Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là một bệnh cấp tính ở da và niêm mạc, đặc trưng bởi sốt cao đột ngột, viêm kết mạc, phát ban da, sau đó là các vết trợt và mụn nước trên da và niêm mạc toàn thân. Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) là một dạng bệnh bao gồm các thể nặng của SJS. Hầu hết các trường hợp đều có tiền sử dùng thuốc trước khi khởi phát, và đây cũng là một tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc. Bệnh được đặt tên theo các bác sĩ nhi khoa người Mỹ Albert Mason Stevens và Frank Chambliss Johnson, những người đã báo cáo hai trường hợp trẻ em bị sốt, viêm kết mạc và trợt da, niêm mạc miệng vào năm 1922. Sau đó, vào năm 1956, Alan Lyell báo cáo về hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), và cả hai được phân loại là cùng một phổ của ban thuốc nặng.
Phân loại
Diện tích tổn thương da
SJS
Dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể
SJS/TEN chồng lấp
10–30% diện tích bề mặt cơ thể
TEN
Trên 30% diện tích bề mặt cơ thể
Các dấu hiệu mắt của SJS và TEN tương tự nhau, khó phân biệt chỉ dựa trên dấu hiệu mắt. Do đó, trong nhãn khoa, SJS và TEN thường được gọi chung là SJS theo nghĩa rộng. Cơ chế khởi phát và di chứng mắt cũng được coi là một phổ gần như chung.
Tỷ lệ mắc rất hiếm, khoảng vài người trên một triệu mỗi năm, nhưng ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi kể cả trẻ em, không phân biệt giới tính. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc được báo cáo là 12,35 ca trên một triệu mỗi năm 8). Tỷ lệ tử vong cao: SJS 4,8%, TEN 14,8% 3), và TEN có thể lên tới 30% theo một số báo cáo 1).
Tần suất biến chứng mắt trong SJS/TEN khoảng 70%, xảy ra ở 53–88% người lớn 8). Biến chứng mắt nghiêm trọng bao gồm cả màng giả và khuyết biểu mô giác mạc-kết mạc xuất hiện ở khoảng 40% tổng số ca SJS/TEN 10). Do tỷ lệ tử vong cao, quản lý toàn thân là chính trong giai đoạn cấp, nhưng di chứng thường gặp nhất là rối loạn mắt, với suy giảm thị lực do đục giác mạc nặng và khô mắt kéo dài suốt đời 11). Ở những ca tiến triển đến suy tế bào gốc biểu mô giác mạc, thiếu hụt tế bào biểu mô giác mạc vốn được cung cấp từ vùng rìa, dẫn đến sự xâm lấn bề mặt giác mạc bởi mô có mạch máu từ kết mạc. Vì sự thay đổi không hồi phục này là cốt lõi của suy giảm thị lực, chất lượng điều trị giai đoạn cấp trong vài ngày đầu sau khởi phát là yếu tố lớn nhất quyết định tiên lượng 13).
SJS/TEN thường được nhận biết tại khoa nhi, da liễu và cấp cứu, nhưng trong các trường hợp triệu chứng mắt xuất hiện trước tổn thương da, bệnh nhân có thể đến khám mắt như triệu chứng đầu tiên. Trong dạng khởi phát kèm sốt toàn thân và phát ban, chẩn đoán phân biệt với viêm kết mạc cấp hai bên luôn là vấn đề. Do đó, ngay cả bác sĩ nhãn khoa tổng quát cũng cần có khả năng chẩn đoán sớm và chuyển tiếp sang điều trị đa chuyên khoa, xem xét sự hợp tác liên ngành. Ở lần khám đầu tiên, không được bỏ qua đánh giá triệu chứng toàn thân và quan sát niêm mạc da; trong trường hợp viêm kết mạc hai bên kèm sốt, cần chủ động hợp tác với bác sĩ da liễu và cấp cứu. Ở các ca nghi ngờ, cần nhập viện sớm, và trong nhãn khoa, thái độ không do dự trong can thiệp tích cực ở giai đoạn cấp liên quan trực tiếp đến cải thiện tiên lượng thị lực.
QSự khác biệt giữa SJS và TEN là gì?
A
SJS và TEN là các bệnh trong cùng một phổ, được phân loại theo diện tích tổn thương da. Dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể là SJS, 10–30% là SJS/TEN chồng lấp, và trên 30% là TEN. Dấu hiệu mắt tương tự và khó phân biệt, do đó trong nhãn khoa cả hai được gọi chung là SJS theo nghĩa rộng. Tỷ lệ tử vong là SJS 4,8%, TEN 14,8% 3). Tần suất biến chứng mắt nghiêm trọng trong toàn bộ SJS/TEN khoảng 40% 10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Cả hai mắt đều hẹp và không thể mở hoàn toàn, mắt phải phía trước bị che phủ bởi sẹo và mô hạt, mắt trái có hẹp và sẹo sau ghép mi. Điều này cho thấy những thay đổi nghiêm trọng bề mặt nhãn cầu ở giai đoạn mạn tính trong các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng chính.
Xung huyết kết mạc hai bên: Xung huyết nặng xảy ra gần như đồng thời với phát ban da và niêm mạc.
Hình thành màng giả: Dấu hiệu đặc trưng của giai đoạn cấp, bám vào bề mặt kết mạc hình cánh.
Khuyết biểu mô giác mạc và kết mạc: Có thể lan rộng. Khuyết biểu mô kéo dài có thể dẫn đến nhiễm trùng giác mạc, loét hoặc thủng.
Đỏ và sưng mi mắt: Trong trường hợp nặng, bệnh nhân thậm chí không thể mở mắt. Cũng thấy rụng lông mi.
Màng giả giác mạc: Có thể xuất hiện vài ngày sau khi nhập viện4).
Các dấu hiệu mắt giai đoạn cấp liên quan trực tiếp đến phân loại mức độ nặng: Theo phân loại mức độ nặng mắt giai đoạn cấp của Sotozono và cộng sự, được chia thành Độ 0-3 dựa trên sự hiện diện của màng giả, khuyết biểu mô và khuyết biểu mô giác mạc11).
Nếu bệnh nhân đến khám bác sĩ mắt trước khi nhận thấy phát ban, có thể bị chẩn đoán nhầm là viêm kết mạc do virus. Cần thiết phải kiểm tra sốt và phát ban toàn thân.
Giai đoạn mạn tính (giai đoạn sẹo)
Khô mắt nghiêm trọng: Hầu như tất cả các trường hợp đều kèm theo thiếu hụt bài tiết nước mắt do tắc ống dẫn lệ. Thường kèm theo rối loạn chức năng tuyến Meibom.
Lông quặm: Kéo dài nhiều năm và làm xấu đi tình trạng bề mặt nhãn cầu. Thường cần nhổ 3-4 lần mỗi tháng theo chu kỳ lông.
Dính mi cầu (symblepharon): Vòm kết mạc biến mất và kết mạc mi dính với kết mạc nhãn cầu.
Xâm lấn kết mạc vào giác mạc: Khi tế bào gốc biểu mô giác mạc biến mất, mô kết mạc che phủ bề mặt giác mạc gây suy giảm thị lực.
Sừng hóa biểu mô: Trong trường hợp nặng, bề mặt giác mạc và kết mạc bị sừng hóa như da.
Mất các dải Vogt (POV): Đây là dấu hiệu lâm sàng của sự biến mất các tế bào gốc biểu mô giác mạc ở vùng rìa.
Mức độ nghiêm trọng của biến chứng mắt không nhất thiết tương quan với mức độ tổn thương da. Đã có báo cáo về trường hợp mắt không được nhỏ thuốc bị tổn thương nặng hơn mắt kia, cho thấy SJS/TEN về cơ bản là bệnh miễn dịch toàn thân 1).
Để dự đoán sự xuất hiện của biến chứng mắt, sự hiện diện của màng giả, khuyết biểu mô giác mạc và xung huyết kết mạc trong giai đoạn cấp là những yếu tố quan trọng. Trong một nghiên cứu hợp tác đa trung tâm tại Nhật Bản, đã báo cáo rằng các trường hợp có màng giả hoặc khuyết biểu mô giác mạc trong giai đoạn cấp có tỷ lệ cao di chứng mắt nặng ở giai đoạn mạn tính 11). Do đó, trong giai đoạn cấp, cần ghi lại chi tiết các dấu hiệu mắt hàng ngày hoặc vài ngày một lần và theo dõi phân loại theo thời gian.
SJS/TEN thường do dùng thuốc gây ra. Ở trẻ em, thường có tiền sử nhiễm mycoplasma. Trước khi khởi phát, bệnh nhân thường có các triệu chứng giống cảm lạnh như mệt mỏi và đau họng, và người ta cho rằng một số nhiễm virus là yếu tố khởi phát, nhưng chi tiết cơ chế khởi phát vẫn chưa rõ. Thời gian ủ bệnh từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi khởi phát tương đối ngắn, thường từ 4 ngày đến 1 tháng, và thường gặp nhất là khởi phát trong vòng 2-3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc nghi ngờ. Tuy nhiên, cũng có trường hợp khởi phát sau khi dùng thuốc kéo dài, và không thể phủ nhận mối quan hệ nhân quả chỉ dựa trên thời gian dùng thuốc.
Phân loại nguyên nhân
Thuốc/Yếu tố đại diện
Kháng sinh
Thuốc sulfa (như phối hợp sulfamethoxazol-trimethoprim) là phổ biến nhất
Thuốc chống động kinh
Carbamazepin, phenytoin, lamotrigin
Thuốc giảm đau hạ sốt
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
Thuốc điều trị tăng acid uric máu
Allopurinol
Thuốc chống ung thư
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI)
Nhiễm trùng
Nhiễm mycoplasma (đặc biệt ở trẻ em), virus herpes simplex
Đặc biệt, nhiều trường hợp do thuốc chống động kinh đã được báo cáo. Đã có báo cáo về trường hợp khởi phát sau 35 ngày dùng phối hợp carbamazepin và phenytoin 3), và trường hợp TEN sau khi chuyển sang lamotrigin 7). Về sự góp phần của NSAIDs, cơ chế được cho là ức chế sản xuất prostaglandin.
Trong những năm gần đây, SJS/TEN do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) cũng đã được báo cáo. Trong một nghiên cứu hậu mãi của tislelizumab, 3 trường hợp TEN được xác định trong số 3.795 sự kiện bất lợi 5). Thời gian khởi phát trung bình của SJS/TEN do ICI là 32 ngày, và có báo cáo rằng 69 trong số 305 trường hợp theo dõi đã tử vong 4).
Thuốc nhỏ mắt cũng có thể gây ra SJS/TEN. Một trường hợp SJS/TEN overlap toàn thân (99% diện tích bề mặt cơ thể) đã được báo cáo sau khi sử dụng thuốc nhỏ mắt brinzolamide, một chất ức chế carbonic anhydrase nhóm sulfonamide 1). Sự hấp thu toàn thân qua kết mạc và niêm mạc mũi được cho là có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch toàn thân ở những người có tính nhạy cảm di truyền cao.
SJS/TEN sau tiêm vắc-xin COVID-19 cũng đã được báo cáo 2). SJS/TEN do vắc-xin có xu hướng khởi phát nhanh hơn (1-8 ngày) so với SJS/TEN do thuốc (2-3 tuần) 2).
Kiểu gen HLA có liên quan chặt chẽ đến tính nhạy cảm với SJS/TEN. Xét nghiệm HLA-B58:01 được khuyến cáo trước khi dùng allopurinol, và HLA-B15:02 trước khi dùng carbamazepine 8). Hơn nữa, HLA-A*02:06 được báo cáo có liên quan mạnh ở bệnh nhân SJS/TEN người Nhật có biến chứng mắt nặng 12). Phân tích các đa hình HLA này đóng vai trò quan trọng trong việc xác định thuốc gây bệnh và sàng lọc trước khi kê đơn.
QNhững loại thuốc nào gây ra SJS/TEN?
A
Các thuốc gây bệnh phổ biến nhất là sulfonamid (kháng sinh) và thuốc chống động kinh (carbamazepine, phenytoin, lamotrigine), tiếp theo là NSAID và allopurinol. Trong những năm gần đây, báo cáo về thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cũng gia tăng 5)6). Thuốc nhỏ mắt (brinzolamide) cũng có thể gây SJS/TEN toàn thân 1). Các trường hợp sau tiêm vắc-xin COVID-19 cũng đã được báo cáo 2). Các đa hình HLA cụ thể như HLA-B58:01, HLA-B15:02 và HLA-A*02:06 quy định tính nhạy cảm 8)12).
Tiêu chuẩn chẩn đoán SJS (3 mục bắt buộc)10): (1) Tổn thương niêm mạc nặng ở vùng chuyển tiếp da-niêm mạc (xuất huyết hoặc sung huyết), (2) Trợt hoặc bọng nước <10% diện tích bề mặt cơ thể, (3) Sốt ≥38°C. Chẩn đoán SJS khi cả 3 tiêu chí chính đều được đáp ứng. Các dấu hiệu phụ bao gồm hồng ban đa dạng dạng bia không điển hình, viêm kết mạc không đặc hiệu hai bên (có hoặc không có tổn thương biểu mô giác mạc và màng giả), và thay đổi hoại tử thượng bì trên mô bệnh học.
Tiêu chuẩn chẩn đoán TEN (3 mục bắt buộc)10): Bọng nước/bong tróc da/trợt >10% diện tích bề mặt cơ thể, loại trừ hội chứng da bỏng do tụ cầu, và sốt ≥38°C.
Ngay cả các trường hợp được chẩn đoán là SJS cũng có thể tiến triển thành TEN ở giai đoạn đỉnh, do đó cần đánh giá lại sau khi đánh giá ban đầu 10).
Phân loại Biến chứng Mắt
Độ 0: Không có tổn thương mắt. Khuyến cáo sử dụng nước mắt nhân tạo dự phòng 11).
Độ 1: Chỉ sung huyết kết mạc, không có tổn thương giác mạc. Khuyến cáo nhỏ mắt kháng sinh 3 lần/ngày, nhỏ mắt steroid 6 lần/ngày 8).
Độ 2: Có tổn thương giác mạc, không có màng giả. Ngoài các biện pháp trên, khuyến cáo ghép màng ối (Prokera hoặc ghép màng ối; AMT)8).
Độ 3: Tổn thương giác mạc kèm màng giả. Khuyến cáo điều trị tích cực bao gồm AMT8).
Đánh giá mức độ toàn thân bằng SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) là hệ thống điểm được sử dụng rộng rãi để tiên lượng SJS/TEN, đánh giá bảy yếu tố: tuổi ≥40, có khối u ác tính, nhịp tim ≥120/phút, diện tích bong da ≥10%, urê máu cao, đường huyết cao, bicarbonate huyết thanh thấp. Điểm càng cao, tỷ lệ tử vong càng lớn, là chỉ số khách quan để xác định nhu cầu chăm sóc tích cực và quản lý toàn thân. Bác sĩ nhãn khoa góp phần vào quyết định điều trị bằng cách phối hợp với khoa da liễu và cấp cứu, chia sẻ điểm SCORTEN.
Viêm kết mạc do virus: Có thể bị chẩn đoán nhầm trong các trường hợp cấp tính chỉ có triệu chứng mắt. Chú ý đến sự hiện diện của sốt toàn thân và phát ban da.
Pemphigoid sẹo mắt (ocular cicatricial pemphigoid): Tương tự như bệnh lý giác mạc-kết mạc sẹo mạn tính. Là bệnh tự miễn diễn tiến chậm, tế bào học in ấn và hóa mô miễn dịch hữu ích để phân biệt hai bệnh.
Hội chứng da bỏng do tụ cầu (SSSS): Cần loại trừ theo tiêu chuẩn chẩn đoán TEN. SSSS chủ yếu xảy ra ở trẻ em, bong da ở mức lớp hạt (nông), trong khi TEN gây hoại tử đến lớp bì, được phân biệt về mô bệnh học.
Suy giảm tế bào gốc vùng rìa sau chấn thương hóa chất hoặc nhiệt: Phân biệt dựa vào tiền sử bệnh8).
Viêm bờ mi/Viêm tuyến Meibom: Là chẩn đoán phân biệt cho các thay đổi bờ mi ở giai đoạn mạn tính, nhưng được phân biệt dựa trên sự có hay không có sẹo.
Điều trị toàn thân: Liệu pháp xung steroid (methylprednisolone 500-1000 mg/ngày × 3 ngày × 1-2 đợt) được thực hiện sớm từ khi khởi phát10). Trong trường hợp nặng, thêm liệu pháp IVIG (0,4-1,0 g/kg/ngày × 3-5 ngày) hoặc thay huyết tương. Điều quan trọng là dùng liều cao sớm ngay khi tình trạng toàn thân cho phép để ức chế sự tiến triển của viêm bề mặt nhãn cầu. Cũng có lựa chọn thêm cyclosporine (3-5 mg/kg/ngày) hoặc thuốc ức chế TNF-α như etanercept và infliximab, đã được báo cáo có hiệu quả đặc biệt trong các trường hợp kháng steroid hoặc kéo dài. Trong quản lý toàn thân, việc kiểm soát nhiệt độ, dịch, dinh dưỡng và phòng ngừa nhiễm trùng tại phòng bỏng/ICU là rất cần thiết, và điều trị đa ngành được thực hiện bởi nhóm đa chuyên khoa.
Điều trị tại chỗ mắt: Nhỏ thuốc hoặc thuốc mỡ betamethasone 6-10 lần mỗi ngày để ngăn ngừa hình thành dính mi-nhãn cầu. Kháng sinh tại chỗ được dùng kết hợp để phòng ngừa nhiễm trùng. Bảo tồn tế bào gốc biểu mô giác mạc là yếu tố lớn nhất quyết định tiên lượng thị lực ở giai đoạn mạn tính11)13).
Ghép màng ối sớm (AMT): Được khuyến cáo cho Độ 2 trở lên8). Đã có báo cáo rằng 9 trong 10 trường hợp rất nặng đạt được BCVA 20/208). Viêm giác mạc nhiễm trùng cũng xảy ra ở 35%, do đó cần dự phòng kháng sinh bổ sung8). Đánh giá nhãn khoa trong vòng 24-48 giờ kể từ khi khởi phát và can thiệp AMT sớm cải thiện tiên lượng thị lực13). Có hai phương pháp AMT: che phủ toàn bộ kết mạc nhãn cầu, cùng đồ và kết mạc mi bằng chỉ khâu, hoặc sử dụng thiết bị hình vòng không khâu như Prokera. Prokera có thể được đặt tại phòng thủ thuật, và việc sử dụng nó đang mở rộng trong thực hành lâm sàng vì tránh được phẫu thuật xâm lấn ở giai đoạn cấp tính. Màng ối có đặc tính chống viêm, chống tạo mạch và chống sẹo, đồng thời thúc đẩy lành vết thương bề mặt nhãn cầu thông qua giải phóng liên tục các yếu tố tăng trưởng và cytokine chống viêm.
Điều trị giai đoạn mạn tính
Quản lý khô mắt: Nhỏ nước mắt nhân tạo không chất bảo quản thường xuyên, nhỏ acid hyaluronic, nhỏ rebamipide (tăng sản xuất mucin và tác dụng chống viêm), nhỏ diquafosol (thúc đẩy tiết nước và mucin), kết hợp nút điểm lệ. Khô mắt ở giai đoạn mạn tính của SJS không chỉ đơn thuần là giảm thể tích nước mắt, mà là khô mắt nặng phức hợp bao gồm rối loạn chức năng tuyến Meibom (bất thường lớp lipid), thiếu hụt mucin do giảm tế bào đài, và sừng hóa biểu mô kết mạc. Do đó, khó kiểm soát chỉ với một loại thuốc, cần chiến lược đa thuốc để bổ sung từng thành phần của màng nước mắt. Vì chất bảo quản làm nặng thêm tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc, nên chọn tất cả thuốc nhỏ mắt dạng không chất bảo quản nếu có thể.
Quản lý lông mi mọc ngược (trichiasis): Nhổ định kỳ mỗi 3-4 tháng theo chu kỳ lông. Đối với lông mi mảnh và mất sắc tố, nhíp titan hoặc nhíp khâu hiệu quả. Trong trường hợp tái phát, thêm phẫu thuật tạo hình mí mắt cắt bỏ chân lông hoặc điện phân lông mi (phẫu thuật phá hủy chân lông). Trichiasis sau SJS khác với lật mi trong do tuổi tác, được cho là do lật mi nhẹ ở bờ sau mí mắt lan đến mô sẹo chân lông, làm thay đổi hướng mọc của lông mi. Do đó, điều trị không chỉ đơn thuần là nhổ bỏ, mà cần điều trị tích cực sẹo ở bờ mi như bệnh nền. Nếu để trichiasis nhiều năm không điều trị, có thể gây mộng thịt giả, loạn thị giác mạc, hoặc đục giác mạc, nên can thiệp sớm là mong muốn.
Quản lý viêm: Nhỏ corticosteroid nồng độ thấp để ức chế viêm mạn tính và làm chậm tiến triển thay đổi sẹo. Chú ý đến tình trạng mang MRSA/MRSE, và chọn kháng sinh thích hợp dựa trên nuôi cấy. Ở bệnh nhân SJS/TEN có di chứng mắt nặng, tỷ lệ mang MRSA/MRSE trong túi kết mạc cao, điều này có thể gây bùng phát viêm bề mặt mắt hoặc viêm giác mạc nhiễm trùng. Do đó, cân nhắc nuôi cấy túi kết mạc định kỳ và sử dụng kháng sinh hiệu quả với MRSA như vancomycin hoặc linezolid khi cần. Với nhỏ corticosteroid mạn tính, chú ý tăng nhãn áp và glôcôm thứ phát, đo nhãn áp thường xuyên.
Kính áp tròng củng mạc và phục hồi thị lực: Kính áp tròng cứng tựa rìa và kính áp tròng củng mạc có hiệu quả trong cải thiện chức năng thị giác ở khô mắt nặng và bề mặt nhãn cầu không đều.
Kính áp tròng củng mạc cải thiện thị lực: Đối với trường hợp khô mắt nặng với bề mặt giác mạc không đều, kính áp tròng củng mạc (scleral lens) hoặc BostonSight PROSE (Thay thế giả của Hệ sinh thái bề mặt nhãn cầu) và các kính áp tròng đường kính lớn tựa rìa khác rất hữu ích. Bằng cách giữ dung dịch đệm giữa kính và giác mạc, có thể điều chỉnh quang học các bất thường vi thể của giác mạc, và duy trì môi trường ẩm liên tục để ngăn tiến triển tổn thương biểu mô. Nhiều bệnh nhân SJS hai mắt giảm đau, sợ ánh sáng và cảm giác dị vật ngoài điều chỉnh khúc xạ.
Đối với suy giảm thị lực nghiêm trọng do mô kết mạc xâm lấn vào giác mạc, tiến hành ghép tế bào gốc vùng rìa (limbal stem cell transplantation; LSCT) hoặc ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy. Có ba loại ghép tế bào gốc vùng rìa tùy theo kỹ thuật phẫu thuật, và một tổng quan hệ thống về ghép tế bào gốc vùng rìa tự thân báo cáo tỷ lệ thành công về giải phẫu/chức năng của ghép tự thân kết mạc-rìa (conjunctival-limbal autograft; CLAu) là 81%/74,4%, ghép biểu mô rìa đơn giản (simple limbal epithelial transplantation; SLET) là 78%/68,6%, và ghép biểu mô rìa nuôi cấy (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) là 61,4%/53% 9). CLAu và SLET cho thấy kết quả tốt hơn đáng kể so với CLET (p=0,0048) 9).
Đối với ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy, có phương pháp sử dụng tấm biểu mô niêm mạc miệng tự thân, và ghép biểu mô niêm mạc miệng tự thân đã được công nhận là y tế tiên tiến tại Nhật Bản 13). Trong các trường hợp như hội chứng Stevens-Johnson hai mắt, nơi không thể lấy được mô rìa tự thân, một lượng nhỏ niêm mạc miệng của bệnh nhân được lấy, mở rộng thành tấm biểu mô trong môi trường nuôi cấy, sau đó ghép lên bề mặt giác mạc với màng ối hoặc keo fibrin làm chất mang. Khi chuẩn bị tấm biểu mô nuôi cấy, môi trường chứa retinol và EGF được sử dụng để loại bỏ các vật liệu có nguồn gốc ngoại lai. Cũng có thể kết hợp ức chế hoạt động nguyên bào sợi bằng mitomycin C. Sau ghép, tiếp tục nhỏ mắt steroid và thuốc ức chế miễn dịch kết hợp để ngăn ngừa tái phát viêm bề mặt mắt.
Ghép giác mạc xuyên thấu (penetrating keratoplasty; PKP) được xem xét trong các trường hợp sẹo giác mạc, nhưng khi tế bào gốc vùng rìa đã mất, tình trạng biểu mô hóa kém thường xảy ra và tiên lượng riêng lẻ bị hạn chế 8). Do đó, trong LSCD nặng, trước tiên bề mặt mắt được ổn định bằng ghép tế bào gốc vùng rìa hoặc ghép biểu mô niêm mạc nuôi cấy, sau đó tiến hành ghép giác mạc lớp hoặc ghép giác mạc xuyên thấu theo từng giai đoạn cho tình trạng đục giác mạc, và thường chọn phẫu thuật hai giai đoạn 13).
Giác mạc nhân tạo Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) được sử dụng như một lựa chọn cho các trường hợp nặng khó phục hồi thị lực bằng các phương pháp điều trị khác 8). Đặc biệt ở các trường hợp SJS hai mắt không có nguồn ghép tự thân, loại II (có màng nhầy bao phủ) sử dụng phần quang học và phần mô bằng titan được báo cáo là phương tiện để khắc phục tình trạng kết mạc hóa mãn tính và dính mi. Tuy nhiên, các biến chứng lâu dài như glôcôm, bong võng mạc, nhiễm trùng và lộ thiết bị không hiếm gặp, đòi hỏi phải quản lý chặt chẽ suốt đời. Trong trường hợp SJS/TEN do brinzolamide gây ra, đã thực hiện ghép giác mạc xuyên thấu cho dính mi và sẹo giác mạc, thị lực cải thiện lên 0,05 1).
Do viêm bề mặt nhãn cầu tái phát sau phẫu thuật mắt như phẫu thuật đục thủy tinh thể, ngay cả ở các trường hợp nhẹ, cần phải kháng viêm đầy đủ bằng steroid đường uống sau phẫu thuật. Trước phẫu thuật, cần kiểm tra nuôi cấy túi kết mạc để phát hiện MRSA và MRSE, và nếu cần, nhỏ kháng sinh dự phòng trước phẫu thuật. Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể, nên rạch nhỏ, bảo vệ bề mặt mắt bằng chất nhầy đàn hồi và kết thúc phẫu thuật trong thời gian ngắn nhất có thể.
QĐiều quan trọng nhất trong điều trị giai đoạn cấp là gì?
A
Điều quan trọng nhất là ức chế viêm bề mặt nhãn cầu đầy đủ ở giai đoạn cấp. Ngoài liệu pháp steroid toàn thân (methylprednisolone 500-1000 mg/ngày trong 3 ngày) 10), cần nhỏ thuốc betamethasone tại chỗ thường xuyên. Nếu có thể bảo tồn tế bào gốc biểu mô giác mạc ở giai đoạn cấp, độ trong suốt của giác mạc có khả năng được duy trì. Ở các trường hợp từ độ 2 trở lên, thêm ghép màng ối sớm có thể mang lại tiên lượng thị lực tốt ngay cả ở các trường hợp nặng 8).
Sinh lý bệnh của SJS/TEN được giải thích bằng đáp ứng miễn dịch tế bào quá mức đối với các chất chuyển hóa của thuốc trên nền tảng di truyền, tiếp theo là quá trình chết theo chương trình lan rộng của tế bào biểu mô và viêm thứ phát cùng tổn thương mô. Mặc dù tế bào biểu mô của biểu bì và niêm mạc là mục tiêu trên toàn cơ thể, nhưng ở bề mặt mắt, do vị trí của tế bào gốc vùng rìa, lưu lượng máu và thành phần nước mắt, tình trạng viêm có xu hướng kéo dài và dẫn trực tiếp đến mất khả năng tái tạo mô.
SJS/TEN được phân loại là phản ứng quá mẫn type IV (muộn). Các tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trò trung tâm thông qua việc trình diện các chất chuyển hóa của thuốc trên phân tử MHC lớp I 5). Các tế bào T CD8+ được kích hoạt tiết ra TNF-α và IFN-γ, kích thích tế bào sừng sản xuất oxit nitric (NO). NO này thúc đẩy chết tế bào sừng qua con đường Fas/Fas ligand 5). Sự chết rộng rãi của tế bào sừng gây hoại tử và bong tróc toàn bộ bề dày thượng bì, được quan sát là hoại tử hoàn toàn lớp đáy của thượng bì, đặc điểm mô bệnh học của SJS/TEN. Xác nhận dấu hiệu Nikolsky dương tính và hoại tử lớp đáy thượng bì trên sinh thiết da hữu ích để phân biệt với các tình trạng như SSSS.
Granulysin đã được xác định là chất trung gian chính gây chết tế bào sừng trong SJS/TEN 5). Các tế bào NK cũng làm trung gian chết tế bào sừng thông qua sự gắn kết của thụ thể CD94/NKG2C với phân tử HLA-E trên tế bào sừng 5). TNF-α điều hòa tăng biểu hiện các phân tử liên quan đến chết tế bào ở thượng bì, cuối cùng dẫn đến bong tróc thượng bì lan rộng 5).
Hơn nữa, có quan điểm cho rằng viêm mạch do lắng đọng phức hợp miễn dịch trên thành mạch máu dưới biểu mô ở da và niêm mạc có liên quan, và rối loạn vi tuần hoàn được cho là góp phần hình thành vết trợt và chậm lành vết thương. Ức chế sản xuất prostaglandin, cơ chế chung của NSAID, cũng được cho là có liên quan đến sự phát triển của SJS/TEN 13).
Ở mắt, bong biểu mô và mất hemidesmosome có thể xảy ra trước khi xâm nhập tế bào miễn dịch 8). Ở các tế bào sừng sớm, quan sát thấy không bào hóa ở lớp đáy mặc dù không có tế bào miễn dịch, gợi ý rối loạn điều hòa cytokine trước khi xâm nhập miễn dịch 8). Điều này cho thấy viêm bề mặt mắt xảy ra trước hoặc đồng thời với phản ứng thuốc toàn thân, và là cơ sở cho tầm quan trọng của việc sử dụng steroid tại chỗ thường xuyên trong giai đoạn cấp tính không chỉ như liệu pháp triệu chứng mà còn là can thiệp bệnh lý.
Ở giai đoạn muộn, các tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ xâm nhập và nhắm vào tế bào sừng 8). Ở giai đoạn mạn tính, bạch cầu trung tính tồn tại dai dẳng trong mô kết mạc, có thể thúc đẩy rối loạn điều hòa miễn dịch và dẫn đến tổn thương tế bào gốc vùng rìa8). Viêm mạn tính tiếp diễn làm tiến triển xơ hóa và sẹo kết mạc, gây giảm tế bào đài, tắc nghẽn tuyến lệ phụ, và rối loạn chức năng tuyến Meibomius, làm phá vỡ màng phim nước mắt một cách không hồi phục. Để cắt đứt chuỗi này ở giai đoạn mạn tính, cần ức chế lâu dài tình trạng viêm nhẹ bằng thuốc nhỏ steroid nồng độ thấp.
Giải phẫu tế bào gốc biểu mô giác mạc và cơ chế mất
Tế bào gốc biểu mô giác mạc nằm ở tế bào đáy của biểu mô vùng rìa (limbus), chiếm dưới 1% tổng số tế bào đáy. Các tế bào gốc này di chuyển hướng tâm về phía trung tâm giác mạc trong khi tăng sinh và biệt hóa, duy trì sự thay mới toàn bộ biểu mô giác mạc. Đặc điểm giải phẫu của biểu mô vùng rìa là sự hiện diện của các nếp gấp hình nan hoa gọi là Palisades of Vogt (POV), tạo thành một vi môi trường đặc biệt giàu mạch máu, dây thần kinh và hốc tế bào gốc. POV thường dễ quan sát ở phần trên và dưới trong điều kiện bình thường, nhưng có thể không nhìn thấy rõ ở mắt khỏe mạnh của trẻ dưới 10 tuổi hoặc người lớn trên 70 tuổi; do đó, chẩn đoán được đánh giá bằng cách kết hợp sự biến mất của POV với các dấu hiệu khác như sự xâm lấn của biểu mô kết mạc hoặc sự khác biệt về nhuộm màu biểu mô.
Khi xảy ra khuyết hổng biểu mô giác mạc-kết mạc rộng ở giai đoạn cấp tính dẫn đến mất tế bào gốc vùng rìa, biểu mô có nguồn gốc từ kết mạc sẽ che phủ bề mặt giác mạc, gây đục và tân mạch. Quá trình này được gọi là suy giảm tế bào gốc vùng rìa (Limbal Stem Cell Deficiency - LSCD) 8). SJS là một trong những nguyên nhân chính gây LSCD mạn tính; một nghiên cứu trên 738 mắt tại một trung tâm cho thấy 10,4% là do SJS 8). Trong những năm gần đây, các nỗ lực chẩn đoán khách quan mức độ nghiêm trọng và phân bố của LSCD đã được phát triển bằng cách kết hợp xác định tế bào đài qua tế bào học in ấn, quan sát trực tiếp tế bào đáy POV bằng kính hiển vi đồng tiêu in vivo, và đánh giá phân lớp độ dày biểu mô bằng OCT đoạn trước8).
HLA-A*02:06 có liên quan chặt chẽ với SJS/TEN có biến chứng mắt nặng ở người Nhật 12). HLA-B*58:01 (allopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazepine) và HLA-B*57:01 (abacavir) đã được xác định là HLA nhạy cảm cho từng loại thuốc, và sàng lọc trước khi dùng thuốc cho phép phòng ngừa bệnh trong các lĩnh vực ngày càng tăng 8). Các đa hình HLA này hoạt động như các phân tử chìa khóa xác định tương tác giữa TCR (thụ thể tế bào T) và thuốc/chất chuyển hóa của thuốc. Bản thân phân tử thuốc hoặc chất chuyển hóa phản ứng của nó liên kết trực tiếp với rãnh gắn peptide của phân tử HLA, làm thay đổi sự trình diện peptide tự thân và kích hoạt phản ứng tế bào T tự phản ứng bất thường, theo giả thuyết hapten và giả thuyết tương tác dược lý (p-i). Việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử này tạo nền tảng cho các chiến lược phòng ngừa trong tương lai và lựa chọn thuốc an toàn.
Trong SJS/TEN do thuốc ức chế PD-1 gây ra, biểu hiện PD-L1, thường không được phát hiện trên da bình thường, được điều chỉnh tăng đáng kể trên tế bào lympho và tế bào sừng 5). Điều này dẫn đến chết tế bào sừng bởi tế bào T CD8+ hoạt hóa 5).
QTại sao tổn thương vĩnh viễn lại tồn tại trên giác mạc?
A
Khi các tế bào gốc biểu mô giác mạc (nằm trong các tế bào đáy của biểu mô vùng rìa) bị mất đi trong giai đoạn cấp tính, sự tái tạo biểu mô giác mạc trở nên không thể. Bề mặt giác mạc bị bao phủ bởi mô kết mạc kèm theo mạch máu và mô liên kết, trở nên đục và không đều. Trong giai đoạn mãn tính, sự hiện diện liên tục của bạch cầu trung tính thúc đẩy rối loạn điều hòa miễn dịch và duy trì tổn thương tế bào gốc 8). Thiếu hụt bài tiết nước mắt do tắc ống tuyến lệ cũng góp phần, và khô mắt cùng đục giác mạc kéo dài suốt đời.
Với việc mở rộng sử dụng ICI, các báo cáo về SJS/TEN đang gia tăng. Trong một nghiên cứu trên 13 trường hợp SJS/TEN do Tislelizumab (Trung Quốc), 9 người là nam, tuổi trung bình 73,15±7,13 tuổi 5). Các phác đồ điều trị đa dạng, bao gồm steroid đơn thuần, steroid+IVIG, steroid+IVIG+cyclosporine, và 12 bệnh nhân đã cải thiện 5).
Trong một trường hợp SJS/TEN do tislelizumab không cải thiện với điều trị ban đầu bằng steroid và IVIG, việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α (protein dung hợp thụ thể TNF người II-kháng thể) kết hợp với lọc máu đã mang lại sự cải thiện 5). Ứng dụng thuốc ức chế TNF-α trong điều trị SJS/TEN đang được chú ý như một chiến lược điều trị mới.
Y học tái tạo cho bệnh suy giảm tế bào gốc vùng rìa đã tiến bộ đáng kể trong những năm gần đây. Bằng cách thêm retinol và EGF vào môi trường nuôi cấy, có thể tạo ra các mảnh biểu mô giác mạc mà không cần tế bào nuôi dưỡng và huyết thanh, và vật liệu ghép không chứa chất ngoại lai đang được ứng dụng lâm sàng 13). Ghép biểu mô niêm mạc miệng tự thân có thể được sử dụng như nguồn tế bào tự thân ngay cả đối với LSCD hai mắt, và được chỉ định cho các bệnh bề mặt nhãn cầu nặng như SJS 13). SLET đang trở nên phổ biến như một kỹ thuật đơn giản và chi phí thấp trong số các LSCT, và các đánh giá nghiên cứu hiện có cho thấy kết quả vượt trội hơn so với CLET 9). Hơn nữa, một sản phẩm bao gồm mảnh tế bào biểu mô niêm mạc miệng gắn trên nền màng ối đã được đưa ra thị trường như một sản phẩm y học tái tạo, và ứng dụng lâm sàng của nó cho LSCD hai mắt đang tiến triển. Nghiên cứu lâm sàng về mảnh tế bào biểu mô giác mạc có nguồn gốc từ tế bào iPS cũng đang được thực hiện tại Nhật Bản, và được kỳ vọng là liệu pháp thế hệ tiếp theo cho bệnh nhân mắc bệnh hai mắt không thể có được nguồn tế bào tự thân.
Đã có báo cáo rằng ngay cả thuốc nhỏ mắt nhóm sulfonamide cũng có thể gây SJS/TEN toàn thân. Sáu ngày sau khi bắt đầu nhỏ mắt brinzolamide, một phản ứng toàn thân bao phủ 99% diện tích bề mặt cơ thể đã xảy ra 1). Đường hấp thu qua kết mạc và niêm mạc mũi có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn thân ở những cá nhân có tính nhạy cảm di truyền 1). Phát hiện này chỉ ra rằng ngay cả thuốc nhỏ mắt được sử dụng trong nhãn khoa cũng có thể là tác nhân gây phát ban thuốc toàn thân nghiêm trọng, đòi hỏi phải cân nhắc thận trọng khi kê đơn cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc.
Đã có báo cáo về các trường hợp SJS/TEN kết hợp với đái tháo đường type 1 thể tối cấp 3). Cơ chế được cho là đáp ứng miễn dịch toàn thân phá hủy tế bào beta tuyến tụy, cho thấy tầm quan trọng của việc theo dõi đường huyết trong quản lý SJS/TEN 3). Ngoài ra, các biến chứng toàn thân khác của SJS/TEN đã được báo cáo bao gồm viêm phổi kẽ cấp tính, tổn thương thận cấp, rối loạn chức năng gan và bất thường đông máu, do đó việc theo dõi liên tục đa cơ quan là không thể thiếu trong quản lý toàn thân.
Bệnh nhân SJS/TEN để lại di chứng mắt nặng sẽ phải kết hợp nhiều phương pháp điều trị suốt đời, như ghép giác mạc, ghép tế bào gốc vùng rìa, giác mạc nhân tạo và kính củng mạc. Ngoài ra, cần điều trị liên tục khô mắt, lông mi mọc ngược, viêm kết mạc mãn tính, đánh giá thị trường và nhãn áp định kỳ, cũng như xử lý glôcôm thứ phát và đục thủy tinh thể. Do đó, rất khó để xử lý chỉ với một cơ sở hoặc một chuyên khoa, cần có hệ thống theo dõi dài hạn với trung tâm là bác sĩ chuyên khoa giác mạc và sự hợp tác đa chuyên khoa với khoa da liễu, khoa bệnh học collagen, khoa răng hàm mặt và khoa phục hồi chức năng. Để duy trì chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, chăm sóc thị lực kém và hỗ trợ việc làm cũng quan trọng, và nên áp dụng phục hồi chức năng thị giác sớm. Về hệ thống hỗ trợ chi phí y tế, di chứng mắt nặng do SJS/TEN có thể đủ điều kiện một phần trong khuôn khổ bệnh hiếm được chỉ định “Hồng ban đa dạng nặng (giai đoạn cấp)” và bệnh giác mạc như di chứng, vì vậy nên cung cấp thông tin phối hợp với nhân viên công tác xã hội y tế.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
