe HLA sangat terkait dengan kerentanan SJS/TEN. Pengujian HLA-B58:01 direkomendasikan sebelum pemberian allopurinol, dan HLA-B15:02 sebelum pemberian karbamazepin 8). Selain itu, dilaporkan bahwa HLA-A*02:06 menunjukkan hubungan kuat pada pasien SJS/TEN Jepang dengan komplikasi mata berat 12). Analisis polimorfisme HLA ini memainkan peran penting dalam identifikasi obat penyebab dan skrining sebelum pemberian obat.
QObat apa saja yang menyebabkan SJS/TEN?
A
Obat penyebab paling umum adalah obat sulfa (antibiotik) dan antiepilepsi (karbamazepin, fenitoin, lamotrigin), diikuti oleh OAINS dan allopurinol. Dalam beberapa tahun terakhir, laporan akibat inhibitor checkpoint imun juga meningkat 5)6). Obat tetes mata (brinzolamid) juga dapat memicu SJS/TEN sistemik 1). Kasus setelah vaksinasi COVID-19 juga dilaporkan 2). Polimorfisme HLA tertentu seperti HLA-B58:01, HLA-B15:02, dan HLA-A*02:06 menentukan kerentanan 8)12).
Kriteria diagnosis SJS (3 item wajib)10): (1) Lesi mukosa berat pada peralihan mukokutan (hemoragik atau hiperemis), (2) Erosi atau bula <10% luas permukaan tubuh, (3) Demam ≥38°C. Diagnosis SJS ditegakkan jika semua 3 item utama terpenuhi. Temuan tambahan meliputi eritema multiforme target atipik, konjungtivitis nonspesifik bilateral (dengan atau tanpa kerusakan epitel kornea dan pseudomembran), serta perubahan nekrotik epidermis pada histopatologi.
Kriteria diagnosis TEN (3 item wajib)10): Bula/pelepasan kulit/erosi >10% luas permukaan tubuh, eksklusi sindrom kulit melepuh stafilokokus, dan demam ≥38°C.
Bahkan kasus yang didiagnosis sebagai SJS dapat berkembang menjadi TEN pada fase puncak, sehingga diperlukan reevaluasi setelah penilaian awal 10).
Grading Komplikasi Mata
Grade 0: Tidak ada lesi mata. Direkomendasikan air mata buatan profilaksis 11).
Grade 1: Hanya hiperemia konjungtiva tanpa lesi kornea. Direkomendasikan tetes mata antibiotik 3 kali sehari, tetes mata steroid 6 kali sehari 8).
Grade 2: Terdapat lesi kornea tanpa pseudomembran. Selain di atas, direkomendasikan transplantasi membran amniotik (Prokera atau amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grade 3: Lesi kornea dengan pseudomembran. Direkomendasikan terapi agresif termasuk AMT8).
Penilaian keparahan sistemik dengan SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) adalah sistem skor yang banyak digunakan untuk memprediksi prognosis SJS/TEN, menilai tujuh item: usia ≥40 tahun, keganasan, denyut jantung ≥120/menit, luas area pelepasan epidermis ≥10%, peningkatan nitrogen urea darah, peningkatan glukosa darah, dan penurunan bikarbonat serum. Semakin tinggi skor, semakin tinggi angka kematian, sehingga menjadi indikator objektif untuk menentukan perlunya perawatan intensif dan manajemen sistemik. Dokter mata berkontribusi dalam menentukan rencana pengobatan dengan berkolaborasi dengan dokter kulit dan dokter gawat darurat serta berbagi skor SCORTEN.
Konjungtivitis virus: Sering salah didiagnosis pada kasus akut yang datang hanya dengan gejala mata. Perhatikan adanya demam sistemik dan ruam kulit.
Pemfigoid sikatrikial okular (ocular cicatricial pemphigoid): Mirip dengan keratokonjungtivitis sikatrikial kronis. Merupakan penyakit autoimun dengan perjalanan lambat, dan sitologi impresi serta imunohistokimia berguna untuk membedakan kedua penyakit.
Sindrom kulit melepuh stafilokokus (SSSS): Perlu disingkirkan berdasarkan kriteria diagnosis TEN. SSSS terutama terjadi pada anak-anak, dengan pelepasan epidermis pada tingkat stratum granulosum (superfisial), berbeda dengan TEN yang menyebabkan nekrosis hingga dermis, dan dibedakan secara histopatologis.
Defisiensi sel punca limbal pasca trauma kimia atau termal: Dibedakan berdasarkan riwayat penyakit8).
Blefaritis/Meibomitis: Menjadi diagnosis banding untuk perubahan tepi kelopak mata pada fase kronis, tetapi dibedakan berdasarkan ada tidaknya jaringan parut.
Terapi sistemik: Terapi denyut steroid (metilprednisolon 500-1000 mg/hari × 3 hari × 1-2 siklus) dilakukan sejak awal onset10). Pada kasus berat, ditambahkan terapi IVIG (0,4-1,0 g/kg/hari × 3-5 hari) atau plasmaferesis. Penting untuk memberikan dosis tinggi sedini mungkin selama kondisi umum memungkinkan untuk menekan progresi inflamasi permukaan okular. Terdapat pula pilihan untuk menambahkan siklosporin (3-5 mg/kg/hari) atau inhibitor TNF-α seperti etanersept dan infliksimab, yang telah dilaporkan efektif terutama pada kasus resisten steroid atau persisten. Dalam manajemen sistemik, manajemen suhu, cairan, nutrisi, dan pencegahan infeksi di ruang luka bakar/ICU sangat penting, dan perawatan multidisiplin dilakukan oleh tim multidisiplin.
Terapi topikal okular: Tetes atau salep betametason diberikan 6-10 kali sehari untuk mencegah pembentukan sinekia palpebra-bulbi. Antibiotik topikal diberikan bersamaan untuk pencegahan infeksi. Mempertahankan sel punca epitel kornea merupakan faktor terbesar yang menentukan prognosis visual pada fase kronis11)13).
Transplantasi membran amniotik dini (AMT): Direkomendasikan untuk Grade 2 atau lebih8). Dilaporkan bahwa 9 dari 10 kasus sangat berat mencapai BCVA 20/208). Keratitis infeksius juga terjadi pada 35%, sehingga diperlukan profilaksis antibiotik tambahan8). Evaluasi oftalmologis dalam 24-48 jam onset dan intervensi AMT dini memperbaiki prognosis visual13). Ada dua metode AMT: penutupan total konjungtiva bulbi, forniks, dan konjungtiva palpebra dengan jahitan, atau penggunaan alat melingkar tanpa jahitan seperti Prokera. Prokera dapat dipasang di ruang tindakan, dan penggunaannya meluas dalam praktik klinis karena menghindari operasi invasif pada fase akut. Membran amniotik memiliki sifat anti-inflamasi, anti-angiogenik, dan anti-jaringan parut, serta mempercepat penyembuhan luka permukaan okular dengan melepaskan faktor pertumbuhan dan sitokin anti-inflamasi secara berkelanjutan.
Terapi Fase Kronis
Manajemen Mata Kering: Tetes air mata buatan bebas pengawet yang sering digunakan, tetes asam hialuronat, tetes rebamipid (meningkatkan produksi musin dan efek anti-inflamasi), tetes diquafosol (meningkatkan sekresi air dan musin), serta sumbat punctum lakrimal. Mata kering pada fase kronis SJS tidak hanya berupa penurunan volume air mata, tetapi merupakan mata kering berat yang kompleks dengan disfungsi kelenjar Meibom (lapisan lipid abnormal), defisiensi musin akibat penurunan sel goblet, dan keratinisasi epitel konjungtiva. Oleh karena itu, sulit dikelola dengan satu obat saja dan diperlukan strategi multi-obat untuk melengkapi setiap komponen lapisan air mata. Karena pengawet memperburuk kerusakan epitel kornea dan konjungtiva, semua tetes mata harus dipilih yang bebas pengawet sebisa mungkin.
Manajemen Trikiasis: Pencabutan rutin setiap 3-4 bulan sesuai siklus rambut. Untuk bulu mata yang tipis dan depigmentasi, pinset titanium atau pinset jahit efektif. Pada kasus berulang, ditambahkan operasi plastik kelopak mata untuk eksisi akar rambut atau elektrolisis bulu mata (operasi destruksi akar). Trikiasis pasca SJS berbeda dengan entropion terkait usia, diduga disebabkan oleh entropion marginal ringan di tepi posterior kelopak mata yang meluas ke jaringan parut akar rambut, mengubah arah pertumbuhan bulu mata. Oleh karena itu, pengobatan tidak hanya berupa pencabutan sederhana, tetapi juga diperlukan terapi aktif terhadap jaringan parut di tepi kelopak mata sebagai penyakit dasar. Jika trikiasis dibiarkan bertahun-tahun tanpa pengobatan, dapat menyebabkan pseudopterigium, astigmatismekornea, atau kekeruhan kornea, sehingga intervensi dini dianjurkan.
Manajemen Inflamasi: Tetes steroid konsentrasi rendah untuk menekan inflamasi kronis dan memperlambat progresi perubahan sikatrik. Perhatikan pembawa MRSA/MRSE, dan pilih antibiotik yang tepat berdasarkan kultur. Pada pasien SJS/TEN dengan sekuele okular berat, angka pembawa MRSA/MRSE di kantung konjungtiva tinggi, yang dapat memicu kekambuhan inflamasi permukaan mata atau keratitis infeksius. Oleh karena itu, pertimbangkan kultur kantung konjungtiva secara teratur dan penggunaan antibiotik efektif MRSA seperti vankomisin atau linezolid bila diperlukan. Dengan tetes steroid kronis, perhatikan peningkatan tekanan intraokular dan glaukoma sekunder, serta lakukan pengukuran tekanan intraokular secara teratur.
Lensa Sklera dan Rehabilitasi Penglihatan: Lensa kontak keras yang didukung limbus dan lensa sklera efektif untuk memperbaiki fungsi penglihatan pada mata kering berat dan permukaan mata yang tidak teratur.
Lensa Sklera untuk Perbaikan Penglihatan: Untuk kasus mata kering berat dengan permukaan kornea tidak teratur, lensa sklera (scleral lens) atau BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) dan lensa kontak berdiameter besar yang didukung limbus berguna. Dengan menahan cairan penyangga antara lensa dan kornea, ketidakteraturan mikro kornea dapat dikoreksi secara optik, dan lingkungan lembab yang berkelanjutan dapat dipertahankan untuk mencegah progresi kerusakan epitel. Banyak pasien SJS bilateral mendapatkan pengurangan nyeri, fotofobia, dan sensasi benda asing selain koreksi refraksi.
Untuk gangguan penglihatan berat akibat invasi jaringan konjungtiva ke kornea, dilakukan transplantasi sel punca limbal (limbal stem cell transplantation; LSCT) atau transplantasi epitel mukosa yang dikultur. Ada tiga jenis transplantasi sel punca limbal berdasarkan perbedaan teknik bedah, dan dalam tinjauan sistematis transplantasi sel punca limbal autolog, dilaporkan bahwa tingkat keberhasilan anatomis/fungsional untuk cangkok autolog konjungtiva-limbal (conjunctival-limbal autograft; CLAu) adalah 81%/74,4%, untuk transplantasi epitel limbal sederhana (simple limbal epithelial transplantation; SLET) adalah 78%/68,6%, dan untuk transplantasi epitel limbal yang dikultur (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) adalah 61,4%/53% 9). CLAu dan SLET menunjukkan hasil yang lebih baik secara signifikan dibandingkan CLET (p=0,0048) 9).
Untuk transplantasi epitel mukosa yang dikultur, ada metode yang menggunakan lembaran epitel mukosa mulut autolog, dan transplantasi epitel mukosa mulut autolog telah disetujui sebagai pengobatan canggih di Jepang 13). Pada kasus seperti Stevens-Johnson syndrome bilateral di mana jaringan limbal autolog tidak dapat diperoleh, sedikit mukosa mulut pasien diambil, dikembangkan menjadi lembaran epitel dalam media kultur, kemudian ditransplantasikan ke permukaan kornea dengan amnion atau lem fibrin sebagai pembawa. Saat pembuatan lembaran epitel kultur, media yang mengandung retinol dan EGF digunakan untuk menghilangkan bahan yang berasal dari spesies asing. Kombinasi dengan penekanan aktivitas fibroblas menggunakan mitomycin C juga dapat dilakukan. Setelah transplantasi, tetes steroid dan obat imunosupresif dilanjutkan secara bersamaan untuk mencegah kekambuhan peradangan permukaan mata.
Transplantasi kornea penetrasi (penetrating keratoplasty; PKP) dipertimbangkan pada kasus jaringan parut kornea, tetapi jika sel punca limbal telah hilang, epitelisasi yang buruk sering terjadi dan prognosisnya terbatas jika dilakukan sendiri 8). Oleh karena itu, pada LSCD berat, pertama-tama permukaan mata distabilkan dengan transplantasi sel punca limbal atau transplantasi epitel mukosa yang dikultur, kemudian dilakukan transplantasi kornea lamelar atau transplantasi kornea penetrasi secara bertahap untuk kekeruhan kornea, dan sering dipilih operasi dua tahap 13).
Kornea buatan Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) digunakan sebagai pilihan untuk kasus berat yang sulit memulihkan penglihatan dengan terapi lain 8). Khususnya pada kasus SJS bilateral tanpa sumber cangkok autologus, tipe II (mucous membrane-covered) yang menggunakan bagian optik dan jaringan titanium dilaporkan sebagai cara untuk mengatasi konjungtivalisasi kronis dan sinekia palpebra. Namun, komplikasi jangka panjang seperti glaukoma, ablasi retina, infeksi, dan paparan perangkat tidak jarang terjadi, sehingga memerlukan manajemen ketat seumur hidup. Pada kasus SJS/TEN yang diinduksi brinzolamide, dilakukan PKP untuk sinekia palpebra dan sikatrik kornea, dan penglihatan membaik menjadi 0,05 1).
Karena peradangan permukaan mata kambuh setelah operasi mata seperti operasi katarak, bahkan pada kasus ringan, diperlukan anti-inflamasi yang cukup dengan steroid oral pasca operasi. Sebelum operasi, kultur kantung konjungtiva harus diperiksa untuk mengetahui adanya MRSA atau MRSE, dan jika perlu, diberikan tetes mata antibiotik preoperatif. Pada operasi katarak, disarankan untuk membuat sayatan kecil, melindungi permukaan mata dengan bahan viskoelastik, dan menyelesaikan operasi dalam waktu sesingkat mungkin.
QApa yang paling penting dalam pengobatan fase akut?
A
Yang paling penting adalah penekanan peradangan permukaan mata yang memadai pada fase akut. Selain terapi steroid sistemik (metilprednisolon 500-1000 mg/hari selama 3 hari) 10), diperlukan pemberian tetes mata betametason topikal yang sering. Jika sel punca epitel kornea dapat dipertahankan pada fase akut, kejernihan kornea kemungkinan besar dapat dipertahankan. Pada kasus Grade 2 atau lebih, penambahan transplantasi amnion dini dapat memberikan prognosis penglihatan yang baik bahkan pada kasus berat 8).
Patofisiologi SJS/TEN dijelaskan oleh respons imun seluler yang berlebihan terhadap metabolit obat dengan latar belakang predisposisi genetik, diikuti oleh apoptosis sel epitel yang luas serta peradangan sekunder dan kerusakan jaringan. Meskipun sel epitel epidermis dan mukosa menjadi target di seluruh tubuh, pada permukaan mata, karena lokasi sel punca limbal, aliran darah, dan komponen air mata, peradangan cenderung berkepanjangan dan langsung menyebabkan hilangnya kapasitas regenerasi jaringan.
SJS/TEN diklasifikasikan sebagai reaksi hipersensitivitas tipe IV (tertunda). Limfosit T sitotoksik CD8+ memainkan peran sentral melalui presentasi metabolit obat pada molekul MHC kelas I 5). Sel T CD8+ yang teraktivasi mensekresi TNF-α dan IFN-γ, yang merangsang keratinosit untuk memproduksi oksida nitrat (NO). NO ini mempromosikan kematian keratinosit melalui jalur Fas/Fas ligand 5). Apoptosis keratinosit yang luas menyebabkan nekrosis dan pelepasan seluruh ketebalan epidermis, yang diamati sebagai nekrosis lengkap lapisan basal epidermis, ciri histopatologis SJS/TEN. Konfirmasi tanda Nikolsky positif dan nekrosis lapisan basal epidermis pada biopsi kulit berguna untuk membedakan dari kondisi seperti SSSS.
Granulysin telah diidentifikasi sebagai mediator utama kematian keratinosit pada SJS/TEN 5). Sel NK juga memediasi kematian keratinosit melalui pengikatan reseptor CD94/NKG2C ke molekul HLA-E pada keratinosit 5). TNF-α mengatur ekspresi molekul terkait kematian sel di epidermis, yang akhirnya menyebabkan pelepasan epidermis yang luas 5).
Selain itu, terdapat pemikiran bahwa vaskulitis akibat deposisi kompleks imun pada dinding pembuluh darah subepitelial kulit dan mukosa berperan, dan gangguan mikrosirkulasi dianggap berkontribusi pada pembentukan erosi dan keterlambatan penyembuhan luka. Penghambatan produksi prostaglandin, mekanisme umum NSAID, juga diduga terlibat dalam perkembangan SJS/TEN 13).
Di mata, pelepasan epitel dan kehilangan hemidesmosom dapat terjadi sebelum infiltrasi sel imun 8). Pada keratinosit awal, vakuolisasi basal diamati meskipun tidak ada sel imun, menunjukkan disregulasi sitokin sebelum infiltrasi imun 8). Hal ini menunjukkan bahwa inflamasi permukaan mata mendahului atau terjadi bersamaan dengan reaksi obat sistemik, dan menjadi dasar pentingnya pemberian steroid topikal frekuen pada fase akut bukan hanya sebagai terapi simtomatik tetapi sebagai intervensi patologis.
Pada fase lanjut, limfosit T sitotoksik CD8+ menginfiltrasi dan menargetkan keratinosit 8). Pada fase kronis, neutrofil secara persisten ada di jaringan konjungtiva, yang dapat mendorong disregulasi imun dan menyebabkan kerusakan sel punca limbal 8). Peradangan kronis yang berlanjut mempercepat fibrosis dan jaringan parut konjungtiva, menyebabkan penurunan sel goblet, obstruksi kelenjar lakrimal aksesori, dan disfungsi kelenjar Meibom, yang secara ireversibel mempermanenkan kerusakan lapisan air mata. Untuk memutus rantai fase kronis ini, perlu dilakukan supresi jangka panjang terhadap inflamasi ringan dengan tetes steroid konsentrasi rendah.
Anatomi sel punca epitel kornea dan mekanisme kehilangannya
Sel epitel kornea terdapat pada sel basal epitel limbus, dan proporsinya kurang dari 1% dari total sel basal. Sel-sel induk ini bermigrasi secara sentripetal menuju pusat kornea sambil berproliferasi dan berdiferensiasi, mempertahankan pergantian seluruh epitel kornea. Ciri anatomis epitel limbus adalah adanya struktur lipatan radial yang disebut Palisades of Vogt (POV), yang membentuk lingkungan mikro khusus yang kaya akan pembuluh darah, saraf, dan niche sel induk. POV biasanya mudah diamati di bagian atas dan bawah pada kondisi normal, tetapi mungkin tidak terlihat jelas pada mata sehat anak di bawah 10 tahun atau orang dewasa di atas 70 tahun, sehingga diagnosis dievaluasi dengan menggabungkan hilangnya POV dengan temuan lain seperti invasi epitel konjungtiva atau perbedaan pewarnaan epitel.
Jika terjadi defek epitel korneokonjungtiva luas pada fase akut yang menyebabkan hilangnya sel induk limbal, epitel yang berasal dari konjungtiva akan menutupi permukaan kornea, menyebabkan kekeruhan dan neovaskularisasi. Proses ini disebut defisiensi sel induk limbal (Limbal Stem Cell Deficiency - LSCD) 8). SJS merupakan salah satu penyebab utama LSCD kronis; sebuah studi pada 738 mata di satu pusat menunjukkan 10,4% disebabkan oleh SJS 8). Dalam beberapa tahun terakhir, upaya untuk mendiagnosis keparahan dan distribusi LSCD secara objektif telah dikembangkan dengan menggabungkan identifikasi sel goblet melalui sitologi impresi, pengamatan langsung sel basal POV menggunakan mikroskop konfokal in vivo, dan evaluasi ketebalan epitel secara berlapis menggunakan OCT segmen anterior8).
HLA-A*02:06 sangat terkait dengan SJS/TEN dengan komplikasi mata berat pada populasi Jepang 12). HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*15:02 (karbamazepin), dan HLA-B*57:01 (abakavir) telah diidentifikasi sebagai HLA yang sensitif terhadap obat tertentu, dan skrining sebelum pemberian obat memungkinkan pencegahan penyakit di berbagai bidang 8). Polimorfisme HLA ini berfungsi sebagai molekul kunci yang menentukan interaksi antara TCR (reseptor sel T) dan obat/metabolit obat. Molekul obat itu sendiri atau metabolit reaktifnya berikatan langsung dengan alur pengikatan peptida molekul HLA, mengubah presentasi peptida sendiri dan memicu respons sel T autoreaktif yang abnormal, sesuai dengan hipotesis hapten dan hipotesis interaksi farmakologis (p-i). Pemahaman mekanisme molekuler ini menjadi dasar strategi pencegahan di masa depan dan pemilihan obat yang aman.
Pada SJS/TEN yang diinduksi inhibitor PD-1, ekspresi PD-L1, yang biasanya tidak terdeteksi pada kulit normal, diatur naik secara signifikan pada limfosit dan keratinosit 5). Hal ini menyebabkan kematian keratinosit oleh sel T CD8+ yang teraktivasi 5).
QMengapa kerusakan permanen terjadi pada kornea?
A
Jika sel punca epitel kornea (yang terdapat pada sel basal epitel limbus) hilang pada fase akut, regenerasi epitel kornea menjadi tidak mungkin. Permukaan kornea akan tertutup oleh jaringan konjungtiva yang disertai pembuluh darah dan jaringan ikat, menjadi keruh dan tidak rata. Pada fase kronis, keberadaan neutrofil yang terus-menerus mendorong disregulasi imun dan mempertahankan kerusakan sel punca 8). Ditambah dengan defisiensi sekresi air mata akibat obstruksi duktus lakrimalis, mata kering dan kekeruhan kornea berlangsung seumur hidup.
Seiring meluasnya penggunaan ICI, laporan SJS/TEN meningkat. Dalam studi terhadap 13 kasus SJS/TEN yang diinduksi Tislelizumab (di Tiongkok), 9 pasien adalah laki-laki, usia rata-rata 73,15±7,13 tahun 5). Regimen pengobatan bervariasi, termasuk steroid saja, steroid+IVIG, steroid+IVIG+siklosporin, dan 12 pasien membaik 5).
Pada kasus SJS/TEN yang diinduksi tislelizumab yang tidak membaik dengan terapi awal steroid dan IVIG, penggunaan inhibitor TNF-α (protein fusi reseptor TNF manusia II-antibodi) dikombinasikan dengan pemurnian darah menghasilkan perbaikan 5). Penerapan inhibitor TNF-α dalam pengobatan SJS/TEN menarik perhatian sebagai strategi terapi baru.
Lembaran Epitel Kornea Kultur dan Pengobatan Regeneratif
Pengobatan regeneratif untuk defisiensi sel punca limbus telah maju pesat dalam beberapa tahun terakhir. Dengan menambahkan retinol dan EGF ke dalam media kultur, lembaran epitel kornea dapat dibuat tanpa menggunakan sel feeder dan serum, dan bahan transplantasi yang bebas dari bahan heterolog mulai diaplikasikan secara klinis 13). Transplantasi epitel mukosa mulut autolog dapat digunakan sebagai sumber sel autolog bahkan untuk LSCD bilateral, dan diindikasikan untuk penyakit permukaan mata berat seperti SJS 13). SLET semakin populer sebagai prosedur yang sederhana dan berbiaya rendah di antara LSCT, dan tinjauan penelitian yang ada menunjukkan hasil yang lebih baik daripada CLET 9). Selain itu, produk yang terdiri dari lembaran sel epitel mukosa mulut yang melekat pada matriks amnion telah dipasarkan sebagai produk pengobatan regeneratif, dan aplikasi klinisnya untuk LSCD bilateral sedang berkembang. Penelitian klinis lembaran sel epitel kornea yang berasal dari sel iPS juga sedang dilakukan di Jepang, dan diharapkan menjadi terapi generasi berikutnya untuk pasien dengan penyakit bilateral yang tidak dapat memperoleh sumber sel autolog.
Telah dilaporkan bahwa obat tetes mata golongan sulfonamid pun dapat menyebabkan SJS/TEN sistemik. Enam hari setelah memulai tetes mata brinzolamide, terjadi reaksi sistemik yang meliputi 99% luas permukaan tubuh 1). Jalur absorpsi melalui konjungtiva dan mukosa hidung dapat memicu respons imun sistemik pada individu yang rentan secara genetik 1). Temuan ini menunjukkan bahwa obat tetes mata yang digunakan di bidang oftalmologi pun dapat menjadi pemicu ruam obat sistemik berat, sehingga diperlukan pertimbangan hati-hati saat meresepkan pada pasien dengan riwayat alergi obat.
Telah dilaporkan kasus SJS/TEN yang disertai diabetes mellitus tipe 1 fulminan 3). Diduga mekanisme respons imun sistemik menghancurkan sel beta pankreas, yang menunjukkan pentingnya pemantauan glukosa darah selama penanganan SJS/TEN 3). Selain itu, komplikasi sistemik lain dari SJS/TEN yang dilaporkan termasuk pneumonia interstisial akut, cedera ginjal akut, gangguan fungsi hati, dan kelainan koagulasi, sehingga pemantauan multi-organ secara terus-menerus sangat penting dalam penanganan sistemik.
Pasien SJS/TEN dengan sekuele okular berat memerlukan kombinasi beberapa perawatan seumur hidup, seperti transplantasi kornea, transplantasi sel punca limbal, kornea buatan, dan lensa skleral. Selain itu, diperlukan perawatan berkelanjutan untuk mata kering, trikiasis, konjungtivitis kronis, evaluasi lapang pandang dan tekanan intraokular secara teratur, serta penanganan glaukoma sekunder dan katarak. Oleh karena itu, sulit ditangani oleh satu institusi atau satu departemen saja, sehingga diperlukan sistem tindak lanjut jangka panjang yang berpusat pada spesialis kornea dan kolaborasi multidisiplin dengan departemen dermatologi, reumatologi, kedokteran gigi dan mulut, serta rehabilitasi. Untuk mempertahankan kualitas hidup pasien, perawatan low vision dan dukungan pekerjaan sangat penting, dan rehabilitasi penglihatan dini dianjurkan. Mengenai sistem bantuan biaya medis, sekuele okular berat akibat SJS/TEN dapat memenuhi syarat sebagian dalam kerangka penyakit langka tertentu “Eritema Multiforme Berat (fase akut)” dan penyakit kornea sebagai sekuele, sehingga disarankan untuk memberikan informasi bekerja sama dengan pekerja sosial medis.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
