Stevens-Johnson 증후군(SJS)은 갑작스러운 고열, 결막염, 피부 발진에 이어 전신 피부·점막에 미란과 수포를 일으키는 급성 피부점막 질환입니다. 독성표피괴사증(TEN)은 SJS의 중증형을 포함한 병형입니다. 발병 전 약물 투여 병력이 있는 경우가 많으며, 중증 약물 부작용이기도 합니다. 이 질환은 1922년 미국 소아과 의사 Albert Mason Stevens와 Frank Chambliss Johnson이 발열과 결막염, 피부 및 구강 점막 미란을 동반한 2명의 소아를 보고하면서 명명되었습니다. 이후 1956년 Alan Lyell이 독성표피괴사증(TEN)을 보고하면서, 두 질환은 동일 스펙트럼의 중증 약진으로 정리되었습니다.
| 분류 | 피부 병변의 면적 |
|---|---|
| SJS | 체표면적의 10% 미만 |
| SJS/TEN 중복형 | 체표면적의 10~30% |
| TEN | 체표면적의 30% 초과 |
SJS와 TEN의 안소견은 유사하여 안소견만으로 두 질환을 감별하는 것은 어렵다. 따라서 안과에서는 SJS와 TEN을 포괄하여 광의의 SJS라고 부르는 경우가 많다. 발병 기전과 안 후유증도 거의 공통된 스펙트럼으로 취급된다.
발병률은 연간 100만 명당 수 명으로 매우 드문 질환이지만, 소아를 포함한 모든 연령에서 성별 차이 없이 발생한다. 미국에서는 연간 100만 명당 12.35건의 발병률이 보고되었다8). 치사율은 SJS 4.8%, TEN 14.8%로 높으며3), TEN에서는 최대 30%에 달한다는 보고도 있다1).
SJS/TEN에서 안합병증의 빈도는 약 70%이며, 성인에서는 53~88%에서 발생합니다8). 특히 위막과 각결막 상피 결손을 모두 보이는 중증 안합병증은 SJS/TEN 전체의 약 40%에서 나타납니다10). 사망률이 높아 발병 시 전신 관리가 주를 이루지만, 후유증으로 가장 흔한 것은 안장애이며, 심한 각막 혼탁으로 인한 시력 장애와 안구건조증이 평생 지속됩니다11). 각막 상피 줄기세포 고갈증에 이른 증례에서는 윤부에서 구심성으로 공급되어야 할 각막 상피 세포가 부족해지고, 결막 유래 혈관을 동반한 조직이 각막 표면을 침범합니다. 이 회복이 어려운 변화가 시력 장애의 핵심을 이루므로, 발병 후 수일 이내의 급성기 치료의 질이 예후를 크게 좌우합니다13).
SJS/TEN은 소아과·피부과·응급의학과에서 발병이 인지되는 경우가 많지만, 안구 증상이 피부 병변에 선행하는 경우에는 초발 증상으로 안과를 방문하기도 합니다. 전신 발열과 발진이 동반되는 발병 양상에서는 급성 양안 결막염을 나타내는 질환과의 감별이 항상 문제가 됩니다. 따라서 일반 안과의사라도 다직종 협력을 염두에 둔 조기 진단과 다학제적 치료로의 연결이 중요합니다. 초진 시 전신 증상 평가와 피부 점막 관찰을 소홀히 하지 말고, 양안 결막염에 발열이 동반되는 경우 적극적으로 피부과·응급의학과와 협력해야 합니다. 의심 증례에서는 조기에 입원 치료를 시작하고, 안과에서는 급성기의 적극적 개입을 주저하지 않는 태도가 시력 예후 개선에 직결됩니다.
SJS와 TEN은 동일한 스펙트럼의 질환으로, 피부 병변의 면적에 따라 분류됩니다. 체표면적의 10% 미만이 SJS, 10~30%가 SJS/TEN 중복형, 30% 초과가 TEN입니다. 안소견은 양자에서 유사하여 감별이 어렵기 때문에, 안과에서는 합쳐서 광의의 SJS라고 부릅니다. 치사율은 SJS 4.8%, TEN 14.8%입니다3). 중증 안합병증 발생률은 SJS/TEN 전체에서 약 40%입니다10).
급성기(발병 시)
발진을 알아차리기 전에 안과를 방문한 경우, 바이러스성 결막염으로 오진될 수 있다. 발열과 전신 발진 유무를 반드시 확인해야 한다.
만성기(반흔기)
안 합병증의 중증도는 피부 병변의 범위와 반드시 상관관계가 있는 것은 아닙니다. 점안약을 투여하지 않은 눈에 반대쪽보다 더 심각한 장애가 발생한 사례도 보고되어 있으며, SJS/TEN이 근본적으로 전신성 면역 질환임을 시사합니다1).
안 합병증 발생 예측에는 급성기의 위막 형성, 각막 상피 결손, 결막 충혈 유무가 중요한 인자입니다. 일본의 다기관 공동 연구에서는 급성기에 위막 형성이나 각막 상피 결손이 확인된 증례에서 만성기의 중증 안 후유증이 높은 비율로 발생한다고 보고되었습니다11). 따라서 급성기에는 매일 또는 수일 간격으로 안 소견을 상세히 기록하고, 등급을 시간 경과에 따라 추적할 필요가 있습니다.
SJS/TEN은 약물 투여가 유인이 되어 발병하는 경우가 많습니다. 소아에서는 마이코플라스마 감염이 선행하는 경우가 많다고 알려져 있습니다. 발병에 앞서 권태감이나 인후통 등의 감기 유사 증상을 자각하는 경우가 많으며, 어떤 바이러스 감염이 계기가 된다고 생각되지만 발병 기전의 상세는 불명입니다. 약물 투여 시작부터 발병까지의 잠복기는 대부분 4일1개월 정도로 비교적 짧으며, 특히 의심 약물 투여 시작 후 23주 이내 발병이 가장 빈번합니다. 단, 장기 투여 후 발병 예도 있어 투여 기간만으로 인과 관계를 부정할 수는 없습니다.
| 원인 분류 | 대표적 약제·인자 |
|---|---|
| 항균제 | 설파제(ST 복합제 등)가 최다 |
| 항간질제 | 카르바마제핀, 페니토인, 라모트리진 |
| 진통해열제 | 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) |
| 고요산혈증 치료제 | 알로푸리놀 |
| 항종양제 | 면역관문억제제(ICI) |
| 감염증 | 마이코플라스마 감염(특히 소아), 단순포진바이러스 |
특히 항간질약에 의한 증례가 다수 보고되었다. 카르바마제핀과 페니토인 병용으로 35일 후 발병한 증례3)와 라모트리진으로 전환 후 TEN이 발생한 증례7)가 보고되었다. NSAIDs의 발병 기여에 대해서는 프로스타글란딘 생성 억제 작용이 기전으로 추정된다.
최근에는 면역관문억제제(ICI)에 의한 SJS/TEN도 보고되고 있다. Tislelizumab의 시판 후 조사에서는 3,795건의 이상반응 중 3예의 TEN이 확인되었다5). ICI 유발 SJS/TEN의 발병 중앙값은 32일이며, 305예를 추적한 결과 69예가 사망했다는 보고가 있다4).
점안약도 SJS/TEN을 유발할 수 있다. 설폰아미드계 탄산탈수효소억제제인 브린졸라미드 점안약으로 인해 전신성 SJS/TEN 중복증(체표면적 99%)이 발생한 증례가 보고되었다1). 결막·비점막을 통한 전신 흡수가 유전적으로 감수성이 높은 개체에서 전신 면역 반응을 유발할 수 있는 것으로 생각된다.
COVID-19 백신 접종 후 SJS/TEN도 보고되고 있다2). 백신 유발 SJS/TEN은 약물 유발성(23주)보다 짧은 18일에 발병하는 경향이 있다2).
HLA 유전자형은 SJS/TEN 감수성과 강하게 연관됩니다. 알로푸리놀 투여 전에는 HLA-B58:01, 카르바마제핀 투여 전에는 HLA-B15:02 검사가 권장됩니다8). 또한 중증 안합병증을 동반한 일본인 SJS/TEN에서는 HLA-A*02:06이 강한 연관성을 보인다고 보고되었습니다12). 이러한 HLA 다형성 분석은 원인 약물 동정과 투약 전 선별검사에서 중요한 역할을 합니다.
진단 기준
SJS 진단 기준(필수 3항목)10)：(1) 피부점막 이행부의 중증 점막 병변(출혈성 또는 충혈성), (2) 미란 또는 수포가 체표면적의 10% 미만, (3) 38℃ 이상의 발열. 주요 3항목을 모두 충족하면 SJS로 진단한다. 부소견으로 비전형적 표적형 다형홍반, 양안성 비특이적 결막염(각막상피장애와 위막 형성 중 하나 또는 둘 다), 병리조직에서 표피괴사성 변화를 동반.
TEN 진단 기준(필수 3항목)10)：체표면적의 10%를 초과하는 수포·표피박리·미란, 포도상구균성 화상양 피부증후군(SSSS)의 배제, 38℃ 이상의 발열을 충족.
SJS로 진단된 증례라도 극기에 TEN으로 이행할 수 있으므로 초기 평가 후 재평가가 필요하다10).
안합병증의 등급 분류
SCORTEN에 의한 전신 중증도 평가: SCORTEN(SCORe of Toxic Epidermal Necrosis)은 SJS/TEN의 예후 예측에 널리 사용되는 점수 체계로, 연령 40세 이상, 악성 종양 동반, 심박수 120회/분 이상, 표피 박리 면적 10% 이상, 혈청 요소질소 상승, 혈당 상승, 혈청 중탄산염 저하의 7개 항목을 평가합니다. 점수가 높을수록 사망률이 증가하며, 집중 치료와 전신 관리의 필요성을 객관적으로 판단하는 지표가 됩니다. 안과 의사는 피부과·응급의학과와 협력하여 SCORTEN을 공유함으로써 치료 방침 결정에 기여합니다.
급성기의 치료
전신 치료: 발병 초기부터 스테로이드 펄스 요법(메틸프레드니솔론 5001,000mg/일×3일×12코스)을 시행합니다10). 중증 사례에서는 IVIG 요법(0.41.0g/kg/일×35일)이나 혈장 교환 요법을 추가합니다. 전신 상태가 허락하는 한 조기에 대량 투여하여 안구 표면 염증의 진행을 억제하는 것이 중요합니다. 사이클로스포린(3~5mg/kg/일), 에타너셉트, 인플릭시맙 등의 TNF-α 억제제를 추가하는 선택지도 있으며, 특히 스테로이드 저항성이나 지연성 사례에서 효과가 보고되었습니다. 전신 관리에서는 화상실·중환자실에서의 체온 관리, 수액 관리, 영양 관리, 감염 예방이 필수적이며, 다직종 팀에 의한 다학제적 치료가 이루어집니다.
안구 국소 치료: 베타메타손 점안액 또는 안연고를 하루 6~10회 빈번히 점안하여 안검구 유착 형성을 방지합니다. 감염 예방을 위해 항균제 점안을 병용합니다. 각막 상피 줄기세포를 보존할 수 있는지 여부가 만성기의 시력 예후를 결정하는 가장 큰 요인입니다11)13).
조기 양막 이식(AMT) : Grade 2 이상에서 고려한다8). 매우 중증인 10예 중 9예에서 BCVA 20/20이 달성되었다는 보고가 있다8). 감염성 각막염도 35%에서 발생하므로 추가 항균제 예방이 필요하다8). 발병 후 24~48시간 이내의 안과적 평가와 조기 AMT 중재가 시력 예후를 개선한다13). 양막 이식에는 봉합을 통해 구결막, 원개부, 안검결막을 전면 피복하는 방법과 Prokera와 같은 봉합이 필요 없는 환상형 장치를 장착하는 방법이 있다. Prokera는 처치실에서 장착이 가능하며, 급성기의 침습적 수술을 피할 수 있다는 점에서 임상 현장에서 사용이 확대되고 있다. 양막은 항염증, 항혈관신생, 항반흔 성질을 가지며, 성장인자와 항염증 사이토카인을 서방출하여 안구 표면의 창상 치유를 촉진한다.
만성기 치료
안구건조증 관리: 방부제가 포함되지 않은 인공눈물의 빈번한 점안, 히알루론산 점안액, 레바미피드 점안액(뮤신 생성 촉진 및 항염증 작용), 디쿠아포솔 점안액(수분 및 뮤신 분비 촉진), 눈물점 플러그를 병용합니다. SJS 만성기의 안구건조증은 단순한 눈물량 감소에 그치지 않고, 마이봄샘 기능부전에 의한 지질층 이상, 술잔세포 감소에 의한 뮤신 결핍, 결막 상피의 각화를 동반한 복합형 중증 안구건조증입니다. 따라서 한 가지 약제만으로는 관리가 어려우며, 눈물층의 각 성분을 보충하는 다제 병용 전략이 필요합니다. 방부제는 각결막 상피 장애를 악화시키므로, 모든 점안약은 가능한 한 방부제 프리 제제를 선택합니다.
속눈썹 난생 관리: 월 3~4회 모주기마다 정기적으로 제거합니다. 가늘고 색소가 탈락된 속눈썹은 티타늄 핀셋이나 봉합 핀셋이 효과적입니다. 재발성인 경우 속눈썹 모근 절제 안성형 수술이나 속눈썹 전기분해(모근 파괴 수술)를 추가합니다. SJS 후 속눈썹 난생은 일반적인 노화성 내반과 달리, 눈꺼풀 가장자리 후단부의 경도 내반(marginal entropion)이 모근 부위의 반흔 조직에 영향을 미쳐 속눈썹이 자라는 방향이 변화하는 것이 원인으로 알려져 있습니다. 따라서 단순한 제거뿐만 아니라 원인 질환인 눈꺼풀 가장자리의 반흔화에 대한 적극적인 치료가 필요합니다. 오랜 기간 속눈썹 난생을 방치하면 가성 익상편, 각막 난시, 각막 혼탁의 원인이 되므로 조기 개입이 바람직합니다.
염증 관리: 저농도 스테로이드 점안으로 만성 염증을 억제하고 반흔성 변화의 진행을 억제합니다. MRSA/MRSE 보균에 주의하고 배양에 기반한 적절한 항균제를 선택합니다. 중증 안구 후유증을 동반한 SJS/TEN 환자에서는 결막낭의 MRSA·MRSE 보균율이 높아, 이것이 안구 표면 염증의 재발이나 감염성 각막염의 유발 요인이 되므로 정기적인 결막낭 배양과 필요 시 반코마이신이나 리네졸리드 등 MRSA 유효 항균제 사용을 고려합니다. 만성기 스테로이드 점안에서는 안압 상승이나 이차성 녹내장에 주의하고 정기적인 안압 측정을 시행합니다.
공막 렌즈와 시력 재활: 윤부 지지형 하드 콘택트렌즈나 공막 렌즈는 중증 안구건조증과 불규칙한 안구 표면에 대해 시기능 개선에 효과적입니다.
시력 개선을 위한 공막 렌즈: 각막 표면이 불규칙한 중증 안구건조증 환자에게는 공막 렌즈(scleral lens)나 BostonSight PROSE(Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem)와 같은 윤부 지지형 대형 콘택트렌즈가 유용합니다. 렌즈와 각막 사이에 완충액을 유지함으로써 각막의 미세한 불규칙을 광학적으로 교정하고, 지속적인 습윤 환경을 확보하여 상피 장애의 진행을 억제할 수 있습니다. 양안성 SJS 환자 대부분에서 굴절 교정뿐만 아니라 통증, 눈부심, 이물감의 감소를 얻을 수 있습니다.
각막으로의 결막 조직 침범으로 인한 심각한 시력 장애에 대해 윤부줄기세포이식(limbal stem cell transplantation; LSCT)이나 배양 점막 상피 이식이 시행됩니다. 윤부줄기세포이식은 수술 방법에 따라 세 가지 유형이 있으며, 자가 윤부줄기세포이식의 체계적 고찰에서는 결막윤부자가이식(conjunctival-limbal autograft; CLAu)의 해부학적/기능적 성공률이 81%/74.4%, 단순윤부상피이식(simple limbal epithelial transplantation; SLET)은 78%/68.6%, 배양윤부상피이식(cultivated limbal epithelial transplantation; CLET)은 61.4%/53%로 보고되었습니다9). CLAu와 SLET는 CLET에 비해 유의하게 우수한 성적을 보였습니다(p=0.0048)9).
배양 점막 상피 이식에는 자가 구강 점막 상피 시트를 사용하는 방법이 있으며, 자가 구강 점막 상피 이식은 일본에서 선진 의료로 인정받고 있습니다13). 양안성 SJS 등에서 자가 윤부 조직을 얻을 수 없는 증례에서는 환자 자신의 구강 점막을 소량 채취하여 배지에서 상피 시트 형태로 펼친 후 양막이나 피브린 접착제를 캐리어로 하여 각막 표면에 이식합니다. 배양 상피 시트 제작 시에는 레티놀과 EGF를 첨가한 배지가 이종 유래 물질을 배제하기 위해 사용됩니다. 마이토마이신 C 병용으로 섬유아세포 활성 억제를 조합하기도 합니다. 이식 후에는 안구 표면 염증의 재발을 막기 위해 스테로이드 점안과 면역억제제 병용이 지속됩니다.
전층 각막 이식(penetrating keratoplasty; PKP)은 각막 반흔 증례에서 고려되지만, 윤부 줄기세포가 소실된 상태에서는 상피화 부전이 발생하기 쉬워 단독으로는 예후가 제한적입니다8). 따라서 중증 LSCD에서는 먼저 윤부 줄기세포 이식 또는 배양 점막 상피 이식으로 안구 표면을 안정화시킨 후, 각막 혼탁에 대해 층판 각막 이식 또는 전층 각막 이식을 단계적으로 시행하는 2단계 수술이 선택되는 경우가 많습니다13).
보스톤 인공각막(Boston keratoprosthesis; KPro)은 다른 치료로 시력 회복이 어려운 중증 환자의 선택지로 사용됩니다8). 특히 양안성 SJS에서 자가 이식편 공급원이 없는 경우, 티타늄 광학부와 조직부를 사용하는 타입 II(mucous membrane-covered)가 만성적인 결막화와 안검 유착을 극복하는 수단으로 보고되었습니다. 그러나 녹내장, 망막박리, 감염, 장치 노출 등의 장기 합병증이 적지 않아 평생 엄격한 관리가 필요합니다. 브린졸라미드 유발 SJS/TEN 증례에서는 안구 유착과 각막 반흔에 대해 PKP를 시행하여 시력 0.05로 개선되었습니다1).
백내장 수술 등 안과 수술을 계기로 안구 표면 염증이 재발하므로, 경증 증례에서도 수술 후 스테로이드 경구 투여로 충분한 소염이 필요합니다. 수술 전에는 결막낭 배양으로 MRSA나 MRSE 등의 보균을 확인하고, 필요에 따라 항균제 점안 전처치를 시행합니다. 백내장 수술에서는 절개창을 작게 하고, 점탄성 물질로 안구 표면을 보호한 후 가능한 한 짧은 시간에 수술을 마치는 방법이 권장됩니다.
급성기 안구 표면의 충분한 소염이 가장 중요합니다. 전신적 스테로이드 펄스 요법(메틸프레드니솔론 500~1,000mg/일×3일)10)에 더해 안국소 베타메타손 점안액의 빈번한 투여가 필요합니다. 급성기에 각막상피줄기세포를 보존할 수 있으면 각막의 투명성을 유지할 가능성이 높습니다. Grade 2 이상에서는 조기 양막 이식을 추가함으로써 중증 사례에서도 좋은 시력 예후를 기대할 수 있습니다8).
SJS/TEN의 병태생리는 유전적 소인을 배경으로 한 약물 대사물에 대한 과도한 세포성 면역 반응과 이에 따른 광범위한 상피세포 세포자멸사 및 이차적인 염증·조직 손상으로 설명됩니다. 표피·점막 상피세포가 표적이 된다는 점에서는 전신 공통이나, 안구 표면에서는 윤부 줄기세포의 위치·혈류·눈물 구성 성분의 조합으로 인해 염증이 장기화되기 쉽고 조직 재생 능력 상실로 직결되기 쉽습니다.
SJS/TEN은 IV형(지연형) 과민반응으로 분류됩니다. 약물 대사산물이 MHC 클래스 I 분자에 제시됨으로써 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)가 중심적인 역할을 합니다5). 활성화된 CD8+ T 세포는 TNF-α와 IFN-γ를 분비하여 각질세포에 일산화질소(NO)를 생성하게 합니다. 이 NO는 Fas/Fas 리간드 경로를 통해 각질세포의 사멸을 촉진합니다5). 각질세포의 광범위한 세포자멸사는 표피 전층의 괴사와 박리를 유발하며, 이는 SJS/TEN의 병리조직학적 특징인 표피 기저층의 완전한 괴사로 관찰됩니다. 피부 생검에서 Nikolsky 징후 양성과 표피 기저층의 괴사를 확인하는 것은 SSSS 등과의 감별에 유용합니다.
그래뉼리신(granulysin)이 SJS/TEN에서 각질세포 사멸의 주요 매개체로 확인되었습니다5). NK 세포도 CD94/NKG2C 수용체가 각질세포의 HLA-E 분자에 결합하여 각질세포 사멸을 매개합니다5). TNF-α는 표피의 세포 사멸 관련 분자 발현을 상향 조절하여 결국 광범위한 표피 박리를 초래합니다5).
또한, 피부·점막의 상피하 혈관벽에 면역 복합체 침착으로 인한 혈관염이 관여한다는 견해도 있으며, 미세순환 장애가 미란 형성과 창상 치유 지연의 한 원인으로 간주됩니다. NSAIDs의 공통 기전인 프로스타글란딘 생성 억제도 SJS/TEN 발병에 관여하는 것으로 추정됩니다13).
눈에서는 면역 세포의 침윤 전부터 상피 박리와 헤미데스모솜 소실이 발생할 수 있습니다8). 초기 각질형성세포에는 면역 세포가 존재하지 않음에도 기저부의 공포화가 관찰되어, 면역 침윤 전 사이토카인 조절 이상이 시사됩니다8). 이는 눈 표면의 염증이 전신 약물 반응에 선행하거나 동시에 진행됨을 시사하며, 급성기에 국소 스테로이드를 자주 점안하는 것이 단순한 대증 요법이 아닌 병태 중재로서 중요한 의미를 갖는 근거가 됩니다.
후기에는 CD8+ 세포독성 T 림프구가 침윤하여 각질형성세포를 표적으로 삼습니다8). 만성기에는 결막 조직에 호중구가 지속적으로 존재하여 면역 조절 이상을 유발하고 윤부 줄기세포 손상으로 이어질 가능성이 시사됩니다8). 만성 염증의 지속은 결막의 섬유화와 반흔화를 진행시키고, 술잔세포 감소, 부누선 폐쇄, 마이봄샘 기능 부전을 통해 눈물막 파괴를 고정화할 수 있습니다. 이러한 만성기의 연쇄를 차단하기 위해 경미한 염증에도 저농도 스테로이드 점안액으로 장기간 억제하는 경우가 있습니다.
각막 상피 줄기세포는 윤부(limbus) 상피의 기저 세포에 존재하며, 그 비율은 전체 기저 세포의 1% 미만으로 알려져 있습니다. 이 줄기세포들은 각막 중심부를 향해 구심성으로 이동하면서 증식 및 분화하여 각막 상피 전체의 교체(turnover)를 유지합니다. 윤부 상피의 해부학적 특징으로는 Vogt 주름(palisades of Vogt, POV)이라고 불리는 방사상의 주름 구조가 있으며, 여기에는 풍부한 혈관과 신경, 그리고 줄기세포 니치(niche)를 구성하는 특수한 미세 환경이 형성되어 있습니다. POV는 정상적으로는 상하측에서 관찰하기 쉽지만, 10세 이하나 70세 이상의 건강한 눈에서는 명확하게 관찰되지 않을 수도 있으므로, 진단 시에는 POV 소실 단독이 아니라 결막 상피 침범이나 상피의 염색성 차이 등의 소견과 함께 평가됩니다.
급성기에 광범위한 각결막 상피 결손이 발생하여 윤부 줄기세포가 소실되면, 결막 유래 상피가 각막 표면을 덮어 불투명화와 혈관 신생이 발생합니다. 이 과정을 윤부 줄기세포 결핍증(limbal stem cell deficiency; LSCD)이라고 합니다8). SJS는 만성 LSCD의 주요 원인 중 하나이며, 단일 기관 738안을 검토한 결과 10.4%가 SJS를 원인으로 하였습니다8). 최근에는 임프레션 사이톨로지를 통한 잔세포 확인, 생체 내 공초점 현미경을 통한 POV 기저 세포 직접 관찰, 전안부 OCT를 통한 상피 두께의 층별 평가 등을 결합하여 LSCD의 중증도와 분포를 객관적으로 진단하려는 시도가 진행되고 있습니다8).
HLA-A*02:06은 일본인에서 심각한 안합병증을 동반한 SJS/TEN과 강하게 연관됩니다12). HLA-B*58:01(알로푸리놀), HLA-B*15:02(카르바마제핀), HLA-B*57:01(아바카비르) 등 약물별로 감수성 HLA가 확인되었으며, 투약 전 선별검사를 통해 발병 예방이 가능한 영역이 증가하고 있습니다8). 이러한 HLA 다형성은 TCR(T세포 수용체)과 약물/약물 대사산물 간의 상호작용을 규정하는 핵심 분자로 기능합니다. 약물 분자 자체 또는 그 반응성 대사산물이 HLA 분자의 펩타이드 결합 홈에 직접 결합하여 자가 펩타이드 제시를 변화시킴으로써 비정상적인 자가 반응성 T세포 반응이 유발된다는 hapten 가설 및 p-i(약리학적 상호작용) 가설이 제안되었습니다. 이러한 분자 기전의 규명은 향후 발병 예방 전략과 안전한 약물 선택의 기초가 됩니다.
PD-1 억제제 유발 SJS/TEN에서는 정상 피부에서 일반적으로 검출되지 않는 PD-L1의 발현이 림프구와 각질세포에서 유의하게 상향 조절됩니다5). 그 결과, 활성화된 CD8+ T 세포에 의한 각질세포 사멸이 유발됩니다5).
급성기에 각막상피줄기세포(윤부상피의 기저세포에 존재)가 소실되면 각막상피의 재생이 불가능해집니다. 각막 표면은 혈관과 결합조직을 동반한 결막 조직으로 덮여 불투명하고 요철이 생깁니다. 만성기에는 호중구의 지속적인 존재가 면역조절 이상을 유발하여 줄기세포 손상을 유지합니다8). 누선 도관 폐쇄로 인한 눈물 분비 부전도 더해져 안구건조증과 각막 혼탁이 평생 지속됩니다.
ICI 사용 확대에 따라 SJS/TEN 보고가 증가하고 있습니다. Tislelizumab 유발 SJS/TEN 13예(중국) 검토에서 9명이 남성, 평균 연령은 73.15±7.13세였습니다5). 치료 요법은 스테로이드 단독, 스테로이드+IVIG, 스테로이드+IVIG+사이클로스포린 등 다양했으며, 12명이 호전되었습니다5).
스테로이드와 IVIG로 초기 치료에 호전되지 않은 tislelizumab 유발 SJS/TEN 증례에 대해 TNF-α 억제제(재조합 인간 TNF 수용체 II-항체 융합 단백)와 혈액 정화를 병용하여 호전을 얻었습니다5). TNF-α 억제제의 SJS/TEN 치료 적용은 새로운 치료 전략으로 주목받고 있습니다.
각막 윤부 줄기세포 결핍증에 대한 재생 의학은 최근 크게 발전했습니다. 배지에 레티놀과 EGF를 첨가하여 피더 세포와 혈청 없이도 각막 상피 시트를 제작할 수 있게 되었으며, 이종 유래 물질을 배제한 이식 재료가 임상에 적용되고 있습니다13). 자가 구강 점막 상피 이식은 양안성 LSCD에도 자가 세포원으로 사용할 수 있으며, SJS 등 중증 안표면 질환에 적용됩니다13). SLET는 LSCT 중에서도 조작이 간편하고 저비용인 수술법으로 보급되고 있으며, 기존 연구 리뷰에서는 CLET보다 우수한 성적이 보고되었습니다9). 또한 양막 기질에 구강 점막 유래 상피 세포 시트를 접착시킨 제품이 재생 의료 등 제품으로 시판되어 양안성 LSCD에 대한 임상 적용이 진행되고 있습니다. iPS 세포 유래 각막 상피 세포 시트의 임상 연구도 일본에서 수행되고 있으며, 자가 세포원을 얻을 수 없는 양안성 질환 환자를 위한 차세대 치료법으로 기대됩니다.
설폰아미드계 점안약에서도 전신성 SJS/TEN이 발생할 수 있다는 보고가 있었다. 브린졸라미드 점안 시작 6일 후 체표면적 99%의 전신 반응이 발생한 사례가 있다1). 결막이나 비점막을 통한 흡수 경로가 유전적으로 민감한 개체에서 전신 면역 반응을 유발할 수 있음이 제시되었다1). 이 발견은 안과 영역에서 사용되는 점안약이라도 전신성 중증 약진의 유발 요인이 될 수 있음을 보여주며, 약물 알레르기 병력이 있는 환자에게 처방 시 신중한 판단이 요구된다.
SJS/TEN이 전격성 1형 당뇨병을 합병한 증례가 보고되었다3). 전신 면역 반응이 췌장 베타 세포를 파괴하는 기전이 추정되며, SJS/TEN 관리 중 혈당 모니터링의 중요성이 제시되었다3). 이 외에도 SJS/TEN의 전신 합병증으로 급성 간질성 폐렴, 급성 신손상, 간기능 장애, 응고 이상 등이 보고되어, 전신 관리에서는 다장기의 지속적 모니터링이 필수적이다.
중증 안구 후유증을 남긴 SJS/TEN 환자는 각막 이식, 윤부 줄기세포 이식, 인공 각막, 공막 렌즈 등 여러 치료를 평생에 걸쳐 조합하여 받게 됩니다. 이에 더해 안구건조증, 속눈썹 난생, 만성 결막염의 지속적 치료, 정기적인 시야 및 안압 평가, 이차성 녹내장이나 백내장에 대한 대응도 필요합니다. 따라서 한 기관, 한 진료과만으로는 대응이 어려우며, 각막 전문의를 중심으로 한 장기 추적 관찰 체계와 피부과, 류마티스내과, 치과구강외과, 재활의학과와의 다학제 협력이 필수적입니다. 환자의 삶의 질 유지를 위해 저시력 관리와 취업 지원도 중요하며, 시각 재활의 조기 도입이 권장됩니다. 의료비 지원 제도에 관해서는 SJS/TEN에 동반된 중증 안구 후유증이 지정 희귀난치질환 ‘중증 다형 삼출성 홍반(급성기)’ 및 후유증으로서의 각막 질환 틀에서 일부 대상이 될 수 있으므로, 의료사회복지사와 협력하여 정보를 제공하는 것이 바람직합니다.
