Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là bệnh lý da niêm mạc cấp tính, khởi phát với sốt cao đột ngột, viêm kết mạc, phát ban da, sau đó xuất hiện loét và phỏng nước trên da và niêm mạc toàn thân. Hoại tử thượng bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis; TEN) là thể bệnh bao gồm cả thể nặng của SJS. Phần lớn bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc trước khi khởi phát, và đây cũng là một tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc. Bệnh được đặt tên theo hai bác sĩ nhi khoa người Mỹ Albert Mason Stevens và Frank Chambliss Johnson, những người đã báo cáo hai trẻ em bị sốt, viêm kết mạc, loét da và niêm mạc miệng vào năm 1922. Sau đó, năm 1956, Alan Lyell báo cáo hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), và cả hai được xem là cùng một phổ bệnh của ban thuốc nặng.
Phân loại
Diện tích tổn thương da
SJS
Dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể
SJS/TEN chồng lấn
10–30% diện tích bề mặt cơ thể
TEN
Trên 30% diện tích bề mặt cơ thể
Các dấu hiệu ở mắt của SJS và TEN tương tự nhau, khó phân biệt chỉ dựa vào triệu chứng mắt. Do đó, trong nhãn khoa, SJS và TEN thường được gọi chung là SJS theo nghĩa rộng. Cơ chế bệnh sinh và di chứng mắt cũng được xem xét như một phổ bệnh gần như chung.
Tỷ lệ mắc bệnh rất hiếm, khoảng vài ca trên một triệu người mỗi năm, nhưng bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, bao gồm cả trẻ em, không phân biệt giới tính. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo là 12,35 ca trên một triệu người mỗi năm8). Tỷ lệ tử vong cao: SJS 4,8%, TEN 14,8%3), và có báo cáo cho thấy TEN có thể lên tới 30%1).
Tần suất biến chứng mắt trong SJS/TEN khoảng 70%, xảy ra ở 53–88% người trưởng thành8). Đặc biệt, biến chứng mắt nghiêm trọng bao gồm cả màng giả và khuyết biểu mô giác mạc-kết mạc xuất hiện ở khoảng 40% tổng số ca SJS/TEN10). Do tỷ lệ tử vong cao, việc quản lý toàn thân là chính trong giai đoạn cấp, nhưng di chứng phổ biến nhất là tổn thương mắt, bao gồm suy giảm thị lực do đục giác mạc nặng và khô mắt kéo dài suốt đời11). Ở những bệnh nhân bị suy kiệt tế bào gốc biểu mô giác mạc, các tế bào biểu mô giác mạc vốn được cung cấp từ vùng rìa bị thiếu hụt, dẫn đến sự xâm lấn của mô có mạch máu từ kết mạc lên bề mặt giác mạc. Sự thay đổi khó phục hồi này là cốt lõi của suy giảm thị lực, do đó chất lượng điều trị giai đoạn cấp trong vòng vài ngày đầu sau khởi phát ảnh hưởng lớn đến tiên lượng13).
SJS/TEN thường được phát hiện bởi bác sĩ nhi khoa, da liễu hoặc cấp cứu, nhưng trong các trường hợp triệu chứng mắt xuất hiện trước tổn thương da, bệnh nhân có thể đến khám mắt đầu tiên. Với thể bệnh có sốt toàn thân và phát ban, cần luôn phân biệt với các bệnh viêm kết mạc cấp hai mắt. Do đó, ngay cả bác sĩ nhãn khoa tổng quát cũng cần chẩn đoán sớm và chuyển tiếp sang điều trị đa chuyên khoa, với tầm nhìn hợp tác liên ngành. Khi khám lần đầu, không được bỏ qua đánh giá triệu chứng toàn thân và quan sát niêm mạc da; nếu có viêm kết mạc hai mắt kèm sốt, cần chủ động phối hợp với bác sĩ da liễu và cấp cứu. Với các ca nghi ngờ, cần bắt đầu điều trị nội trú sớm, và trong nhãn khoa, thái độ can thiệp tích cực ở giai đoạn cấp không nên do dự, vì điều này liên quan trực tiếp đến cải thiện tiên lượng thị lực.
QSự khác biệt giữa SJS và TEN là gì?
A
SJS và TEN là các bệnh trong cùng một phổ, được phân loại dựa trên diện tích tổn thương da. Dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể là SJS, 10–30% là SJS/TEN chồng lấn, trên 30% là TEN. Các dấu hiệu ở mắt tương tự nhau và khó phân biệt, do đó trong nhãn khoa chúng được gọi chung là SJS theo nghĩa rộng. Tỷ lệ tử vong là SJS 4,8%, TEN 14,8%3). Tỷ lệ biến chứng mắt nghiêm trọng trong toàn bộ SJS/TEN khoảng 40%10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Cả hai mắt đều hẹp và không thể mở hoàn toàn, vùng trước nhãn cầu phải bị che phủ bởi sẹo và mô hạt, mắt trái có sẹo hẹp và sau ghép mi. Hình ảnh này cho thấy những thay đổi nghiêm trọng bề mặt nhãn cầu ở giai đoạn mạn tính trong phần triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng.
Xung huyết kết mạc hai bên: Là xung huyết nặng xảy ra gần như đồng thời với ban niêm mạc và ban da.
Hình thành màng giả: Là dấu hiệu đặc trưng của giai đoạn cấp, bám vào bề mặt kết mạc dạng cánh.
Tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc: Có thể lan rộng. Tổn thương biểu mô kéo dài có thể dẫn đến nhiễm trùng giác mạc, tan hoặc thủng giác mạc.
Đỏ và sưng mi mắt: Trường hợp nặng có thể không mở được mắt. Cũng có thể thấy rụng lông mi.
Màng giả giác mạc: Có thể xuất hiện vài ngày sau khi nhập viện4).
Dấu hiệu mắt giai đoạn cấp liên quan trực tiếp đến phân loại mức độ nặng: Phân loại mức độ nặng mắt giai đoạn cấp theo Sotozono và cộng sự chia thành Grade 0–3 dựa trên sự hiện diện của màng giả, tổn thương biểu mô kết mạc và tổn thương biểu mô giác mạc11).
Nếu bệnh nhân đến khám mắt trước khi phát hiện phát ban, có thể bị chẩn đoán nhầm là viêm kết mạc do virus. Cần kiểm tra chắc chắn có sốt và phát ban toàn thân hay không.
Giai đoạn mạn tính (giai đoạn sẹo)
Khô mắt nghiêm trọng: Hầu như tất cả các trường hợp đều kèm theo suy giảm tiết nước mắt do tắc ống dẫn tuyến lệ. Thường cũng kèm theo rối loạn chức năng tuyến Meibomius.
Lông mi mọc lệch: Kéo dài nhiều năm, làm xấu đi tình trạng bề mặt nhãn cầu. Thường cần nhổ 3-4 lần mỗi tháng theo chu kỳ lông mi.
Dính nhãn cầu-mi mắt (symblepharon): Vòm kết mạc biến mất, kết mạc mi và kết mạc nhãn cầu dính vào nhau.
Xâm lấn kết mạc vào giác mạc: Khi tế bào gốc biểu mô giác mạc biến mất, mô kết mạc phủ lên bề mặt giác mạc gây suy giảm thị lực.
Sừng hóa biểu mô: Trong trường hợp nặng, bề mặt giác mạc và kết mạc bị sừng hóa như da.
Mất Palisades of Vogt (hàng rào Vogt của vùng rìa giác mạc): Đây là dấu hiệu lâm sàng cho thấy tế bào gốc biểu mô giác mạc ở vùng rìa đã biến mất.
Mức độ nghiêm trọng của biến chứng mắt không nhất thiết tương quan với phạm vi tổn thương da. Đã có báo cáo về các trường hợp mắt không được nhỏ thuốc bị tổn thương nặng hơn mắt đối diện, cho thấy SJS/TEN về cơ bản là bệnh miễn dịch toàn thân1).
Để dự đoán sự phát triển của biến chứng mắt, sự hiện diện của màng giả, khuyết biểu mô giác mạc và sung huyết kết mạc trong giai đoạn cấp tính là các yếu tố quan trọng. Một nghiên cứu đa trung tâm tại Nhật Bản báo cáo rằng các trường hợp có màng giả hoặc khuyết biểu mô giác mạc trong giai đoạn cấp tính có tỷ lệ di chứng mắt nặng ở giai đoạn mạn tính cao11). Do đó, trong giai đoạn cấp tính, cần ghi chép chi tiết các dấu hiệu mắt hàng ngày hoặc vài ngày một lần và theo dõi phân loại theo thời gian.
SJS/TEN thường khởi phát do sử dụng thuốc. Ở trẻ em, nhiễm Mycoplasma thường xảy ra trước đó. Bệnh nhân thường có các triệu chứng giống cảm lạnh như mệt mỏi và đau họng trước khi khởi phát, và được cho là có liên quan đến nhiễm virus nào đó, nhưng cơ chế bệnh sinh chi tiết vẫn chưa rõ. Thời gian ủ bệnh từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi khởi phát thường tương đối ngắn, khoảng 4 ngày đến 1 tháng, phổ biến nhất là trong vòng 2-3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc nghi ngờ. Tuy nhiên, cũng có trường hợp khởi phát sau khi dùng thuốc dài hạn, do đó không thể loại trừ mối quan hệ nhân quả chỉ dựa trên thời gian dùng thuốc.
Phân loại nguyên nhân
Thuốc/yếu tố đại diện
Thuốc kháng sinh
Thuốc sulfa (như ST phối hợp) là phổ biến nhất
Thuốc chống động kinh
Carbamazepine, phenytoin, lamotrigine
Thuốc giảm đau hạ sốt
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
Thuốc điều trị tăng acid uric máu
Allopurinol
Thuốc chống ung thư
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI)
Nhiễm trùng
Nhiễm Mycoplasma (đặc biệt ở trẻ em), virus herpes simplex
Đặc biệt, nhiều trường hợp do thuốc chống động kinh đã được báo cáo. Có báo cáo về trường hợp khởi phát sau 35 ngày khi dùng phối hợp carbamazepine và phenytoin 3), và trường hợp phát triển TEN sau khi chuyển sang lamotrigine 7). Về vai trò của NSAIDs, cơ chế ức chế sản xuất prostaglandin được cho là có liên quan.
Gần đây, SJS/TEN do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) cũng đã được báo cáo. Trong một nghiên cứu hậu mãi của tislelizumab, 3 trường hợp TEN được xác định trong số 3.795 sự kiện bất lợi 5). Thời gian khởi phát trung bình của SJS/TEN do ICI là 32 ngày, và có báo cáo cho thấy 69 trong số 305 trường hợp theo dõi đã tử vong 4).
Thuốc nhỏ mắt cũng có thể gây ra SJS/TEN. Một trường hợp SJS/TEN overlap toàn thân (99% diện tích bề mặt cơ thể) đã được báo cáo do thuốc nhỏ mắt brinzolamide, một thuốc ức chế carbonic anhydrase nhóm sulfonamide 1). Sự hấp thu toàn thân qua kết mạc và niêm mạc mũi được cho là có thể gây ra phản ứng miễn dịch toàn thân ở những cá nhân có tính nhạy cảm di truyền.
SJS/TEN sau tiêm vắc-xin COVID-19 cũng đã được báo cáo 2). SJS/TEN do vắc-xin có xu hướng khởi phát trong vòng 1-8 ngày, ngắn hơn so với SJS/TEN do thuốc (2-3 tuần) 2).
Kiểu gen HLA có liên quan chặt chẽ đến tính nhạy cảm với SJS/TEN. Xét nghiệm HLA-B58:01 được khuyến cáo trước khi dùng allopurinol, và HLA-B15:02 trước khi dùng carbamazepine8). Hơn nữa, ở bệnh nhân SJS/TEN người Nhật có biến chứng mắt nghiêm trọng, HLA-A*02:06 được báo cáo có liên quan mạnh12). Phân tích các đa hình HLA này đóng vai trò quan trọng trong việc xác định thuốc nguyên nhân và sàng lọc trước khi dùng thuốc.
QNhững loại thuốc nào gây ra SJS/TEN?
A
Các thuốc nguyên nhân phổ biến nhất là thuốc sulfa (kháng sinh) và thuốc chống động kinh (carbamazepine, phenytoin, lamotrigine), tiếp theo là NSAID và allopurinol. Gần đây, số ca báo cáo liên quan đến ICI (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch) cũng gia tăng5)6). Thuốc nhỏ mắt (brinzolamide) cũng có thể gây ra SJS/TEN toàn thân1). Các trường hợp khởi phát sau tiêm vắc-xin COVID-19 cũng đã được báo cáo2). Các đa hình HLA cụ thể như HLA-B58:01, HLA-B15:02 và HLA-A*02:06 quy định tính nhạy cảm8)12).
Tiêu chuẩn chẩn đoán SJS (3 tiêu chí bắt buộc)10): (1) Tổn thương niêm mạc nặng ở vùng chuyển tiếp da-niêm mạc (chảy máu hoặc sung huyết), (2) Xói mòn hoặc phỏng nước dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể, (3) Sốt trên 38°C. Chẩn đoán SJS khi đáp ứng cả 3 tiêu chí chính. Các dấu hiệu phụ bao gồm hồng ban đa dạng dạng bia không điển hình, viêm kết mạc không đặc hiệu hai bên (tổn thương biểu mô giác mạc và/hoặc màng giả), và hoại tử thượng bì trên mô bệnh học.
Tiêu chuẩn chẩn đoán TEN (3 tiêu chí bắt buộc)10): Phỏng nước, bong tróc da, xói mòn trên 10% diện tích bề mặt cơ thể, loại trừ hội chứng da bỏng do tụ cầu (SSSS), và sốt trên 38°C.
Ngay cả các trường hợp được chẩn đoán SJS cũng có thể chuyển thành TEN ở giai đoạn cao điểm, do đó cần đánh giá lại sau đánh giá ban đầu10).
Phân loại biến chứng mắt
Độ 0: Không có tổn thương mắt. Sử dụng nước mắt nhân tạo dự phòng11).
Độ 1: Chỉ sung huyết kết mạc, không có tổn thương giác mạc. Sử dụng thuốc nhỏ mắt kháng sinh 3 lần/ngày, thuốc nhỏ mắt steroid 6 lần/ngày8).
Độ 2: Có tổn thương giác mạc, không có màng giả. Ngoài các biện pháp trên, cân nhắc ghép màng ối (Prokera hoặc amniotic membrane transplant; AMT)8).
Độ 3: Tổn thương giác mạc kèm màng giả. Cân nhắc điều trị tích cực bao gồm AMT8).
Đánh giá mức độ toàn thân theo SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) là hệ thống tính điểm được sử dụng rộng rãi để tiên lượng SJS/TEN, đánh giá 7 yếu tố: tuổi ≥40, có khối u ác tính, nhịp tim ≥120/phút, diện tích bong da ≥10%, urê máu cao, đường huyết cao, bicarbonate huyết thanh thấp. Điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong càng tăng, là chỉ số khách quan để quyết định cần điều trị tích cực và quản lý toàn thân. Bác sĩ nhãn khoa phối hợp với khoa da liễu và cấp cứu để chia sẻ SCORTEN, góp phần vào quyết định hướng điều trị.
Viêm kết mạc do virus: Có thể chẩn đoán nhầm khi bệnh nhân đến chỉ với triệu chứng mắt ở giai đoạn cấp. Chú ý sốt toàn thân và phát ban da.
Pemphigoid sẹo mắt (ocular cicatricial pemphigoid): Tương tự như bệnh lý giác mạc-kết mạc sẹo giai đoạn mạn tính. Là bệnh tự miễn, diễn tiến chậm; tế bào học ấn bản và hóa mô miễn dịch hữu ích để phân biệt hai bệnh.
Hội chứng da bỏng do tụ cầu (SSSS): Cần loại trừ theo tiêu chuẩn chẩn đoán TEN. SSSS chủ yếu gặp ở trẻ em, bong da ở lớp hạt, là bệnh lý nông, khác biệt về mô bệnh học với TEN gây hoại tử đến lớp bì.
Suy kiệt tế bào gốc vùng rìa sau chấn thương hóa chất hoặc nhiệt: Phân biệt dựa vào tiền sử8).
Viêm bờ mi – viêm tuyến Meibom: Là đối tượng chẩn đoán phân biệt do thay đổi bờ mi giai đoạn mạn tính, nhưng được phân biệt dựa trên sự có hay không của sẹo hóa.
Điều trị toàn thân: Liệu pháp xung steroid (methylprednisolone 500–1.000 mg/ngày × 3 ngày × 1–2 đợt) được thực hiện sớm từ khi khởi phát bệnh10). Trường hợp nặng, bổ sung liệu pháp IVIG (0,4–1,0 g/kg/ngày × 3–5 ngày) hoặc liệu pháp trao đổi huyết tương. Điều quan trọng là ức chế sự tiến triển của viêm bề mặt nhãn cầu bằng cách dùng liều cao sớm ngay khi tình trạng toàn thân cho phép. Có lựa chọn bổ sung cyclosporine (3–5 mg/kg/ngày), etanercept, infliximab và các thuốc ức chế TNF-α khác; hiệu quả đã được báo cáo đặc biệt ở các trường hợp kháng steroid hoặc kéo dài. Trong quản lý toàn thân, không thể thiếu quản lý thân nhiệt, truyền dịch, dinh dưỡng và phòng ngừa nhiễm trùng tại phòng bỏng/đơn vị chăm sóc tích cực, và điều trị đa mô thức được thực hiện bởi nhóm đa chuyên khoa.
Điều trị tại chỗ mắt: Nhỏ thuốc nhỏ mắt hoặc thuốc mỡ betamethasone 6–10 lần/ngày để ngăn ngừa hình thành dính mi-cầu. Kết hợp nhỏ thuốc kháng sinh để phòng ngừa nhiễm trùng. Việc bảo tồn được tế bào gốc biểu mô giác mạc hay không là yếu tố quyết định lớn nhất đến tiên lượng thị lực giai đoạn mạn tính11)13).
Ghép màng ối sớm (AMT): Được xem xét ở Grade 2 trở lên8). Có báo cáo rằng 9/10 trường hợp cực kỳ nặng đạt được BCVA 20/208). Viêm giác mạc nhiễm trùng cũng xảy ra ở 35%, do đó cần dự phòng kháng sinh bổ sung8). Đánh giá nhãn khoa trong vòng 24–48 giờ sau khởi phát và can thiệp AMT sớm cải thiện tiên lượng thị lực13). Ghép màng ối có phương pháp khâu phủ toàn bộ kết mạc nhãn cầu, vòm và kết mạc mi, và phương pháp đặt thiết bị vòng không cần khâu như Prokera. Prokera có thể đặt tại phòng thủ thuật, tránh phẫu thuật xâm lấn giai đoạn cấp, nên việc sử dụng trên lâm sàng đang mở rộng. Màng ối có đặc tính chống viêm, chống tân mạch, chống sẹo, thúc đẩy lành vết thương bề mặt nhãn cầu bằng cách giải phóng chậm các yếu tố tăng trưởng và cytokine chống viêm.
Điều trị giai đoạn mạn tính
Quản lý khô mắt: Nhỏ thường xuyên nước mắt nhân tạo không chứa chất bảo quản, nhỏ axit hyaluronic, nhỏ rebamipide (tăng sản xuất mucin và chống viêm), nhỏ diquafosol (kích thích tiết nước và mucin), kết hợp nút điểm lệ. Khô mắt ở giai đoạn mạn tính của SJS không chỉ đơn thuần là giảm thể tích nước mắt mà còn là khô mắt nặng phức hợp kèm rối loạn lớp lipid do rối loạn chức năng tuyến Meibomius, thiếu hụt mucin do giảm tế bào đài, và hóa sừng biểu mô kết mạc. Do đó, khó kiểm soát chỉ với một loại thuốc, cần chiến lược phối hợp nhiều thuốc để bổ sung từng thành phần của màng nước mắt. Chất bảo quản làm nặng thêm tổn thương biểu mô giác mạc-kết mạc, vì vậy tất cả thuốc nhỏ mắt nên chọn dạng không chứa chất bảo quản nếu có thể.
Quản lý lông mi mọc lệch: Nhổ định kỳ mỗi 3-4 lần mỗi tháng theo chu kỳ lông. Đối với lông mi mảnh và mất sắc tố, nhíp titan hoặc nhíp khâu có hiệu quả. Trường hợp tái phát, bổ sung phẫu thuật tạo hình cắt bỏ nang lông mi hoặc điện phân lông mi (phẫu thuật phá hủy nang lông). Lông mi mọc lệch sau SJS khác với lông mi mọc ngược do tuổi già thông thường; nguyên nhân được cho là do quặm nhẹ ở bờ mi sau (marginal entropion) lan đến mô sẹo ở chân lông, làm thay đổi hướng mọc của lông mi. Do đó, không chỉ đơn thuần là nhổ lông mà cần điều trị tích cực nguyên nhân gốc là sẹo hóa bờ mi. Nếu để lông mi mọc lệch lâu năm không điều trị, có thể gây mộng thịt giả, loạn thị giác mạc, đục giác mạc, vì vậy nên can thiệp sớm.
Quản lý viêm: Nhỏ steroid nồng độ thấp để ức chế viêm mạn tính và làm chậm tiến triển thay đổi sẹo. Chú ý đến tình trạng mang MRSA/MRSE, chọn kháng sinh phù hợp dựa trên nuôi cấy. Ở bệnh nhân SJS/TEN có di chứng mắt nặng, tỷ lệ mang MRSA/MRSE trong túi kết mạc cao, đây là yếu tố khởi phát viêm bề mặt mắt tái phát hoặc viêm giác mạc nhiễm trùng, do đó cần xem xét nuôi cấy túi kết mạc định kỳ và sử dụng kháng sinh hiệu quả với MRSA như vancomycin hoặc linezolid khi cần. Khi nhỏ steroid mạn tính, chú ý tăng nhãn áp và glôcôm thứ phát, đo nhãn áp định kỳ.
Kính áp tròng củng mạc cải thiện thị lực: Đối với bệnh nhân khô mắt nặng có bề mặt giác mạc không đều, kính áp tròng củng mạc (scleral lens) hoặc kính áp tròng đường kính lớn tựa vùng rìa như BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) rất hữu ích. Bằng cách giữ dung dịch đệm giữa kính và giác mạc, có thể điều chỉnh quang học các bất thường nhỏ của giác mạc và duy trì môi trường ẩm liên tục, ức chế tiến triển tổn thương biểu mô. Ở hầu hết bệnh nhân SJS hai mắt, không chỉ điều chỉnh khúc xạ mà còn giảm đau, sợ ánh sáng và cảm giác dị vật.
Đối với suy giảm thị lực nghiêm trọng do mô kết mạc xâm lấn vào giác mạc, có thể thực hiện ghép tế bào gốc vùng rìa (limbal stem cell transplantation; LSCT) hoặc ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy. Ghép tế bào gốc vùng rìa có ba loại tùy theo kỹ thuật phẫu thuật. Theo tổng quan hệ thống về ghép tế bào gốc vùng rìa tự thân, tỷ lệ thành công về giải phẫu/chức năng của ghép tự thân kết mạc-rìa (conjunctival-limbal autograft; CLAu) lần lượt là 81%/74,4%, ghép biểu mô vùng rìa đơn giản (simple limbal epithelial transplantation; SLET) là 78%/68,6%, và ghép biểu mô vùng rìa nuôi cấy (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) là 61,4%/53% 9). CLAu và SLET cho kết quả vượt trội hơn đáng kể so với CLET (p=0,0048) 9).
Ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy có phương pháp sử dụng tấm biểu mô niêm mạc miệng tự thân, và ghép biểu mô niêm mạc miệng tự thân được công nhận là y tế tiên tiến tại Nhật Bản 13). Ở những bệnh nhân không thể lấy mô vùng rìa tự thân như trong SJS hai mắt, một lượng nhỏ niêm mạc miệng của chính bệnh nhân được lấy, nuôi cấy trong môi trường để tạo thành tấm biểu mô, sau đó ghép lên bề mặt giác mạc với màng ối hoặc keo fibrin làm chất mang. Khi tạo tấm biểu mô nuôi cấy, môi trường có bổ sung retinol và EGF được sử dụng để loại bỏ các chất có nguồn gốc dị loài. Đôi khi kết hợp sử dụng mitomycin C để ức chế hoạt động của nguyên bào sợi. Sau ghép, tiếp tục kết hợp nhỏ steroid và thuốc ức chế miễn dịch để ngăn tái phát viêm bề mặt nhãn cầu.
Ghép giác mạc xuyên thấu (penetrating keratoplasty; PKP) được xem xét trong các trường hợp sẹo giác mạc, nhưng khi tế bào gốc vùng rìa đã mất, dễ xảy ra tình trạng biểu mô hóa không hoàn chỉnh và tiên lượng riêng lẻ bị hạn chế 8). Do đó, trong LSCD nặng, thường lựa chọn phẫu thuật hai giai đoạn: đầu tiên ổn định bề mặt nhãn cầu bằng ghép tế bào gốc vùng rìa hoặc ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy, sau đó thực hiện ghép giác mạc lớp hoặc ghép giác mạc xuyên thấu từng bước để điều trị đục giác mạc13).
Giác mạc nhân tạo Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) được sử dụng như một lựa chọn cho các trường hợp nặng khó phục hồi thị lực bằng các phương pháp điều trị khác 8). Đặc biệt ở bệnh nhân SJS hai mắt không có nguồn ghép tự thân, loại II (màng nhầy bao phủ) sử dụng bộ phận quang học và mô bằng titan đã được báo cáo là phương tiện khắc phục tình trạng kết mạc hóa mãn tính và dính mi. Tuy nhiên, các biến chứng lâu dài như glôcôm, bong võng mạc, nhiễm trùng và lộ thiết bị không hiếm gặp, đòi hỏi phải quản lý chặt chẽ suốt đời. Trong trường hợp SJS/TEN do brinzolamid gây ra, PKP được thực hiện cho tình trạng dính mi cầu và sẹo giác mạc, cải thiện thị lực lên 0,05 1).
Vì viêm bề mặt mắt có thể tái phát sau các phẫu thuật mắt như phẫu thuật đục thủy tinh thể, ngay cả ở các trường hợp nhẹ cũng cần dùng corticosteroid đường uống đủ để kháng viêm sau phẫu thuật. Trước phẫu thuật, cần kiểm tra túi kết mạc để phát hiện vi khuẩn như MRSA hoặc MRSE, và nếu cần, sử dụng kháng sinh nhỏ mắt trước phẫu thuật. Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể, nên rạch nhỏ, bảo vệ bề mặt mắt bằng chất nhầy và kết thúc phẫu thuật trong thời gian ngắn nhất có thể.
QĐiều quan trọng nhất trong điều trị giai đoạn cấp là gì?
A
Kháng viêm đầy đủ bề mặt mắt trong giai đoạn cấp là quan trọng nhất. Cần liệu pháp pulse steroid toàn thân (methylprednisolone 500–1.000 mg/ngày × 3 ngày) 10) kết hợp với nhỏ betamethasone tại chỗ thường xuyên. Nếu bảo tồn được tế bào gốc biểu mô giác mạc trong giai đoạn cấp, khả năng duy trì độ trong suốt của giác mạc là cao. Ở Grade 2 trở lên, ghép màng ối sớm bổ sung có thể mang lại tiên lượng thị lực tốt ngay cả ở các trường hợp nặng 8).
Sinh lý bệnh của SJS/TEN được giải thích bởi đáp ứng miễn dịch tế bào quá mức đối với các chất chuyển hóa của thuốc trên nền tảng di truyền, dẫn đến apoptosis tế bào biểu mô lan rộng và viêm thứ phát cùng tổn thương mô. Mặc dù tế bào biểu mô da và niêm mạc là mục tiêu chung toàn thân, nhưng ở bề mặt mắt, do vị trí của tế bào gốc vùng rìa, lưu lượng máu và thành phần nước mắt, tình trạng viêm dễ kéo dài và dẫn đến mất khả năng tái tạo mô.
SJS/TEN được phân loại là phản ứng quá mẫn type IV (chậm). Các chất chuyển hóa của thuốc được trình diện trên phân tử MHC lớp I, trong đó tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ (CTL) đóng vai trò trung tâm 5). Tế bào T CD8+ được kích hoạt tiết ra TNF-α và IFN-γ, khiến tế bào sừng sản xuất nitric oxide (NO). NO này thúc đẩy quá trình chết của tế bào sừng qua con đường Fas/Fas ligand 5). Quá trình apoptosis lan rộng của tế bào sừng gây hoại tử và bong tróc toàn bộ lớp thượng bì, được quan sát dưới dạng hoại tử hoàn toàn lớp đáy của thượng bì, đặc điểm mô bệnh học của SJS/TEN. Xác nhận dấu hiệu Nikolsky dương tính và hoại tử lớp đáy thượng bì trên sinh thiết da hữu ích để phân biệt với SSSS và các bệnh khác.
Granulysin được xác định là chất trung gian chính gây chết tế bào sừng trong SJS/TEN 5). Tế bào NK cũng qua thụ thể CD94/NKG2C liên kết với phân tử HLA-E trên tế bào sừng để gây chết tế bào sừng 5). TNF-α điều hòa tăng biểu hiện các phân tử liên quan đến chết tế bào ở thượng bì, cuối cùng dẫn đến bong tróc thượng bì lan rộng 5).
Ngoài ra, có quan điểm cho rằng viêm mạch do lắng đọng phức hợp miễn dịch ở thành mạch dưới biểu mô da và niêm mạc cũng tham gia, và rối loạn vi tuần hoàn được cho là một yếu tố gây hình thành vết trợt và chậm lành vết thương. Ức chế sản xuất prostaglandin, cơ chế chung của NSAIDs, cũng được cho là có liên quan đến khởi phát SJS/TEN 13).
Tại mắt, bong tróc biểu mô và mất hemidesmosome có thể xảy ra trước khi có sự xâm nhập của tế bào miễn dịch 8). Ở giai đoạn đầu, mặc dù không có tế bào miễn dịch trong tế bào sừng, nhưng vẫn thấy hiện tượng không bào hóa ở lớp đáy, gợi ý rối loạn điều hòa cytokine trước khi có thâm nhiễm miễn dịch 8). Điều này cho thấy viêm bề mặt mắt có thể xảy ra trước hoặc đồng thời với phản ứng thuốc toàn thân, và là cơ sở cho việc nhỏ corticosteroid tại chỗ tần suất cao trong giai đoạn cấp không chỉ là điều trị triệu chứng mà còn can thiệp vào bệnh lý.
Ở giai đoạn muộn, tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ xâm nhập và nhắm vào tế bào sừng 8). Ở giai đoạn mạn tính, bạch cầu trung tính tồn tại liên tục trong mô kết mạc, thúc đẩy rối loạn điều hòa miễn dịch và có thể dẫn đến tổn thương tế bào gốc vùng rìa8). Viêm mạn tính kéo dài làm tiến triển xơ hóa và sẹo hóa kết mạc, gây giảm tế bào đài, tắc tuyến lệ phụ, rối loạn chức năng tuyến Meibomian, từ đó cố định sự phá vỡ màng nước mắt. Để cắt đứt chuỗi này ở giai đoạn mạn tính, đôi khi cần ức chế lâu dài ngay cả viêm nhẹ bằng corticosteroid nhỏ mắt nồng độ thấp.
Giải phẫu tế bào gốc biểu mô giác mạc và cơ chế mất
Tế bào gốc biểu mô giác mạc nằm trong các tế bào đáy của biểu mô vùng rìa (limbus), với tỷ lệ dưới 1% tổng số tế bào đáy. Các tế bào gốc này di chuyển hướng tâm về phía trung tâm giác mạc, đồng thời tăng sinh và biệt hóa, duy trì sự thay mới toàn bộ biểu mô giác mạc. Đặc điểm giải phẫu của biểu mô vùng rìa bao gồm các nếp gấp hình nan hoa gọi là palisades of Vogt (POV), nơi có nhiều mạch máu, dây thần kinh và môi trường vi mô đặc biệt tạo nên ngách tế bào gốc. POV thường dễ quan sát ở phía trên và dưới ở mắt bình thường, nhưng có thể không thấy rõ ở mắt khỏe mạnh của trẻ dưới 10 tuổi hoặc người trên 70 tuổi, do đó trong chẩn đoán, không chỉ dựa vào sự biến mất đơn thuần của POV mà còn kết hợp với các dấu hiệu như sự xâm nhập của biểu mô kết mạc và sự khác biệt về nhuộm màu biểu mô.
Khi mất tế bào gốc vùng rìa do tổn thương biểu mô giác mạc-kết mạc lan rộng trong giai đoạn cấp tính, biểu mô có nguồn gốc từ kết mạc sẽ che phủ bề mặt giác mạc, gây đục và tân mạch. Quá trình này được gọi là suy giảm tế bào gốc vùng rìa (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). SJS là một trong những nguyên nhân chính gây LSCD mạn tính; trong một nghiên cứu trên 738 mắt tại một cơ sở, 10,4% trường hợp LSCD do SJS gây ra8). Gần đây, các nỗ lực chẩn đoán khách quan mức độ nghiêm trọng và phân bố của LSCD đang được tiến hành bằng cách kết hợp xác định tế bào đài bằng phương pháp tế bào học ấn (impression cytology), quan sát trực tiếp tế bào đáy POV bằng kính hiển vi đồng tiêu in vivo, và đánh giá phân lớp độ dày biểu mô bằng OCT đoạn trước8).
HLA-A*02:06 có liên quan chặt chẽ với SJS/TEN có biến chứng mắt nặng ở người Nhật12). Các HLA nhạy cảm đã được xác định cho từng loại thuốc, như HLA-B*58:01 (allopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazepine), HLA-B*57:01 (abacavir), và việc sàng lọc trước khi dùng thuốc đang ngày càng giúp phòng ngừa khởi phát bệnh8). Các đa hình HLA này hoạt động như các phân tử chìa khóa quyết định tương tác giữa TCR (thụ thể tế bào T) với thuốc/chất chuyển hóa của thuốc. Giả thuyết hapten và giả thuyết p-i (tương tác dược lý) đã được đề xuất, cho rằng bản thân phân tử thuốc hoặc chất chuyển hóa phản ứng của nó liên kết trực tiếp với rãnh liên kết peptide của phân tử HLA, làm thay đổi sự trình diện peptide tự thân, từ đó kích hoạt đáp ứng tế bào T tự phản ứng bất thường. Việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử này sẽ là nền tảng cho các chiến lược phòng ngừa khởi phát bệnh và lựa chọn thuốc an toàn trong tương lai.
Trong SJS/TEN do thuốc ức chế PD-1 gây ra, biểu hiện PD-L1, thường không được phát hiện ở da bình thường, được điều hòa tăng đáng kể trên tế bào lympho và tế bào sừng5). Kết quả là gây ra chết tế bào sừng bởi tế bào T CD8+ đã hoạt hóa5).
QTại sao tổn thương vĩnh viễn lại tồn tại ở giác mạc?
A
Trong giai đoạn cấp tính, nếu tế bào gốc biểu mô giác mạc (nằm trong tế bào đáy của biểu mô vùng rìa) bị mất đi, biểu mô giác mạc không thể tái tạo. Bề mặt giác mạc được bao phủ bởi mô kết mạc kèm mạch máu và mô liên kết, trở nên đục và không đều. Trong giai đoạn mạn tính, sự hiện diện liên tục của bạch cầu trung tính thúc đẩy rối loạn điều hòa miễn dịch và duy trì tổn thương tế bào gốc8). Thiếu hụt bài tiết nước mắt do tắc ống tuyến lệ cũng góp phần, khiến khô mắt và đục giác mạc kéo dài suốt đời.
Với việc mở rộng sử dụng ICI, số báo cáo về SJS/TEN đang gia tăng. Trong một nghiên cứu trên 13 trường hợp SJS/TEN do Tislelizumab (Trung Quốc), 9 người là nam, tuổi trung bình là 73,15±7,13 tuổi5). Phác đồ điều trị đa dạng bao gồm steroid đơn thuần, steroid + IVIG, steroid + IVIG + cyclosporine, và 12 bệnh nhân đã cải thiện5).
Đối với trường hợp SJS/TEN do tislelizumab không cải thiện với điều trị ban đầu bằng steroid và IVIG, việc kết hợp thuốc ức chế TNF-α (protein dung hợp thụ thể TNF-α tái tổ hợp của người) và lọc máu đã mang lại cải thiện5). Ứng dụng thuốc ức chế TNF-α trong điều trị SJS/TEN đang được chú ý như một chiến lược điều trị mới.
Y học tái tạo cho bệnh suy kiệt tế bào gốc vùng rìa đã tiến bộ đáng kể trong những năm gần đây. Bằng cách bổ sung retinol và EGF vào môi trường nuôi cấy, có thể tạo ra tấm biểu mô giác mạc mà không cần tế bào nuôi dưỡng và huyết thanh, và vật liệu ghép loại bỏ các chất có nguồn gốc dị loài đang được ứng dụng lâm sàng13). Ghép biểu mô niêm mạc miệng tự thân có thể được sử dụng như nguồn tế bào tự thân cho LSCD hai mắt và được chỉ định cho các bệnh bề mặt mắt nặng như SJS13). SLET đang trở nên phổ biến như một kỹ thuật đơn giản và chi phí thấp trong số các LSCT, và các đánh giá nghiên cứu hiện có cho thấy kết quả tốt hơn CLET9). Hơn nữa, một sản phẩm kết hợp tấm tế bào biểu mô niêm mạc miệng trên màng ối đã được đưa ra thị trường như một sản phẩm y học tái tạo, và ứng dụng lâm sàng cho LSCD hai mắt đang tiến triển. Nghiên cứu lâm sàng về tấm biểu mô giác mạc có nguồn gốc từ tế bào iPS cũng đang được thực hiện tại Nhật Bản, và được kỳ vọng như một liệu pháp thế hệ tiếp theo cho bệnh nhân mắc bệnh hai mắt không có nguồn tế bào tự thân.
Đã có báo cáo rằng thuốc nhỏ mắt nhóm sulfonamide cũng có thể gây ra SJS/TEN toàn thân. Một trường hợp đã phát triển phản ứng toàn thân trên 99% diện tích bề mặt cơ thể 6 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc nhỏ mắt brinzolamide1). Đường hấp thu qua kết mạc và niêm mạc mũi có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn thân ở những cá nhân có tính nhạy cảm di truyền1). Phát hiện này cho thấy ngay cả thuốc nhỏ mắt được sử dụng trong nhãn khoa cũng có thể là nguyên nhân gây ra phát ban thuốc nặng toàn thân, và cần thận trọng khi kê đơn cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc.
Đã có báo cáo về các trường hợp SJS/TEN kết hợp với đái tháo đường type 1 thể tối cấp 3). Cơ chế được cho là do đáp ứng miễn dịch toàn thân phá hủy tế bào beta tụy, cho thấy tầm quan trọng của việc theo dõi đường huyết trong quản lý SJS/TEN 3). Ngoài ra, các biến chứng toàn thân khác của SJS/TEN bao gồm viêm phổi kẽ cấp tính, tổn thương thận cấp, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu, v.v., do đó việc theo dõi liên tục đa cơ quan là không thể thiếu trong quản lý toàn thân.
Bệnh nhân SJS/TEN để lại di chứng mắt nặng sẽ phải kết hợp nhiều phương pháp điều trị suốt đời như ghép giác mạc, ghép tế bào gốc vùng rìa, giác mạc nhân tạo, kính củng mạc. Ngoài ra, cần điều trị liên tục khô mắt, lông mi mọc ngược, viêm kết mạc mạn tính, đánh giá thị trường và nhãn áp định kỳ, xử lý glôcôm thứ phát và đục thủy tinh thể. Do đó, một cơ sở hoặc một chuyên khoa đơn lẻ khó có thể đáp ứng, cần có hệ thống theo dõi dài hạn với trung tâm là bác sĩ chuyên khoa giác mạc, cùng sự phối hợp đa chuyên khoa với da liễu, nội thấp khớp, răng hàm mặt, phục hồi chức năng. Để duy trì chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, chăm sóc thị lực kém và hỗ trợ việc làm cũng rất quan trọng, khuyến khích áp dụng sớm phục hồi chức năng thị giác. Về chế độ hỗ trợ chi phí y tế, di chứng mắt nặng do SJS/TEN có thể được một phần hỗ trợ trong khuôn khổ bệnh hiếm ‘Hồng ban đa dạng xuất tiết nặng (giai đoạn cấp)’ và bệnh giác mạc di chứng, do đó nên phối hợp với nhân viên công tác xã hội y tế để cung cấp thông tin.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
