Bệnh ghép chống vật chủ ở mắt (Ocular Graft Versus Host Disease)

Bệnh ghép chống chủ ở mắt (oGVHD) là biểu hiện ở mắt của GVHD mạn tính sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (AHSCT)
Phân tích gộp cho thấy tỷ lệ mắc oGVHD tổng thể là 37,8%, xảy ra ở 40–60% bệnh nhân HSCT¹⁾⁴⁾
Viêm kết giác mạc khô (KCS) gặp ở 69–77% bệnh nhân oGVHD, là triệu chứng đặc trưng nhất¹⁾
Tỷ lệ rối loạn chức năng tuyến Meibom (MGD) lên tới 47–68%, biểu hiện dạng khô mắt hỗn hợp⁵⁾
Chẩn đoán sử dụng tiêu chuẩn NIH và tiêu chuẩn ICCGVHD, đánh giá bề mặt nhãn cầu nền trước ghép là quan trọng
Điều trị tiêu chuẩn là phương pháp từng bước với nước mắt nhân tạo, liệu pháp chống viêm và bảo vệ bề mặt nhãn cầu
Phân tích cytokine trong nước mắt đang được nghiên cứu như một dấu ấn sinh học tiềm năng²⁾
Các liệu pháp mới như tế bào gốc trung mô (MSC) và exosome của chúng, thuốc ức chế JAK đang được kỳ vọng¹⁾³⁾⁶⁾

1. Bệnh ghép chống chủ ở mắt là gì

Bệnh ghép chống chủ ở mắt (oGVHD: ocular graft-versus-host disease) là biểu hiện ở mắt của bệnh ghép chống chủ (GVHD) xảy ra sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (AHSCT). GVHD là phản ứng viêm toàn thân quá mức, trong đó tế bào T từ người cho tấn công các mô bình thường của người nhận, ảnh hưởng đến các cơ quan như da, gan, đường tiêu hóa, phổi và mắt.

oGVHD xảy ra ở 40–60% bệnh nhân HSCT ¹⁾. Trong một phân tích tổng hợp gồm 17 nghiên cứu và 4.501 ca, tỷ lệ mắc oGVHD tổng thể là 37,8%, với tỷ lệ theo tiêu chuẩn NIH là 46,7% và theo tiêu chuẩn ICCGVHD là 33,7% ⁴⁾. Một báo cáo tổng quan cho thấy 60–90% bệnh nhân GVHD mạn tính có triệu chứng mắt ⁵⁾. Khoảng 6–24 tháng sau ghép, hơn 50% bệnh nhân bị khô mắt, có thể trở nên nghiêm trọng ⁹⁾. oGVHD cấp tính xảy ra ở khoảng 7,2% bệnh nhân allo-HSCT ⁷⁾.

GVHD trước đây được phân loại là cấp tính nếu xảy ra trong vòng 100 ngày sau ghép và mạn tính nếu sau 100 ngày. Hiện nay, phân loại dựa trên tổn thương mô đặc hiệu thay vì thời điểm khởi phát. Các cơ quan đích chính của GVHD cấp tính là da, đường tiêu hóa và gan. GVHD mạn tính có thể gây tổn thương đặc hiệu ở nhiều cơ quan hơn, bao gồm miệng, mắt, phổi, cân cơ và cơ quan sinh dục ¹²⁾.

Q Sự khác biệt giữa oGVHD cấp tính và oGVHD mạn tính là gì?

oGVHD cấp tính chủ yếu xâm lấn giác mạc và kết mạc, đặc trưng bởi viêm kết mạc giả mạc và ban dát sần quanh mắt ¹⁾. oGVHD mạn tính gây tổn thương lan rộng và dai dẳng hơn, bao gồm khô mắt nặng do xơ hóa tuyến lệ và tuyến Meibom, thay đổi sẹo kết mạc và loét giác mạc. oGVHD mạn tính đi kèm với xơ hóa mô lâu dài và tiên lượng xấu hơn ¹⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Cảm giác khô mắt: Thường gặp nhất. Do xơ hóa và phá hủy tuyến lệ
Cảm giác dị vật: Kèm theo tổn thương biểu mô giác mạc
Đau mắt: Do viêm bề mặt nhãn cầu kéo dài
Sợ ánh sáng: Triệu chứng kèm theo của viêm phần trước. Ở trẻ em, đây có thể là triệu chứng chính
Nhìn mờ: Do tổn thương biểu mô giác mạc và bất ổn định màng nước mắt
Xung huyết: Phản ánh viêm mạn tính kết mạc
Chảy nước mắt: Do tăng tiết nước mắt phản xạ

Dấu hiệu lâm sàng

Viêm kết mạc-giác mạc khô (KCS) gặp ở 69–77% bệnh nhân oGVHD và là dấu hiệu đặc trưng nhất ¹⁾. Thâm nhiễm tế bào T quanh ống tuyến lệ dẫn đến viêm và xơ hóa phá hủy đơn vị bài tiết của ống tuyến ¹⁾.

oGVHD cấp

Viêm kết mạc giả mạc: Hình thành giả mạc trên kết mạc mi⁵⁾

Viêm kết mạc xuất huyết: Xung huyết kết mạc kèm dịch tiết huyết thanh-huyết tương⁵⁾

Bong biểu mô giác mạc: Gặp ở các trường hợp nặng⁵⁾

Phù nề mi mắt: Kèm tăng tiết dịch⁷⁾

oGVHD mạn

Rối loạn chức năng tuyến Meibom (MGD): Tỷ lệ mắc lên tới 47,8–68,4%⁵⁾. Kèm dày hóa và sừng hóa bờ mi.

Viêm giác mạc biểu mô chấm (SPK) và viêm giác mạc dạng sợi: Trường hợp tiến triển có thể dẫn đến loét và thủng giác mạc⁵⁾

Xung huyết kết mạc và hình thành giả mạc: Gặp ở giai đoạn cấp.

Sẹo kết mạc và dính mi-cầu: Xơ hóa dưới kết mạc gặp ở khoảng 50% trường hợp⁶⁾

Dấu hiệu nước mắt và phần phụ

Giảm tiết nước mắt: Đánh giá bằng nghiệm pháp Schirmer. Do sẹo hóa tuyến lệ.

Tăng áp lực thẩm thấu nước mắt: Là yếu tố làm nặng thêm viêm bề mặt nhãn cầu.

Xơ hóa lỗ lệ: Tắc nghẽn đường dẫn lưu nước mắt.

Giãn mao mạch mi mắt: Dấu hiệu phản ánh viêm mạn tính.

Giảm mật độ tế bào đĩa kết mạc: Kèm theo chuyển sản vảy phẳng kết mạc. Lớp nhầy bị mỏng đi⁶⁾.

Tổn thương tế bào biểu mô tuyến meibomian do tế bào T và tăng sừng hóa biểu mô ống dẫn là nguyên nhân chính của MGD tắc nghẽn⁶⁾. Khô mắt do giảm tiết nước mắt từ tổn thương tuyến lệ là chủ yếu, nhưng cũng kết hợp với khô mắt do tăng bay hơi từ MGD, do đó biểu hiện dạng khô mắt hỗn hợp⁵⁾. Hóa trị và xạ trị trước đó có thể phá hủy các tế bào tiền thân bình thường ở giai đoạn nghỉ của tuyến meibomian, làm suy giảm khả năng bổ sung tế bào sau bài tiết holocrine⁸⁾.

Do sử dụng nhiều thuốc ức chế miễn dịch, dễ bị nhiễm trùng, có thể dẫn đến loét giác mạc và thủng. KCS có thể kéo dài vài năm ngay cả sau khi các triệu chứng toàn thân khác của cGVHD đã biến mất.

Q Khô mắt do oGVHD có giống với hội chứng Sjögren không?

Khô mắt do GVHD bắt nguồn từ sự phá hủy miễn dịch của tuyến lệ, triệu chứng và điều trị tương tự hội chứng Sjögren. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh khác nhau. Hội chứng Sjögren là do thâm nhiễm lympho bào mạn tính tự miễn vào tuyến lệ và tuyến nước bọt. oGVHD khác về bản chất ở chỗ các tế bào T phản ứng đồng loài từ người cho tấn công tuyến lệ.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân

Nguyên nhân cơ bản của oGVHD là sự tấn công của tế bào T từ người cho vào mô của vật chủ sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. Tổn thương tuyến ức do điều trị trước ghép hoặc GVHD cấp gây phá vỡ dung nạp miễn dịch trung ương, dẫn đến tăng sinh bất thường tế bào T tự phản ứng (chủ yếu CD4+ Th2) và tế bào B, cùng với sự hình thành tự kháng thể.

Yếu tố nguy cơ

Phân tích gộp đã xác định các yếu tố nguy cơ và tỷ số odds sau đây⁴⁾.

Yếu tố nguy cơ	OR (95% CI)
Tuổi cao	1,10 (1,00-1,20)
Người cho nữ	1,48 (1,20-1,83)
Người hiến tặng có quan hệ huyết thống (MRD)	1.50 (1.22-1.83)
Tế bào gốc máu ngoại vi (PBSC)	1.81 (1.38-2.39)
Tiền sử GVHD cấp	1.74 (1.29-2.35)
GVHD mạn	3.04 (1.82-5.08)
GVHD da	5.55 (2.41-12.79)
GVHD miệng	13.83 (5.09-37.56)

Tỷ suất chênh của GVHD miệng và GVHD da đặc biệt cao, và ở những bệnh nhân có GVHD các cơ quan này, cần bắt đầu đánh giá nhãn khoa sớm⁴⁾. GVHD cấp da từ độ II trở lên là yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển GVHD cấp kết mạc⁷⁾.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Điểm chính khi khám

Có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Ngoài khám mắt toàn diện, cần thực hiện các đánh giá sau.

Xét nghiệm Schirmer: Đo lượng nước mắt bài tiết. Giá trị ≤5 mm sau 5 phút góp phần chẩn đoán oGVHD
Thời gian phá vỡ màng phim nước mắt (TBUT): Đánh giá chất lượng nước mắt
Nhuộm fluorescein, lissamine green, rose Bengal: Đánh giá tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc
Đo áp suất thẩm thấu nước mắt: Đánh giá tăng áp suất thẩm thấu nước mắt
Xét nghiệm cảm giác giác mạc: Đánh giá tổn thương thần kinh giác mạc
Tế bào học ấn kết mạc: Xác nhận giảm mật độ tế bào đài và chuyển sản vảy
Kính hiển vi đồng tiêu: Đánh giá thay đổi cấu trúc vi mô của giác mạc

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Nhiều tiêu chuẩn đã được đề xuất để chẩn đoán oGVHD. Đánh giá bề mặt nhãn cầu trước ghép (ban đầu) rất quan trọng để xác định chính xác khởi phát mới sau ghép⁵⁾.

Tiêu chuẩn	Thành phần chính	Đặc điểm
NIH CC (2014)	Schirmer ≤5mm + KCS	Được sử dụng rộng rãi nhất. Bản sửa đổi năm 2014 loại trừ giá trị Schirmer khỏi mức độ nghiêm trọng
ICCGVHD	OSDI + Schirmer + CFS + xung huyết	Kết hợp các chỉ số khách quan
TFOS DEWS II mở rộng	OSDI ≥13 + TBUT/thẩm thấu/nhuộm	Bao gồm cả loại tăng bay hơi nhờ tích hợp TBUT

Tiêu chuẩn ICCGVHD gán điểm mức độ nghiêm trọng từ 0 đến 3 cho 4 thông số: OSDI, nghiệm pháp Schirmer, nhuộm fluorescein giác mạc và xung huyết kết mạc, từ đó xác định chẩn đoán oGVHD dựa trên tổng điểm và sự hiện diện của cGVHD toàn thân.

Điểm	OSDI	Nghiệm pháp Schirmer (mm)	Nhuộm giác mạc
0	<13	>15	Không có
1	13–22	11–15	Nhẹ
2	23–32	6–10	Trung bình
3	≥33	≤5	Nặng

Tổng điểm 0–4: không có, 5–8: nhẹ đến trung bình, 9–11: được đánh giá là nặng²⁾. Nếu có GVHD toàn thân dương tính, điểm ≥6 được chẩn đoán là oGVHD xác định⁵⁾.

Theo tiêu chuẩn NIH, ngoài Schirmer test ≤5mm/5 phút hoặc Schirmer ≤10mm/5 phút do nguyên nhân khác, cần xác nhận KCS bằng khám đèn khe⁵⁾. Chỉ có triệu chứng mắt không đủ để chẩn đoán xác định cGVHD; cần có bằng chứng từ các cơ quan khác.

Phương pháp xét nghiệm

Schirmer test: Định lượng lượng nước mắt tiết ra. Xét nghiệm cơ bản để chẩn đoán oGVHD
Thời gian phá vỡ màng nước mắt (TBUT): Đánh giá độ ổn định của nước mắt
Nhuộm fluorescein giác mạc, lissamine green, rose bengal: Đánh giá tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc
Meibography: Đánh giá cấu trúc tuyến Meibomius bằng chụp ảnh hồng ngoại. Chẩn đoán MGD khi diện tích tuyến Meibomius dưới 40%⁵⁾
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Đánh giá thay đổi cấu trúc ở cấp độ tế bào của giác mạc và kết mạc⁵⁾
Đo áp suất thẩm thấu nước mắt: Độ nhạy 98,4%, độ đặc hiệu 60,7% ở ngưỡng >310 mOsm/L⁵⁾

Dấu ấn sinh học

Phân tích hồ sơ cytokine trong nước mắt được nghiên cứu nhiều nhất như một dấu ấn sinh học của oGVHD²⁾. Theo một tổng quan hệ thống trên 19 nghiên cứu, ICAM-1, IL-6 và IL-8 trong nước mắt ở bệnh nhân oGVHD cao hơn so với bệnh nhân khô mắt, có thể là tín hiệu cho mức độ nghiêm trọng của bệnh²⁾. Biểu hiện của matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) cũng tăng ở bệnh nhân oGVHD²⁾. Hồ sơ lipid nước mắt (phosphatidylcholine, sphingomyelin, lactosylceramide) cũng tương quan chặt chẽ với điểm số mắt NIH và TBUT²⁾.

Mô hình dự đoán kết hợp IL-8/CXCL8 và IP-10/CXCL10 đạt độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 95,2%⁶⁾. Nồng độ fractalkine, IL-1Ra và IL-6 trong nước mắt trước ghép có thể là dấu hiệu dự đoán sự phát triển của oGVHD⁶⁾. Phân tích proteome nước mắt đã xác định 79 protein biểu hiện khác biệt trong oGVHD, trong đó protein histone được điều chỉnh tăng cao nhất⁶⁾.

Trong tổng quan hệ thống của Bohlen và cộng sự, nhiều dấu ấn sinh học đa dạng như cytokine nước mắt, proteome, lipid, bạch cầu và hệ vi sinh vật bề mặt nhãn cầu đã được xem xét, và kết luận rằng phân tích hồ sơ cytokine là hứa hẹn nhất²⁾.

Q Mức độ nghiêm trọng của oGVHD được đánh giá như thế nào?

Điểm tổng hợp ICOCG là tiêu chuẩn. Bốn mục: OSDI (điểm triệu chứng chủ quan), nghiệm pháp Schirmer không gây tê, nhuộm fluorescein giác mạc, và xung huyết kết mạc, mỗi mục được cho điểm từ 0 đến 3, tổng điểm (tối đa 11) xác định mức độ nghiêm trọng. 0–4 điểm: không có, 5–8 điểm: nhẹ đến trung bình, 9–11 điểm: nặng²⁾. Điểm số này đã được xác nhận tính hợp lệ trong một nghiên cứu kiểm chứng năm 2017.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hướng dẫn đồng thuận của NIH đặt ra bốn mục tiêu điều trị: (1) bôi trơn, (2) ức chế bay hơi nước mắt, (3) kiểm soát thoát nước mắt, (4) giảm viêm bề mặt nhãn cầu⁶⁾.

Bổ sung nước mắt và bôi trơn

Nước mắt nhân tạo không chất bảo quản: Lựa chọn đầu tay. Cần thận trọng với các sản phẩm chứa phosphate nồng độ cao vì có thể hình thành tinh thể canxi phosphate trên bề mặt giác mạc bị tổn thương⁶⁾
Rebamipide nhỏ mắt: Cải thiện độ ổn định của nước mắt nhờ tác dụng cảm ứng và thúc đẩy tiết mucin⁶⁾
Diquafosol nhỏ mắt: Có tác dụng thúc đẩy tiết nước và mucin⁶⁾
Huyết thanh tự thân nhỏ mắt (ASEDs): Chứa các yếu tố lành vết thương như TGF-β, yếu tố tăng trưởng thần kinh, EGF, FGF, thúc đẩy biểu mô hóa giác mạc và kết mạc bị tổn thương nặng⁶⁾. Được sử dụng ở nồng độ pha loãng 20–100%

Liệu pháp chống viêm

Corticosteroid nhỏ mắt: Cơ bản của liệu pháp chống viêm tại chỗ. Bảy trường hợp viêm kết mạc sẹo tiến triển đã được báo cáo thuyên giảm hoàn toàn với prednisolone nhỏ mắt⁶⁾. Sử dụng lâu dài có nguy cơ glôcôm, đục thủy tinh thể và mỏng giác mạc³⁾
Cyclosporin A nhỏ mắt: Ức chế sự xâm nhập và hoạt hóa tế bào T, cải thiện mật độ tế bào đài¹⁾. Cải thiện triệu chứng khô mắt ở 62,5% trường hợp và cải thiện điểm nhuộm giác mạc ở tất cả các trường hợp đã được báo cáo⁶⁾
Tacrolimus nhỏ mắt: Giảm biểu hiện IL-2 và lymphokine, ức chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T¹⁾. So với methylprednisolone, cải thiện điểm nhuộm giác mạc tốt hơn đáng kể (55% so với 23%)⁶⁾

Trong một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên tiến cứu, nhóm bệnh nhân bắt đầu nhỏ cyclosporine 4 lần/ngày từ 1 tháng trước khi ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và tiếp tục sau ghép, có kết quả xét nghiệm sau phẫu thuật tốt hơn nhóm đối chứng ở những bệnh nhân đã có giảm tiết nước mắt và rút ngắn thời gian phá vỡ màng phim nước mắt trước ghép¹¹⁾. Đây là nghiên cứu nhỏ với 58 ca hoàn thành, không phải là kết quả thiết lập điều trị dự phòng đồng nhất cho tất cả bệnh nhân.

Quản lý MGD

Chườm ấm: 1-2 lần/ngày, chườm ấm sau đó massage nhẹ. Can thiệp đơn giản, chi phí thấp
Vệ sinh mi mắt (lid scrubs): Duy trì vệ sinh mi mắt
Thuốc mỡ mắt steroid: Tỷ lệ cải thiện 97,2% đối với viêm bờ mi liên quan đến oGVHD⁶⁾
Doxycycline uống: Tác dụng kháng viêm và kháng khuẩn. Cân nhắc cho MGD mức độ trung bình đến nặng
Axit béo omega-3: Bổ sung dinh dưỡng với kỳ vọng tác dụng kháng viêm

Bảo vệ bề mặt nhãn cầu và kiểm soát thoát nước mắt

Kính áp tròng củng mạc/thiết bị PROSE: Cải thiện thị lực và sự thoải mái ở bệnh nhân có khuyết hổng biểu mô dai dẳng. Bôi trơn liên tục nhờ khoang chứa và giảm tiếp xúc giác mạc thúc đẩy lành thương¹⁰⁾
Nút điểm lệ/đốt điểm lệ: Thúc đẩy lưu giữ nước mắt. Có loại silicon và atelocollagen. Đóng điểm lệ vĩnh viễn bằng đốt nhiệt
Kính bảo hộ chống ẩm (moisture goggles): Ức chế bay hơi nước mắt¹⁰⁾

Điều trị phẫu thuật

Nếu không cải thiện với điều trị bảo tồn, cân nhắc các phương pháp sau.

Ghép màng ối: Sử dụng cho khuyết hổng biểu mô dai dẳng khó điều trị, nhằm thúc đẩy biểu mô hóa, ức chế viêm và giảm sẹo⁶⁾
DALK hoặc PKP: Trường hợp nặng có màng Descemet phồng hoặc thủng giác mạc. Tuy nhiên, ghép giác mạc trong tình trạng viêm nặng là nguy cơ cao và tiên lượng xấu
Phẫu thuật khâu mi (tarsorrhaphy): Giảm sự lộ và tối thiểu hóa khô mắt. Góp phần giảm nguy cơ nhiễm trùng giác mạc, loét và thủng.

Thuốc nhỏ mắt steroid có nguy cơ tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể và viêm giác mạc nhiễm trùng, do đó cần theo dõi định kỳ.
Khi sử dụng thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân, cần chú ý nguy cơ nhiễm trùng và sự nhiễm thuốc ức chế miễn dịch toàn thân vào huyết thanh.
Bệnh nhân oGVHD đang trong tình trạng ức chế miễn dịch, do đó loét giác mạc có thể nhanh chóng dẫn đến thủng. Việc khám mắt sớm rất quan trọng.
Điều trị GVHD toàn thân rất quan trọng trong quản lý oGVHD, nhưng các triệu chứng mắt thường không cải thiện đầy đủ chỉ với điều trị toàn thân, do đó cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ huyết học.

Q Điều trị oGVHD bằng tế bào gốc trung mô (MSC) là gì?

Tế bào gốc trung mô (MSC) có khả năng ức chế miễn dịch và tái tạo mô, đang được nghiên cứu như một phương pháp điều trị mới cho oGVHD¹⁾³⁾. MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch như IL-10, TGF-β, IDO và PGE2, ức chế sự hoạt hóa của tế bào T và tế bào NK³⁾. Sự biệt hóa thành tế bào biểu mô giác mạc, tái tạo tuyến lệ và tuyến meibom cũng đã được chứng minh trong thực nghiệm¹⁾³⁾. Exosome có nguồn gốc từ MSC (MSC-Exo) đang được nghiên cứu ứng dụng làm thuốc nhỏ mắt như một liệu pháp không tế bào¹⁾³⁾. Tuy nhiên, cần có các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn nữa để ứng dụng lâm sàng.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế tổn thương tuyến lệ

Cơ chế trung tâm của rối loạn tiết nước mắt trong oGVHD là sự phá hủy miễn dịch của tuyến lệ. Tế bào T CD4+ và CD8+ có nguồn gốc từ người cho xâm nhập vào vùng quanh ống tuyến lệ, gây ra phản ứng viêm và xơ hóa¹⁾⁶⁾. Nguyên bào sợi biểu hiện cao HSP47 được hoạt hóa, tổng hợp collagen dư thừa dẫn đến xơ hóa tuyến lệ⁶⁾. Khoảng 50% nguyên bào sợi tuyến lệ có nguồn gốc từ người cho, cùng với tế bào T và nguyên bào sợi từ người nhận góp phần vào bệnh sinh của GVHD⁵⁾. Chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) cũng là một cơ chế quan trọng của xơ hóa tuyến lệ⁹⁾.

Tổn thương tuyến lệ và tuyến meibom

Thâm nhiễm tế bào T quanh ống: Vùng quanh ống tuyến lệ là vị trí tấn công chính¹⁾.

Phá hủy đơn vị bài tiết ống tuyến: Xơ hóa tiến triển và mất khả năng tiết nước mắt.

Tắc nghẽn tuyến Meibom: Tổn thương tế bào biểu mô tuyến Meibom qua trung gian tế bào T và tăng sừng hóa biểu mô ống dẫn là nguyên nhân chính của MGD tắc nghẽn⁶⁾.

Stress oxy hóa: Sự tích tụ các thể vùi giống lipofuscin gây tổn thương oxy hóa cho tế bào nang tuyến lệ, làm giảm sản xuất nước mắt⁶⁾.

Tổn thương giác mạc và kết mạc

Tổn thương biểu mô giác mạc: Tiến triển theo từng giai đoạn từ viêm giác mạc chấm đến viêm giác mạc dạng sợi, khuyết biểu mô kéo dài, loét giác mạc và thủng giác mạc⁶⁾.

Giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc: Đã thấp hơn người khỏe mạnh trước khi HSCT và giảm thêm khi khởi phát oGVHD. Sự gia tăng biểu hiện NK1R có liên quan⁶⁾.

Bệnh thần kinh giác mạc: Sự hoạt hóa bất thường của trục bổ thể C3/CD4+ tế bào T dẫn đến loét dinh dưỡng thần kinh⁶⁾.

Xơ hóa kết mạc: NETs (bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính) được giải phóng từ bạch cầu trung tính thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của nguyên bào sợi kết mạc⁶⁾.

Cơ chế miễn dịch

Trong sinh bệnh học của GVHD, tế bào lympho T dị ứng phản ứng có nguồn gốc từ người cho đóng vai trò cực kỳ quan trọng. Tổn thương tuyến ức xảy ra trong quá trình điều trị tiền thân hoặc GVHD cấp tính dẫn đến phá vỡ dung nạp miễn dịch trung ương, gây tăng sinh bất thường tế bào T tự phản ứng (chủ yếu là CD4+ Th2) và tế bào B, cùng với sự hình thành tự kháng thể. Cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể đều tham gia vào oGVHD.

Sự hoạt hóa dòng thác cytokine đóng vai trò quan trọng. Ngăn chặn sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T là trọng tâm của điều trị và dự phòng GVHD, với việc sử dụng cyclosporine, tacrolimus và kháng thể đơn dòng¹⁾.

Cơ chế điều hòa miễn dịch của MSC

MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch sau đây, ức chế các tế bào miễn dịch tham gia vào sinh bệnh học của oGVHD³⁾.

TGF-β: Thúc đẩy biệt hóa tế bào T điều hòa (Treg), ức chế tăng sinh tế bào T hoạt hóa
IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase): Điều hòa tín hiệu thụ thể tế bào T
NO (nitric oxide): Ức chế hoạt hóa tế bào T chưa tiếp xúc kháng nguyên
PGE2: ức chế tăng sinh tế bào NK, chuyển đại thực bào sang kiểu hình kháng viêm³⁾

MSC biểu hiện các phân tử cảm ứng apoptosis như PDL-1, PDL-2, FasL, gây apoptosis phụ thuộc caspase-3 ở tế bào T hoạt hóa và tế bào NK³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Liệu pháp thuốc mới

fosaprepitant (chất ức chế trục SP-NK1R): trong mô hình chuột tiền lâm sàng của oGVHD, sử dụng tại chỗ làm giảm 72% điểm số nhuộm fluorescein giác mạc⁶⁾. Hiệu quả trên người chưa được xác lập
VA-lip HSP47: phân phối siRNA HSP47 bằng liposome liên kết vitamin A. Ức chế biểu hiện HSP47 ở nguyên bào sợi tuyến lệ, giảm lắng đọng collagen và phục hồi tiết nước mắt (mô hình động vật)⁶⁾
valsartan (thuốc đối kháng AT1R): ức chế xơ hóa tuyến lệ và ngăn ngừa tiến triển đã được xác nhận trên mô hình động vật⁶⁾
heparin liều thấp (100 IU/mL): được xem xét như một chế phẩm sinh học phân giải NET. Cũng có tác dụng ức chế miễn dịch, kháng viêm và chống xơ hóa độc lập⁶⁾

Chất ức chế JAK/SYK

ruxolitinib (chất ức chế JAK1/2): cải thiện đáng kể oGVHD ở bệnh nhân cGVHD kháng/phụ thuộc steroid đã được báo cáo⁶⁾
R348 (chất ức chế JAK/SYK dùng tại chỗ): thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với nồng độ 0,5% cho thấy hiệu quả điều trị tổn thương biểu mô giác mạc⁶⁾

Nghiên cứu điều trị bằng MSC và MSC-Exo

Ye và cộng sự đã tổng quan hiệu quả điều trị của MSC và exosome có nguồn gốc từ MSC (MSC-Exo) đối với oGVHD¹⁾. MSC có khả năng biệt hóa thành tế bào biểu mô giác mạc và cải thiện tổn thương giác mạc thông qua tiết các protein kháng viêm như TSG-6¹⁾. MSC người được tiêm dưới kết mạc bảo vệ giác mạc khỏi sự xâm nhập của tế bào T trong oGVHD và cũng có tác dụng lên mắt đối diện¹⁾. Truyền MSC cải thiện giá trị Schirmer ở 54,55% trường hợp⁶⁾.

Harrell và cộng sự đã chỉ ra rằng MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch như IL-10, TGF-β, IDO, NO, PGE2, và làm thay đổi kiểu hình cũng như chức năng của tất cả các tế bào miễn dịch liên quan đến cơ chế bệnh sinh của oGVHD³⁾.

MSC-Exo, nhờ màng lipid và kích thước nano, có thể xuyên qua các hàng rào sinh học trong mắt và trực tiếp vận chuyển hàng hóa đến các tế bào biểu mô giác mạc bị tổn thương và bạch cầu xâm nhập³⁾. Trong một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, MSC-Exo đã được sử dụng cho 28 mắt khô mắt liên quan đến oGVHD kháng trị, ghi nhận giảm điểm fluorescein, kéo dài TBUT, tăng tiết nước mắt và giảm điểm OSDI⁶⁾. MSC-Exo có nguồn gốc từ nước ối (AF-MSC-Exo) chứa nhiều NGF và BDNF, có thể góp phần tái tạo võng mạc thông qua các yếu tố dinh dưỡng thần kinh³⁾. Mặc dù có thể tránh được sự biệt hóa không mong muốn liên quan đến cấy ghép MSC, nhưng tính an toàn lâu dài vẫn chưa được thiết lập qua các thử nghiệm lâm sàng so sánh³⁾.

Trong các mô hình tiền lâm sàng về ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài, sự kết hợp giữa tế bào T điều hòa (Tregs) và thuốc ức chế BET đã được báo cáo là làm tăng số lượng Tregs và cải thiện điểm GVHD toàn thân⁶⁾. Hiệu quả điều trị đối với GVHD ở mắt vẫn chưa được thiết lập.

Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng của MSC-Exo đòi hỏi các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn nữa, và việc xác định liều lượng tối ưu, số lần dùng cũng như tính an toàn lâu dài vẫn là những thách thức¹⁾.

Nghiên cứu dấu ấn sinh học nước mắt

Bohlen và cộng sự đã tiến hành tổng quan hệ thống 19 nghiên cứu được công bố từ năm 2018 đến 2023, đánh giá toàn diện các dấu ấn sinh học phân tử của oGVHD²⁾. Các cytokine, proteome, hồ sơ lipid, bạch cầu và hệ vi sinh vật trong nước mắt đã được xem xét, trong đó hồ sơ cytokine là dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất²⁾.

Sự gia tăng ICAM-1, IL-6 và IL-8 có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh, trong khi sự giảm EGF và IL-7 có thể là dấu ấn sinh học hữu ích để phân biệt oGVHD với khô mắt²⁾.

Hồ sơ lipid nước mắt (phosphatidylcholine, sphingomyelin, lactosylceramide) cũng cho thấy mối tương quan chặt chẽ với các thông số lâm sàng và là ứng cử viên dấu ấn sinh học tiềm năng ²⁾. Sự suy giảm đa dạng của hệ vi sinh vật bề mặt nhãn cầu cũng được ghi nhận sau HSCT, gợi ý mối liên quan với sự phát triển của oGVHD ²⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44(11):1431-1439. doi:10.1097/ICO.0000000000003868. PMID:40146680; PMCID:PMC12479065.
Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010102. PMID:38254702; PMCID:PMC10813443.
Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. International journal of molecular sciences. 2022;23(21). doi:10.3390/ijms232113254. PMID:36362040; PMCID:PMC9656879.
Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PloS one. 2025;20(6):e0324703. doi:10.1371/journal.pone.0324703. PMID:40471907; PMCID:PMC12140268.
Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian journal of ophthalmology. 2021;69(5):1038-1050. doi:10.4103/ijo.IJO_2016_20. PMID:33913829; PMCID:PMC8186644.
Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, et al. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Frontiers in immunology. 2023;14:1092108. doi:10.3389/fimmu.2023.1092108. PMID:36761771; PMCID:PMC9905686.
Yan H, Mo Y, Li Y, Li Q, Luo L, Meng Q, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297. doi:10.3389/fimmu.2025.1588297. PMID:40589744; PMCID:PMC12206640.
Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22116114. PMID:34204098; PMCID:PMC8201206.
Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, Bitton E, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. American journal of ophthalmology. 2025;279:289-386. doi:10.1016/j.ajo.2025.05.039. PMID:40467022.
Chun YH, Beak JU, Kim HS, Na KS. Topical Cyclosporine Pretreatment of Ocular Surface in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):628-632. doi:10.1089/jop.2018.0006. PMID:30289329.
Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001. PMID:25529383; PMCID:PMC4329079.