Sindrom Stevens-Johnson (SJS) adalah penyakit mukokutan akut yang ditandai dengan demam tinggi mendadak, konjungtivitis, ruam kulit, diikuti erosi dan lepuh pada kulit dan mukosa seluruh tubuh. Nekrolisis epidermal toksik (TEN) adalah bentuk penyakit yang mencakup bentuk berat SJS. Banyak kasus memiliki riwayat penggunaan obat sebelum onset, dan ini juga merupakan efek samping obat yang serius. Penyakit ini dinamai berdasarkan laporan dua anak dengan demam, konjungtivitis, serta erosi kulit dan mukosa mulut oleh dokter anak Amerika Albert Mason Stevens dan Frank Chambliss Johnson pada tahun 1922. Kemudian, pada tahun 1956, Alan Lyell melaporkan nekrolisis epidermal toksik (TEN), dan keduanya kemudian diklasifikasikan sebagai ruam obat berat dalam spektrum yang sama.
Klasifikasi
Luas lesi kulit
SJS
Kurang dari 10% luas permukaan tubuh
SJS/TEN overlap
10–30% luas permukaan tubuh
TEN
Lebih dari 30% luas permukaan tubuh
Temuan okular pada SJS dan TEN serupa, sehingga sulit membedakan keduanya hanya berdasarkan temuan okular. Oleh karena itu, dalam oftalmologi, SJS dan TEN sering disebut secara kolektif sebagai SJS dalam arti luas. Patogenesis dan sekuele okular juga diperlakukan sebagai spektrum yang hampir sama.
Insidensi penyakit ini sangat jarang, yaitu beberapa kasus per 1 juta orang per tahun, tetapi dapat terjadi pada semua usia termasuk anak-anak tanpa perbedaan jenis kelamin. Di Amerika Serikat, dilaporkan insidensi 12,35 kasus per 1 juta orang per tahun8). Angka kematian tinggi, yaitu 4,8% untuk SJS dan 14,8% untuk TEN3), dan beberapa laporan menyebutkan angka kematian TEN dapat mencapai 30%1).
Frekuensi komplikasi okular pada SJS/TEN sekitar 70%, dan terjadi pada 53–88% pasien dewasa8). Komplikasi okular berat yang meliputi pseudomembran dan defek epitel korneokonjungtiva ditemukan pada sekitar 40% dari seluruh kasus SJS/TEN10). Karena angka kematian tinggi, penanganan sistemik menjadi prioritas utama saat onset, namun sekuele yang paling sering adalah gangguan okular, berupa gangguan penglihatan akibat kekeruhan kornea berat dan mata kering yang berlangsung seumur hidup11). Pada kasus yang berkembang menjadi defisiensi sel punca epitel kornea, sel epitel kornea yang seharusnya disuplai secara sentripetal dari limbus menjadi tidak mencukupi, dan jaringan yang mengandung pembuluh darah dari konjungtiva menginvasi permukaan kornea. Perubahan ireversibel ini menjadi inti gangguan penglihatan, sehingga kualitas terapi akut dalam beberapa hari setelah onset sangat menentukan prognosis13).
SJS/TEN sering dikenali pertama kali di departemen pediatri, dermatologi, atau gawat darurat, namun pada kasus di mana gejala okular mendahului lesi kulit, pasien dapat datang ke dokter mata sebagai gejala awal. Pada pola onset dengan demam sistemik dan ruam kulit, diagnosis banding dengan penyakit yang menunjukkan konjungtivitis bilateral akut selalu menjadi masalah. Oleh karena itu, bahkan dokter mata umum pun perlu melakukan diagnosis dini dan menjembatani ke perawatan multidisiplin dengan mempertimbangkan kolaborasi antarprofesi. Pada kunjungan pertama, evaluasi gejala sistemik dan observasi mukokutaneus tidak boleh diabaikan, dan jika terdapat konjungtivitis bilateral disertai demam, perlu secara aktif berkolaborasi dengan departemen dermatologi dan gawat darurat. Pada kasus yang dicurigai, rawat inap harus segera dimulai, dan sikap oftalmologi untuk tidak ragu melakukan intervensi akut secara agresif berhubungan langsung dengan perbaikan prognosis penglihatan.
QApa perbedaan antara SJS dan TEN?
A
SJS dan TEN adalah penyakit dalam spektrum yang sama, diklasifikasikan berdasarkan luas lesi kulit. Kurang dari 10% luas permukaan tubuh adalah SJS, 10–30% adalah SJS/TEN overlap, dan lebih dari 30% adalah TEN. Temuan okular pada keduanya serupa dan sulit dibedakan, sehingga dalam oftalmologi keduanya disebut secara kolektif sebagai SJS dalam arti luas. Angka kematian adalah 4,8% untuk SJS dan 14,8% untuk TEN3). Insidensi komplikasi okular berat pada seluruh SJS/TEN sekitar 40%10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Kedua mata menyempit dan tidak dapat terbuka sepenuhnya, segmen anterior mata kanan tertutup jaringan parut dan granulasi, mata kiri menunjukkan penyempitan dan jaringan parut setelah transplantasi kelopak mata. Ini menunjukkan perubahan permukaan okular yang parah pada fase kronis dalam gejala utama dan temuan klinis.
Injeksi konjungtiva bilateral: Kemerahan berat yang terjadi hampir bersamaan dengan enantem dan ruam kulit.
Pembentukan pseudomembran: Temuan khas fase akut, melekat pada permukaan konjungtiva seperti sayap.
Defek epitel kornea dan konjungtiva: Dapat meluas. Defek epitel persisten dapat menyebabkan infeksi kornea, ulserasi, atau perforasi.
Kemerahan dan pembengkakan kelopak mata: Pada kasus berat, pasien bahkan tidak dapat membuka mata. Juga terlihat kerontokan bulu mata.
Pseudomembran kornea: Dapat muncul beberapa hari setelah rawat inap4).
Temuan mata fase akut terkait langsung dengan klasifikasi keparahan: Klasifikasi keparahan mata akut menurut Sotozono dkk. membagi menjadi Grade 0–3 berdasarkan adanya pseudomembran, defek epitel, dan defek epitel kornea11).
Jika pasien datang ke dokter mata sebelum ruam kulit terlihat, dapat disalahdiagnosis sebagai konjungtivitis virus. Keberadaan demam dan ruam kulit sistemik harus selalu diperiksa.
Fase kronis (fase sikatrik)
Dry eye berat: Hampir semua kasus disertai insufisiensi produksi air mata akibat obstruksi duktus lakrimalis. Sering juga disertai disfungsi kelenjar Meibom.
Trikiasis: Berlangsung bertahun-tahun dan memperburuk permukaan okular. Sering memerlukan pencabutan 3–4 kali per bulan sesuai siklus rambut.
Symblefaron: Forniks menghilang dan konjungtiva palpebra melekat pada konjungtiva bulbi.
Invasi konjungtiva ke kornea: Ketika sel punca epitel kornea hilang, jaringan konjungtiva menutupi permukaan kornea dan menyebabkan gangguan penglihatan.
Keratinisasi epitel: Pada kasus berat, permukaan kornea dan konjungtiva mengalami keratinisasi seperti kulit.
Hilangnya Palisades Vogt: Tanda klinis hilangnya sel punca epitel kornea yang berada di limbus.
Tingkat keparahan komplikasi okular tidak selalu berkorelasi dengan luasnya lesi kulit. Telah dilaporkan kasus di mana mata yang tidak diberi obat tetes mengalami kerusakan lebih berat dibandingkan mata kontralateral, menunjukkan bahwa SJS/TEN pada dasarnya adalah penyakit imun sistemik 1).
Prediksi timbulnya komplikasi okular bergantung pada adanya pseudomembran, defek epitel kornea, dan hiperemia konjungtiva pada fase akut. Sebuah studi multisenter di Jepang melaporkan bahwa kasus dengan pseudomembran atau defek epitel kornea pada fase akut memiliki risiko tinggi mengalami sekuele okular berat pada fase kronis 11). Oleh karena itu, pada fase akut, temuan okular harus dicatat secara rinci setiap hari atau setiap beberapa hari, dan grading harus dilacak secara serial.
SJS/TEN sering dipicu oleh pemberian obat. Pada anak-anak, infeksi mikoplasma sering mendahului. Sebelum onset, sering terdapat gejala seperti flu seperti malaise dan nyeri tenggorokan, dan diduga infeksi virus tertentu menjadi pemicu, namun mekanisme pastinya tidak diketahui. Masa laten dari awal pemberian obat hingga onset biasanya relatif singkat, sekitar 4 hari hingga 1 bulan, dengan puncak dalam 2–3 minggu setelah pemberian obat yang dicurigai. Namun, ada juga kasus onset setelah pemberian jangka panjang, sehingga hubungan kausal tidak dapat disangkal hanya berdasarkan durasi pemberian.
Klasifikasi Penyebab
Obat/Faktor Representatif
Antibiotik
Obat sulfa (misalnya kotrimoksazol) paling sering
Obat antiepilepsi
Karbamazepin, fenitoin, lamotrigin
Obat analgesik antipiretik
Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS)
Obat hiperurisemia
Alopurinol
Obat antineoplastik
Penghambat checkpoint imun (ICI)
Infeksi
Infeksi mikoplasma (terutama pada anak), virus herpes simpleks
Kasus akibat obat antiepilepsi khususnya telah banyak dilaporkan. Dilaporkan kasus yang timbul 35 hari setelah penggunaan kombinasi karbamazepin dan fenitoin 3), serta kasus TEN setelah beralih ke lamotrigin 7). Kontribusi OAINS terhadap timbulnya penyakit diperkirakan melalui mekanisme penghambatan produksi prostaglandin.
Dalam beberapa tahun terakhir, SJS/TEN akibat penghambat checkpoint imun (ICI) juga telah dilaporkan. Dalam studi pasca-pemasaran tislelizumab, 3 kasus TEN diidentifikasi dari 3.795 kejadian efek samping 5). Median waktu timbulnya SJS/TEN akibat ICI adalah 32 hari, dan dilaporkan 69 dari 305 kasus yang diikuti meninggal 4).
Obat tetes mata juga dapat memicu SJS/TEN. Dilaporkan kasus SJS/TEN overlap sistemik (luas permukaan tubuh 99%) akibat tetes mata brinzolamid, suatu penghambat karbonat anhidrase golongan sulfonamid 1). Penyerapan sistemik melalui konjungtiva dan mukosa hidung diduga dapat memicu respons imun sistemik pada individu dengan kerentanan genetik.
SJS/TEN setelah vaksinasi COVID-19 juga telah dilaporkan 2). SJS/TEN akibat vaksin cenderung timbul dalam 1–8 hari, lebih singkat dibandingkan yang diinduksi obat (2–3 minggu) 2).
Genotipe HLA sangat terkait dengan kerentanan SJS/TEN. Pemeriksaan HLA-B58:01 dianjurkan sebelum pemberian allopurinol, dan HLA-B15:02 sebelum pemberian karbamazepin 8). Selain itu, pada pasien SJS/TEN Jepang dengan komplikasi mata yang parah, dilaporkan bahwa HLA-A*02:06 menunjukkan hubungan yang kuat 12). Analisis polimorfisme HLA ini memainkan peran penting dalam identifikasi obat penyebab dan skrining sebelum pemberian obat.
QObat apa yang menyebabkan SJS/TEN?
A
Obat penyebab yang paling umum adalah obat sulfa (antibiotik) dan antiepilepsi (karbamazepin, fenitoin, lamotrigin), diikuti oleh NSAID dan allopurinol. Akhir-akhir ini, laporan terkait ICI (inhibitor checkpoint imun) juga meningkat 5)6). Obat tetes mata (brinzolamid) juga dapat memicu SJS/TEN sistemik 1). Kasus setelah vaksinasi COVID-19 juga telah dilaporkan 2). Polimorfisme HLA tertentu seperti HLA-B58:01, HLA-B15:02, dan HLA-A*02:06 menentukan kerentanan 8)12).
Kriteria Diagnosis SJS (3 item wajib)10): (1) Lesi mukosa berat pada transisi mukokutan (hemoragik atau hiperemis), (2) Erosi atau bula kurang dari 10% luas permukaan tubuh, (3) Demam ≥38°C. Diagnosis SJS ditegakkan jika ketiga item utama terpenuhi. Temuan tambahan meliputi eritema multiforme target atipikal, konjungtivitis nonspesifik bilateral (dengan atau tanpa defek epitel kornea dan pseudomembran), serta perubahan nekrotik epidermal pada histopatologi.
Kriteria Diagnosis TEN (3 item wajib)10): Bula, pengelupasan epidermis, atau erosi yang meliputi >10% luas permukaan tubuh, eksklusi sindrom kulit melepuh seperti stafilokokus (SSSS), dan demam ≥38°C.
Kasus yang didiagnosis sebagai SJS dapat berkembang menjadi TEN pada fase puncak, sehingga diperlukan evaluasi ulang setelah penilaian awal 10).
Grading Komplikasi Mata
Grade 0: Tidak ada lesi mata. Gunakan air mata buatan profilaksis 11).
Grade 1: Hanya hiperemia konjungtiva tanpa lesi kornea. Gunakan tetes mata antibiotik 3 kali sehari dan tetes mata steroid 6 kali sehari 8).
Grade 2: Lesi kornea, tanpa pseudomembran. Selain di atas, pertimbangkan transplantasi amnion (Prokera atau amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grade 3: Lesi kornea dengan pseudomembran. Pertimbangkan terapi agresif termasuk AMT8).
Penilaian keparahan sistemik dengan SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) adalah sistem skor yang banyak digunakan untuk memprediksi prognosis SJS/TEN, mengevaluasi 7 item: usia ≥40 tahun, keganasan, denyut jantung ≥120/menit, luas area pelepasan epidermis ≥10%, ureum darah tinggi, glukosa darah tinggi, dan bikarbonat serum rendah. Semakin tinggi skor, semakin tinggi angka kematian, menjadi indikator objektif untuk kebutuhan perawatan intensif dan manajemen sistemik. Dokter mata berkontribusi dalam penentuan kebijakan terapi dengan berkolaborasi dengan dokter kulit dan dokter gawat darurat serta berbagi SCORTEN.
Konjungtivitis virus: Sering salah didiagnosis jika pasien datang pada fase akut hanya dengan gejala mata. Perhatikan adanya demam sistemik dan ruam kulit.
Pemfigoid sikatrikial okular (ocular cicatricial pemphigoid): Mirip dengan keratokonjungtivitis sikatrikial fase kronis. Merupakan penyakit autoimun dengan perjalanan lambat; sitologi impresi dan imunohistokimia berguna untuk membedakan kedua penyakit.
Sindrom kulit melepuh seperti luka bakar stafilokokus (SSSS): Perlu disingkirkan berdasarkan kriteria diagnosis TEN. SSSS terutama terjadi pada anak-anak, dengan pelepasan epidermis pada tingkat stratum granulosum (superfisial), berbeda secara histopatologis dengan TEN yang menyebabkan nekrosis hingga dermis.
Konjungtivitis hemoragik akut: Mirip dengan SJS fase akut sebagai konjungtivitis virus bilateral, tetapi dapat dibedakan karena tidak disertai demam sistemik dan ruam kulit.
Blefaritis/Meibomitis: Menjadi diagnosis banding untuk perubahan tepi kelopak mata fase kronis, tetapi dibedakan berdasarkan ada tidaknya jaringan parut.
Terapi sistemik: Terapi steroid pulsa (metilprednisolon 500–1.000 mg/hari selama 3 hari, 1–2 siklus) diberikan sejak awal onset10). Pada kasus berat, terapi IVIG (0,4–1,0 g/kg/hari selama 3–5 hari) atau plasmaferesis ditambahkan. Pemberian dosis tinggi sedini mungkin, selama kondisi sistemik memungkinkan, penting untuk menekan progresi inflamasi permukaan okular. Pilihan tambahan termasuk siklosporin (3–5 mg/kg/hari), etanersept, atau inhibitor TNF-α seperti infliksimab, yang telah dilaporkan efektif terutama pada kasus resisten steroid atau persisten. Manajemen sistemik mencakup kontrol suhu, cairan, nutrisi, dan pencegahan infeksi di ruang luka bakar/ICU, dengan perawatan multidisiplin oleh tim.
Terapi topikal okular: Tetes mata atau salep betametason diberikan 6–10 kali sehari secara sering untuk mencegah pembentukan sinekia palpebrobulbar. Tetes mata antibiotik diberikan bersamaan untuk pencegahan infeksi. Kemampuan untuk mempertahankan sel punca epitel kornea merupakan faktor terpenting yang menentukan prognosis penglihatan fase kronis11)13).
Transplantasi membran amniotik dini (AMT): Dipertimbangkan pada Grade 2 atau lebih8). Dilaporkan bahwa 9 dari 10 kasus sangat berat mencapai BCVA 20/208). Keratitis infeksius terjadi pada 35% kasus, sehingga diperlukan profilaksis antibiotik tambahan8). Evaluasi oftalmologis dalam 24–48 jam onset dan intervensi AMT dini memperbaiki prognosis penglihatan13). AMT dapat dilakukan dengan penjahitan untuk menutupi seluruh konjungtiva bulbar, forniks, dan konjungtiva palpebra, atau dengan pemasangan alat melingkar tanpa jahitan seperti Prokera. Prokera dapat dipasang di ruang tindakan, menghindari operasi invasif pada fase akut, sehingga penggunaannya meluas di praktik klinis. Membran amniotik memiliki sifat anti-inflamasi, anti-angiogenik, dan anti-parut, serta melepaskan faktor pertumbuhan dan sitokin anti-inflamasi secara perlahan untuk mempercepat penyembuhan luka permukaan okular.
Terapi Fase Kronis
Manajemen mata kering: Tetes air mata buatan tanpa pengawet yang sering digunakan, tetes asam hialuronat, tetes rebamipide (meningkatkan produksi musin dan efek anti-inflamasi), tetes diquafosol (meningkatkan sekresi air dan musin), serta sumbat punctum lakrimal. Mata kering pada fase kronis SJS tidak hanya berupa penurunan volume air mata, tetapi juga merupakan mata kering berat kompleks yang disertai kelainan lapisan lipid akibat disfungsi kelenjar Meibom, defisiensi musin akibat penurunan sel goblet, dan keratinisasi epitel konjungtiva. Oleh karena itu, sulit dikelola dengan satu obat saja dan diperlukan strategi kombinasi beberapa obat untuk melengkapi setiap komponen lapisan air mata. Karena pengawet memperburuk kerusakan epitel kornea dan konjungtiva, semua tetes mata harus dipilih yang bebas pengawet sebisa mungkin.
Manajemen trikiasis: Pencabutan rutin setiap siklus rambut 3-4 kali sebulan. Untuk bulu mata yang tipis dan depigmentasi, pinset titanium atau pinset jahit efektif. Pada kasus rekuren, tambahkan operasi plastik mata dengan reseksi akar bulu mata atau elektrolisis bulu mata (operasi penghancuran akar rambut). Trikiasis pasca-SJS berbeda dengan entropion terkait usia biasa; penyebabnya adalah entropion marginal ringan di bagian posterior tepi kelopak mata yang meluas ke jaringan parut akar rambut, mengubah arah pertumbuhan bulu mata. Oleh karena itu, selain pencabutan sederhana, diperlukan pengobatan aktif terhadap jaringan parut tepi kelopak mata sebagai penyakit primer. Trikiasis yang dibiarkan bertahun-tahun dapat menyebabkan pseudopterigium, astigmatismekornea, dan kekeruhan kornea, sehingga intervensi dini dianjurkan.
Manajemen inflamasi: Tetes steroid konsentrasi rendah untuk menekan inflamasi kronis dan memperlambat progresi perubahan sikatrik. Perhatikan pembawa MRSA/MRSE dan pilih antibiotik yang tepat berdasarkan kultur. Pada pasien SJS/TEN dengan sekuele okular berat, angka pembawa MRSA/MRSE di kantung konjungtiva tinggi, yang dapat memicu reaktivasi inflamasi permukaan okular dan keratitis infeksius, sehingga dipertimbangkan kultur kantung konjungtiva rutin dan penggunaan antibiotik efektif MRSA seperti vankomisin atau linezolid bila perlu. Pada tetes steroid fase kronis, perhatikan peningkatan tekanan intraokular dan glaukoma sekunder, serta lakukan pengukuran tekanan intraokular secara teratur.
Lensa sklera dan rehabilitasi penglihatan: Lensa kontak keras penyangga limbus atau lensa sklera efektif untuk memperbaiki fungsi penglihatan pada mata kering berat dan permukaan okular tidak teratur.
Lensa sklera untuk perbaikan penglihatan: Pada kasus mata kering berat dengan permukaan kornea tidak teratur, lensa kontak berdiameter besar penyangga limbus seperti lensa sklera atau BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) berguna. Dengan mempertahankan cairan penyangga antara lensa dan kornea, ketidakteraturan mikro kornea dapat dikoreksi secara optik, dan lingkungan lembab berkelanjutan dapat dipertahankan untuk memperlambat progresi kerusakan epitel. Pada banyak pasien SJS bilateral, selain koreksi refraksi, juga diperoleh pengurangan nyeri, fotofobia, dan sensasi benda asing.
Untuk gangguan penglihatan berat akibat invasi jaringan konjungtiva ke kornea, dilakukan transplantasi sel punca limbal (limbal stem cell transplantation; LSCT) atau transplantasi epitel mukosa yang dikultur. Terdapat tiga jenis LSCT berdasarkan perbedaan teknik operasi. Dalam tinjauan sistematis transplantasi sel punca limbal autologus, dilaporkan bahwa tingkat keberhasilan anatomis/fungsional dari cangkok autologus konjungtiva-limbal (conjunctival-limbal autograft; CLAu) adalah 81%/74,4%, transplantasi epitel limbal sederhana (simple limbal epithelial transplantation; SLET) 78%/68,6%, dan transplantasi epitel limbal yang dikultur (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) 61,4%/53% 9). CLAu dan SLET menunjukkan hasil yang secara signifikan lebih baik dibandingkan CLET (p=0,0048) 9).
Transplantasi epitel mukosa yang dikultur dapat dilakukan dengan menggunakan lembaran epitel mukosa mulut autologus, dan transplantasi epitel mukosa mulut autologus telah disetujui sebagai pengobatan canggih di Jepang 13). Pada kasus seperti SJS bilateral di mana jaringan limbal autologus tidak tersedia, sedikit mukosa mulut pasien sendiri diambil, dikembangkan menjadi lembaran epitel di media kultur, kemudian ditransplantasikan ke permukaan kornea menggunakan amnion atau lem fibrin sebagai pembawa. Selama pembuatan lembaran epitel kultur, media yang ditambahkan retinol dan EGF digunakan untuk menghilangkan bahan heterolog. Penekanan aktivitas fibroblas dengan mitomisin C juga dapat dikombinasikan. Setelah transplantasi, tetes steroid dan imunosupresan dilanjutkan secara bersamaan untuk mencegah kekambuhan peradangan permukaan mata.
Transplantasi kornea lapisan penuh (penetrating keratoplasty; PKP) dipertimbangkan pada kasus jaringan parut kornea, tetapi jika sel punca limbal telah hilang, kegagalan epitelisasi sering terjadi dan prognosisnya terbatas jika dilakukan sendiri 8). Oleh karena itu, pada LSCD berat, sering dipilih operasi dua tahap: pertama, stabilisasi permukaan mata dengan transplantasi sel punca limbal atau transplantasi epitel mukosa yang dikultur, kemudian dilakukan transplantasi kornea lamellar atau transplantasi kornea lapisan penuh secara bertahap untuk kekeruhan kornea13).
Kornea prostetik Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) digunakan sebagai pilihan untuk kasus berat yang sulit memulihkan penglihatan dengan terapi lain 8). Khususnya pada kasus SJS bilateral tanpa sumber cangkok autologus, tipe II (mucous membrane-covered) yang menggunakan komponen optik dan jaringan titanium dilaporkan sebagai cara untuk mengatasi konjungtivalisasi kronis dan sinekia palpebra. Namun, komplikasi jangka panjang seperti glaukoma, ablasi retina, infeksi, dan paparan perangkat tidak jarang terjadi, sehingga diperlukan manajemen ketat seumur hidup. Pada kasus SJS/TEN yang diinduksi brinzolamid, PKP dilakukan untuk sinekia palpebrobulbar dan sikatrik kornea, memperbaiki visus menjadi 0,05 1).
Karena peradangan permukaan mata dapat kambuh akibat operasi mata seperti operasi katarak, bahkan pada kasus ringan perlu diberikan antiinflamasi yang cukup dengan steroid oral pascaoperasi. Sebelum operasi, dilakukan pemeriksaan kultur kantung konjungtiva untuk mendeteksi pembawa MRSA atau MRSE, dan jika perlu diberikan premedikasi tetes mata antibiotik. Pada operasi katarak, dianjurkan untuk membuat luka kecil, melindungi permukaan mata dengan bahan viskoelastik, dan menyelesaikan operasi dalam waktu sesingkat mungkin.
QApa hal terpenting dalam terapi fase akut?
A
Yang terpenting adalah meredakan peradangan permukaan mata secara memadai pada fase akut. Diperlukan terapi puls steroid sistemik (metilprednisolon 500–1.000 mg/hari selama 3 hari) 10) ditambah pemberian tetes mata betametason topikal yang sering. Jika sel punca epitel kornea dapat dipertahankan pada fase akut, kejernihan kornea kemungkinan besar dapat dipertahankan. Pada grade 2 atau lebih, penambahan transplantasi amnion dini diharapkan memberikan prognosis visus yang baik bahkan pada kasus berat 8).
6. Patofisiologi dan mekanisme onset yang terperinci
Patofisiologi SJS/TEN dijelaskan oleh respons imun seluler yang berlebihan terhadap metabolit obat dengan latar belakang predisposisi genetik, diikuti oleh apoptosis sel epitel yang luas serta peradangan sekunder dan kerusakan jaringan. Meskipun sel epitel kulit dan mukosa menjadi target secara sistemik, pada permukaan mata, kombinasi lokasi sel punca limbal, aliran darah, dan komponen air mata menyebabkan peradangan cenderung berkepanjangan dan langsung menyebabkan hilangnya kemampuan regenerasi jaringan.
SJS/TEN diklasifikasikan sebagai reaksi hipersensitivitas tipe IV (tertunda). Metabolit obat yang dipresentasikan pada molekul MHC kelas I menyebabkan limfosit T sitotoksik CD8+ (CTL) memainkan peran sentral 5). Sel T CD8+ yang teraktivasi mensekresi TNF-α dan IFN-γ, yang menginduksi keratinosit untuk memproduksi oksida nitrat (NO). NO ini mempromosikan kematian keratinosit melalui jalur Fas/Fas ligand 5). Apoptosis luas keratinosit menyebabkan nekrosis dan pelepasan seluruh lapisan epidermis, yang diamati sebagai nekrosis lengkap lapisan basal epidermis, ciri histopatologis SJS/TEN. Konfirmasi tanda Nikolsky positif dan nekrosis lapisan basal epidermis pada biopsi kulit berguna untuk membedakan dari SSSS.
Granulisin telah diidentifikasi sebagai mediator utama kematian keratinosit pada SJS/TEN 5). Sel NK juga memediasi kematian keratinosit melalui pengikatan reseptor CD94/NKG2C ke molekul HLA-E pada keratinosit 5). TNF-α mengatur naik ekspresi molekul terkait kematian sel di epidermis, yang akhirnya menyebabkan pelepasan epidermis yang luas 5).
Selain itu, terdapat pendapat bahwa vaskulitis akibat deposisi kompleks imun di dinding pembuluh darah submukosa kulit dan mukosa berperan, dan gangguan mikrosirkulasi dianggap berkontribusi pada pembentukan erosi dan keterlambatan penyembuhan luka. Penghambatan produksi prostaglandin, mekanisme umum NSAID, juga diduga terlibat dalam patogenesis SJS/TEN 13).
Di mata, pelepasan epitel dan hilangnya hemidesmosom dapat terjadi sebelum infiltrasi sel imun 8). Vakuolisasi basal diamati pada keratinosit awal meskipun tidak ada sel imun, menunjukkan disregulasi sitokin sebelum infiltrasi imun 8). Hal ini menunjukkan bahwa peradangan permukaan mata mendahului atau terjadi bersamaan dengan reaksi obat sistemik, dan menjadi dasar bahwa pemberian steroid topikal frekuensi tinggi pada fase akut bukan sekadar terapi simtomatik tetapi intervensi patologis yang penting.
Pada fase lanjut, limfosit T sitotoksik CD8+ menginfiltrasi dan menargetkan keratinosit 8). Pada fase kronis, neutrofil secara persisten ada di jaringan konjungtiva, mendorong disregulasi imun dan berpotensi menyebabkan kerusakan sel punca limbal 8). Peradangan kronis yang berkelanjutan memperburuk fibrosis dan jaringan parut konjungtiva, yang dapat memperbaiki gangguan lapisan air mata melalui penurunan sel goblet, obstruksi kelenjar lakrimal aksesori, dan disfungsi kelenjar Meibom. Untuk memutus rantai fase kronis ini, peradangan ringan pun kadang ditekan jangka panjang dengan tetes mata steroid konsentrasi rendah.
Anatomi dan Mekanisme Hilangnya Sel Punca Epitel Kornea
Sel punca epitel kornea terletak di sel basal epitel limbus, dan proporsinya kurang dari 1% dari seluruh sel basal. Sel punca ini bermigrasi secara sentripetal menuju pusat kornea sambil berproliferasi dan berdiferensiasi, mempertahankan pergantian seluruh epitel kornea. Ciri anatomis epitel limbus adalah adanya struktur lipatan radial yang disebut palisades of Vogt (POV), yang membentuk lingkungan mikro khusus dengan pembuluh darah dan saraf yang kaya serta membentuk niche sel punca. POV biasanya mudah diamati di bagian superior dan inferior pada mata normal, tetapi pada mata sehat anak di bawah 10 tahun atau orang di atas 70 tahun mungkin tidak terlihat jelas. Oleh karena itu, dalam diagnosis, penilaian tidak hanya didasarkan pada hilangnya POV, tetapi dikombinasikan dengan temuan seperti invasi epitel konjungtiva dan perbedaan pewarnaan epitel.
Jika terjadi defek epitel korneokonjungtiva yang luas pada fase akut dan sel punca limbus hilang, epitel yang berasal dari konjungtiva akan menutupi permukaan kornea, menyebabkan opasifikasi dan neovaskularisasi. Proses ini disebut defisiensi sel punca limbal (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). SJS merupakan salah satu penyebab utama LSCD kronis; dalam studi pada 738 mata dari satu pusat, 10,4% disebabkan oleh SJS8). Dalam beberapa tahun terakhir, upaya untuk mendiagnosis secara objektif tingkat keparahan dan distribusi LSCD telah dilakukan dengan menggabungkan identifikasi sel goblet melalui sitologi impresi, pengamatan langsung sel basal POV menggunakan mikroskop konfokal in vivo, dan evaluasi ketebalan epitel secara berlapis menggunakan OCT segmen anterior8).
HLA-A*02:06 sangat terkait dengan SJS/TEN dengan komplikasi okular berat pada populasi Jepang12). HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*15:02 (karbamazepin), dan HLA-B*57:01 (abakavir) telah diidentifikasi sebagai HLA yang rentan terhadap obat tertentu, dan skrining pra-pemberian obat semakin memungkinkan pencegahan timbulnya penyakit di berbagai bidang8). Polimorfisme HLA ini berfungsi sebagai molekul kunci yang menentukan interaksi antara TCR (reseptor sel T) dan obat/metabolit obat. Hipotesis hapten dan hipotesis p-i (interaksi farmakologis) telah diajukan, di mana molekul obat itu sendiri atau metabolit reaktifnya berikatan langsung dengan alur pengikatan peptida molekul HLA, mengubah presentasi peptida sendiri, sehingga memicu respons sel T autoreaktif yang abnormal. Pemahaman mekanisme molekuler ini menjadi dasar strategi pencegahan timbulnya penyakit dan pemilihan obat yang aman di masa depan.
Pada SJS/TEN yang diinduksi inhibitor PD-1, ekspresi PD-L1, yang biasanya tidak terdeteksi pada kulit normal, meningkat secara signifikan pada limfosit dan keratinosit5). Akibatnya, terjadi kematian keratinosit yang dimediasi oleh sel T CD8+ yang teraktivasi5).
QMengapa kerusakan permanen terjadi pada kornea?
A
Pada fase akut, jika sel punca epitel kornea (yang berada di sel basal epitel limbal) hilang, regenerasi epitel kornea menjadi tidak mungkin. Permukaan kornea ditutupi oleh jaringan konjungtiva yang disertai pembuluh darah dan jaringan ikat, menjadi buram dan tidak rata. Pada fase kronis, keberadaan neutrofil yang terus-menerus mendorong disregulasi imun dan mempertahankan kerusakan sel punca 8). Obstruksi duktus kelenjar lakrimal juga menyebabkan defisiensi sekresi air mata, sehingga mata kering dan kekeruhan kornea bertahan seumur hidup.
Seiring meluasnya penggunaan ICI, laporan SJS/TEN meningkat. Dalam studi 13 kasus SJS/TEN yang diinduksi Tislelizumab (Cina), 9 pasien adalah laki-laki, dengan usia rata-rata 73,15±7,13 tahun 5). Regimen pengobatan bervariasi, termasuk steroid saja, steroid+IVIG, steroid+IVIG+siklosporin, dan 12 pasien membaik 5).
Pada kasus SJS/TEN yang diinduksi tislelizumab yang tidak membaik dengan terapi awal steroid dan IVIG, penggunaan inhibitor TNF-α (protein fusi reseptor TNF manusia rekombinan II-antibodi) bersama dengan pemurnian darah menghasilkan perbaikan 5). Penerapan inhibitor TNF-α dalam pengobatan SJS/TEN menarik perhatian sebagai strategi terapi baru.
Lembaran Epitel Kornea Kultur dan Pengobatan Regeneratif
Pengobatan regeneratif untuk defisiensi sel punca limbal telah maju pesat dalam beberapa tahun terakhir. Dengan menambahkan retinol dan EGF ke dalam media kultur, lembaran epitel kornea dapat dibuat tanpa sel feeder dan serum, dan bahan transplantasi yang bebas dari bahan heterolog mulai digunakan secara klinis 13). Transplantasi mukosa oral autologus dapat digunakan sebagai sumber sel autologus untuk LSCD bilateral dan diindikasikan untuk penyakit permukaan okular berat seperti SJS 13). SLET semakin populer sebagai prosedur yang lebih sederhana dan lebih murah dibandingkan LSCT, dan tinjauan studi yang ada menunjukkan hasil yang lebih baik daripada CLET 9). Selain itu, produk yang terdiri dari lembaran sel epitel mukosa oral yang melekat pada matriks amnion telah dipasarkan sebagai produk pengobatan regeneratif, dan aplikasi klinis untuk LSCD bilateral sedang berkembang. Studi klinis lembaran epitel kornea yang berasal dari sel iPS juga sedang dilakukan di Jepang, dan diharapkan menjadi terapi generasi berikutnya untuk pasien dengan penyakit bilateral yang tidak dapat memperoleh sumber sel autologus.
Telah dilaporkan bahwa obat tetes mata golongan sulfonamid juga dapat menyebabkan SJS/TEN sistemik. Enam hari setelah memulai tetes mata brinzolamide, terjadi reaksi sistemik yang meliputi 99% luas permukaan tubuh 1). Jalur absorpsi melalui konjungtiva dan mukosa hidung dapat memicu respons imun sistemik pada individu yang rentan secara genetik 1). Temuan ini menunjukkan bahwa obat tetes mata yang digunakan di bidang oftalmologi pun dapat menjadi pemicu ruam obat berat sistemik, sehingga diperlukan pertimbangan hati-hati dalam meresepkan pada pasien dengan riwayat alergi obat.
Telah dilaporkan kasus SJS/TEN yang disertai diabetes mellitus tipe 1 fulminan 3). Mekanisme yang diduga adalah respons imun sistemik yang menghancurkan sel β pankreas, menunjukkan pentingnya pemantauan glukosa darah selama penanganan SJS/TEN 3). Selain itu, komplikasi sistemik SJS/TEN lainnya yang telah dilaporkan meliputi pneumonia interstisial akut, cedera ginjal akut, gangguan fungsi hati, dan kelainan koagulasi, sehingga pemantauan berkelanjutan terhadap banyak organ sangat penting dalam penanganan sistemik.
Pasien SJS/TEN dengan sekuele okular berat akan menjalani kombinasi beberapa perawatan seumur hidup, seperti transplantasi kornea, transplantasi sel punca limbal, kornea buatan, dan lensa sklera. Selain itu, diperlukan penanganan berkelanjutan untuk mata kering, trikiasis, dan konjungtivitis kronis, serta evaluasi lapang pandang dan tekanan intraokular secara teratur, serta penanganan glaukoma dan katarak sekunder. Oleh karena itu, penanganan oleh satu fasilitas atau satu departemen saja sulit dilakukan; diperlukan sistem tindak lanjut jangka panjang yang berpusat pada spesialis kornea dan kolaborasi multidisiplin dengan departemen dermatologi, reumatologi, kedokteran gigi dan mulut, serta rehabilitasi. Untuk mempertahankan kualitas hidup pasien, perawatan low vision dan dukungan pekerjaan juga penting, dan rehabilitasi penglihatan dini dianjurkan. Mengenai sistem bantuan biaya medis, sekuele okular berat akibat SJS/TEN dapat memenuhi syarat sebagian dalam kerangka penyakit langka tertentu “Eritema Multiforme Eksudatif Berat (Fase Akut)” dan penyakit kornea sebagai sekuele, sehingga disarankan untuk bekerja sama dengan pekerja sosial medis dalam memberikan informasi.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
