Bệnh Ghép Chống Vật Chủ ở Mắt (Ocular Graft Versus Host Disease)

Các điểm chính trong nháy mắt

Bệnh ghép chống chủ ở mắt (oGVHD) là biểu hiện ở mắt của GVHD mạn tính xảy ra sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (AHSCT)
Phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ mắc oGVHD tổng thể là 37,8%, xảy ra ở 40-60% bệnh nhân HSCT ¹⁾⁴⁾
Viêm giác mạc kết mạc khô (KCS) được tìm thấy ở 69-77% trường hợp oGVHD, là triệu chứng đặc trưng nhất ¹⁾
Tỷ lệ rối loạn chức năng tuyến Meibom (MGD) lên tới 47-68%, biểu hiện dạng khô mắt hỗn hợp ⁵⁾
Chẩn đoán sử dụng tiêu chuẩn NIH và tiêu chuẩn ICCGVHD, và đánh giá bề mặt mắt cơ bản trước ghép là quan trọng
Điều trị tiêu chuẩn là phương pháp từng bước bao gồm nước mắt nhân tạo, liệu pháp chống viêm và bảo vệ bề mặt mắt
Hồ sơ cytokine trong nước mắt đang được nghiên cứu như một dấu ấn sinh học tiềm năng ²⁾
Các liệu pháp mới như tế bào gốc trung mô (MSC) và exosome của chúng, cũng như thuốc ức chế JAK đang được kỳ vọng ¹⁾³⁾⁶⁾

1. Bệnh ghép chống chủ ở mắt là gì

Bệnh ghép chống chủ ở mắt (oGVHD) là biểu hiện ở mắt của bệnh ghép chống chủ (GVHD) xảy ra sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (AHSCT). GVHD là phản ứng viêm toàn thân quá mức trong đó tế bào T của người cho tấn công các mô bình thường của người nhận, ảnh hưởng đến các cơ quan như da, gan, đường tiêu hóa, phổi và mắt.

oGVHD xảy ra ở 40-60% bệnh nhân HSCT ¹⁾. Trong một phân tích tổng hợp từ 17 nghiên cứu với 4.501 bệnh nhân, tỷ lệ hiện mắc tổng thể của oGVHD là 37,8%, với tỷ lệ theo tiêu chuẩn NIH khuyến nghị là 46,7% và theo tiêu chuẩn ICCGVHD là 33,7% ⁴⁾. Ở bệnh nhân chỉ bị GVHD mạn tính, các triệu chứng ở mắt xuất hiện ở 40-90%. Khoảng 50% bị khô mắt sau 6 tháng ghép, và hầu hết tiến triển nhanh thành khô mắt nặng. oGVHD cấp tính xảy ra ở khoảng 7,2% bệnh nhân allo-HSCT ⁷⁾.

GVHD trước đây được phân loại là cấp tính (trong vòng 100 ngày sau ghép) và mạn tính (sau 100 ngày). Hiện nay, phân loại dựa trên tổn thương mô cụ thể, không phải thời điểm khởi phát. GVHD cấp tính ảnh hưởng đến da, niêm mạc miệng, niêm mạc đường tiêu hóa, phổi và gan. Trong GVHD mạn tính, ngoài các cơ quan này, mắt, hệ cơ xương, hệ tạo máu-bạch huyết và cơ quan sinh dục thường bị ảnh hưởng hơn.

Q Sự khác biệt giữa oGVHD cấp tính và mạn tính là gì?

Trong oGVHD cấp tính, sự xâm lấn tập trung ở giác mạc và kết mạc, với đặc điểm là viêm kết mạc giả mạc và ban đỏ dạng đốm ¹⁾. Trong oGVHD mạn tính, xảy ra khô mắt nặng do xơ hóa tuyến lệ và tuyến Meibomius, thay đổi sẹo ở kết mạc và loét giác mạc, dẫn đến tổn thương rộng hơn và dai dẳng hơn. oGVHD mạn tính đi kèm với xơ hóa mô lâu dài và tiên lượng xấu hơn ¹⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Khô mắt: Thường gặp nhất. Do xơ hóa và phá hủy tuyến lệ
Cảm giác dị vật: Liên quan đến tổn thương biểu mô giác mạc
Đau mắt: Do viêm bề mặt mắt kéo dài
Sợ ánh sáng: Triệu chứng kèm theo của viêm đoạn trước. Ở trẻ em, đây có thể là triệu chứng chính
Nhìn mờ: Liên quan đến tổn thương biểu mô giác mạc và bất ổn định màng phim nước mắt
Xung huyết: Phản ánh viêm mạn tính kết mạc
Chảy nước mắt: Do tăng tiết nước mắt phản xạ

Dấu hiệu lâm sàng

Viêm kết mạc - giác mạc khô (KCS) gặp ở 69–77% trường hợp oGVHD và là dấu hiệu đặc trưng nhất ¹⁾. Có sự xâm nhập tế bào T quanh các ống tuyến lệ, gây viêm và xơ hóa phá hủy các đơn vị bài tiết của tuyến ¹⁾.

oGVHD Cấp tính

Viêm kết mạc giả mạc: Hình thành giả mạc trên kết mạc mi ⁵⁾

Viêm kết mạc xuất huyết: Xung huyết kết mạc kèm dịch tiết huyết thanh - máu ⁵⁾

Bong biểu mô giác mạc: Gặp trong trường hợp nặng ⁵⁾

Phù mi mắt: Kèm tăng tiết dịch ⁷⁾

oGVHD Mạn tính

Rối loạn chức năng tuyến Meibom (MGD): Tỷ lệ mắc lên tới 47,8–68,4% ⁵⁾. Kèm dày và sừng hóa bờ mi.

Viêm giác mạc chấm nông (SPK) và viêm giác mạc dạng sợi: Trường hợp tiến triển có thể dẫn đến loét và thủng giác mạc ⁵⁾

Xung huyết kết mạc và hình thành giả mạc: Gặp ở giai đoạn cấp.

Sẹo kết mạc và dính mi - nhãn cầu: Xơ hóa dưới kết mạc gặp ở khoảng 50% trường hợp ⁶⁾

Dấu hiệu nước mắt và phần phụ

Giảm tiết nước mắt: Đánh giá bằng test Schirmer. Do xơ hóa tuyến lệ.

Tăng áp lực thẩm thấu nước mắt: Yếu tố làm nặng thêm viêm bề mặt nhãn cầu.

Xơ hóa lỗ lệ: Cản trở đường dẫn lưu nước mắt.

Giãn mao mạch mi mắt: Dấu hiệu phản ánh tình trạng viêm mạn tính.

Giảm mật độ tế bào đài kết mạc: Kèm theo chuyển sản vảy kết mạc. Lớp mucin bị mỏng đi⁶⁾.

Tổn thương tế bào biểu mô tuyến Meibom do tế bào T và tăng sừng hóa biểu mô ống dẫn là nguyên nhân chính của MGD tắc nghẽn⁶⁾. Mặc dù khô mắt do giảm tiết nước mắt do tổn thương tuyến lệ chiếm ưu thế, nhưng khô mắt do tăng bay hơi do MGD cũng xảy ra, do đó biểu hiện khô mắt hỗn hợp⁵⁾. Hóa trị và xạ trị trước đó có thể phá hủy các tế bào tiền thân bình thường ở trạng thái nghỉ của tuyến Meibom và làm suy giảm khả năng thay thế tế bào sau bài tiết toàn phần⁸⁾.

Do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch liều cao, dễ bị nhiễm trùng, và loét giác mạc có thể tiến triển đến thủng. KCS có thể kéo dài vài năm ngay cả sau khi các triệu chứng toàn thân khác của cGVHD biến mất.

Q Khô mắt trong oGVHD có giống hội chứng Sjögren không?

Khô mắt do GVHD là do sự phá hủy miễn dịch của tuyến lệ, và các triệu chứng cũng như điều trị tương tự như hội chứng Sjögren. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh khác nhau. Hội chứng Sjögren là do thâm nhiễm lympho bào mạn tính tự miễn ở tuyến lệ và tuyến nước bọt. oGVHD là do tế bào T dị ứng của người cho tấn công tuyến lệ, đây là điểm khác biệt cơ bản.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân

Nguyên nhân cốt lõi của oGVHD là sự tấn công của tế bào T từ người cho vào mô của vật chủ sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. Tổn thương tuyến ức do điều trị dọn nền hoặc GVHD cấp tính gây ra sự phá vỡ dung nạp miễn dịch trung ương, dẫn đến tăng sinh bất thường tế bào T tự phản ứng (chủ yếu là CD4+ Th2) và tế bào B, cùng với sự hình thành tự kháng thể.

Yếu tố Nguy cơ

Phân tích gộp đã xác định các yếu tố nguy cơ sau với tỷ số odds⁴⁾:

Yếu tố nguy cơ	OR (95% CI)
Tuổi cao	1,10 (1,00-1,20)
Người hiến tặng nữ	1,48 (1,20-1,83)
Người hiến tặng có quan hệ huyết thống (MRD)	1,50 (1,22-1,83)
Tế bào gốc máu ngoại vi (PBSC)	1,81 (1,38-2,39)
Tiền sử GVHD cấp tính	1,74 (1,29-2,35)
GVHD mạn tính	3,04 (1,82-5,08)
GVHD da	5,55 (2,41-12,79)
GVHD miệng	13,83 (5,09-37,56)

Tỷ số chênh của GVHD miệng và da đặc biệt cao, và ở những bệnh nhân có GVHD các cơ quan này, cần bắt đầu đánh giá nhãn khoa sớm⁴⁾. GVHD da cấp tính độ II trở lên là yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển GVHD kết mạc cấp tính⁷⁾.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Các điểm khám lâm sàng

Tất cả các trường hợp đều có tiền sử ghép tủy xương đồng loài. Ngoài khám mắt toàn diện, thực hiện các đánh giá sau:

Xét nghiệm Schirmer: Đo lượng nước mắt bài tiết. Giá trị 5 mm hoặc ít hơn sau 5 phút góp phần chẩn đoán oGVHD.
Thời gian vỡ màng phim nước mắt (TBUT): Đánh giá chất lượng nước mắt.
Nhuộm Fluorescein, Xanh Lissamine và Rose Bengal: Đánh giá tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc.
Đo áp suất thẩm thấu nước mắt: Đánh giá tăng áp suất thẩm thấu nước mắt.
Xét nghiệm cảm giác giác mạc: Đánh giá bệnh lý thần kinh giác mạc.
Tế bào học ấn kết mạc: Xác nhận giảm mật độ tế bào đài và chuyển sản vảy.
Kính hiển vi đồng tiêu: Đánh giá các thay đổi vi cấu trúc giác mạc.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Một số tiêu chuẩn đã được đề xuất để chẩn đoán oGVHD. Đánh giá bề mặt mắt trước ghép (cơ bản) rất quan trọng để xác định chính xác khởi phát mới sau ghép ⁵⁾.

Tiêu chuẩn	Thành phần chính	Đặc điểm
NIH CC (2014)	Schirmer ≤5mm + KCS	Được sử dụng rộng rãi nhất. Bản sửa đổi năm 2014 loại giá trị Schirmer khỏi mức độ nặng
ICCGVHD	OSDI + Schirmer + CFS + sung huyết	Kết hợp các chỉ số khách quan
TFOS DEWS II mở rộng	OSDI ≥13 + TBUT/áp suất thẩm thấu/nhuộm	Bao gồm thể bay hơi bằng cách tích hợp TBUT

Tiêu chuẩn ICCGVHD gán điểm mức độ nặng từ 0–3 cho bốn thông số: OSDI, nghiệm pháp Schirmer, nhuộm giác mạc bằng fluorescein và sung huyết kết mạc, và xác định chẩn đoán oGVHD dựa trên tổng điểm và sự hiện diện của cGVHD toàn thân.

Điểm	OSDI	Nghiệm pháp Schirmer (mm)	Nhuộm giác mạc
0	<13	>15	Không có
1	13–22	11–15	Nhẹ
2	23–32	6–10	Trung bình
3	≥33	≤5	Nặng

Tổng điểm 0–4: không có, 5–8: nhẹ đến trung bình, 9–11: nặng²⁾. Nếu có GVHD toàn thân dương tính, điểm ≥6 được chẩn đoán là oGVHD xác định⁵⁾.

Theo tiêu chuẩn NIH, cần có xét nghiệm Schirmer ≤5 mm/5 phút hoặc Schirmer ≤10 mm/5 phút do nguyên nhân khác, kèm xác nhận KCS bằng khám đèn khe⁵⁾. Chỉ triệu chứng mắt không đủ để chẩn đoán xác định cGVHD; cần có bằng chứng từ các cơ quan khác.

Phương pháp xét nghiệm

Xét nghiệm Schirmer: Định lượng lượng nước mắt tiết ra. Xét nghiệm cơ bản để chẩn đoán oGVHD.
Thời gian vỡ màng phim nước mắt (TBUT): Đánh giá độ ổn định của nước mắt.
Nhuộm Fluorescein, Lissamine Green, Rose Bengal giác mạc: Đánh giá tổn thương biểu mô giác mạc và kết mạc.
Chụp tuyến Meibom (Meibography): Đánh giá cấu trúc tuyến Meibom bằng chụp ảnh hồng ngoại. Chẩn đoán rối loạn chức năng tuyến Meibom nếu diện tích tuyến <40% ⁵⁾.
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Đánh giá thay đổi cấu trúc ở cấp độ tế bào tại giác mạc và kết mạc ⁵⁾.
Xét nghiệm áp suất thẩm thấu nước mắt: Độ nhạy 98,4%, độ đặc hiệu 60,7% ở >310 mOsm/L ⁵⁾.

Dấu ấn sinh học

Phân tích hồ sơ cytokine trong nước mắt là dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất cho oGVHD ²⁾. Theo một tổng quan hệ thống gồm 19 nghiên cứu, ICAM-1, IL-6 và IL-8 trong nước mắt tăng cao ở bệnh nhân oGVHD so với bệnh nhân khô mắt, và có thể là tín hiệu về mức độ nghiêm trọng của bệnh ²⁾. Biểu hiện Mucous membrane pemphigoid-9 cũng tăng ở bệnh nhân oGVHD ²⁾. Hồ sơ lipid nước mắt (phosphatidylcholine, sphingomyelin, lactosylceramide) cũng tương quan chặt chẽ với điểm mắt NIH và TBUT ²⁾.

Mô hình dự đoán kết hợp IL-8/CXCL8 và IP-10/CXCL10 đạt độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 95,2% ⁶⁾. Nồng độ fractalkine, IL-1Ra và IL-6 trong nước mắt trước ghép có thể là dấu hiệu dự đoán sự phát triển của oGVHD ⁶⁾. Phân tích proteom nước mắt đã xác định 79 protein biểu hiện khác biệt trong oGVHD, với protein histone được điều chỉnh tăng nhiều nhất ⁶⁾.

Trong tổng quan hệ thống của Bohlen và cộng sự, nhiều dấu ấn sinh học bao gồm cytokine nước mắt, proteom, lipid, bạch cầu và hệ vi sinh vật bề mặt mắt đã được xem xét, và kết luận rằng hồ sơ cytokine là hứa hẹn nhất ²⁾.

Q Mức độ nghiêm trọng của oGVHD được đánh giá như thế nào?

Thang điểm tổng hợp ICOCG là tiêu chuẩn. Bốn mục (OSDI cho triệu chứng chủ quan, xét nghiệm Schirmer không gây tê, nhuộm fluorescein giác mạc, xung huyết kết mạc) được cho điểm từ 0-3 mỗi mục, và tổng điểm (tối đa 11) xác định mức độ nghiêm trọng. 0-4: không có, 5-8: nhẹ đến trung bình, 9-11: nặng ²⁾. Thang điểm này đã được xác nhận trong một nghiên cứu năm 2017.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hướng dẫn đồng thuận của NIH đặt ra bốn mục tiêu điều trị: (1) bôi trơn, (2) ức chế bay hơi nước mắt, (3) kiểm soát thoát nước mắt, (4) giảm viêm bề mặt mắt ⁶⁾.

Bổ sung nước mắt và bôi trơn

Nước mắt nhân tạo không chất bảo quản: Lựa chọn đầu tiên. Cần thận trọng với các sản phẩm chứa phosphate nồng độ cao vì có thể hình thành tinh thể canxi phosphate trên bề mặt giác mạc bị tổn thương ⁶⁾
Thuốc nhỏ mắt rebamipide: Cải thiện độ ổn định của nước mắt thông qua tác dụng cảm ứng và tăng tiết mucin ⁶⁾
Thuốc nhỏ mắt diquafosol: Có tác dụng kích thích tiết nước và mucin ⁶⁾
Thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân (ASEDs): Chứa các yếu tố chữa lành vết thương như TGF-β, yếu tố tăng trưởng thần kinh, EGF, FGF, thúc đẩy quá trình lành biểu mô giác mạc và kết mạc bị tổn thương nặng ⁶⁾. Được sử dụng ở nồng độ pha loãng 20-100%

Liệu pháp chống viêm

Thuốc nhỏ mắt steroid: Cơ bản của liệu pháp chống viêm tại chỗ. Đã có báo cáo về sự thuyên giảm hoàn toàn ở 7 trường hợp viêm kết mạc sẹo tiến triển khi dùng thuốc nhỏ mắt prednisolone ⁶⁾. Sử dụng lâu dài có nguy cơ glôcôm, đục thủy tinh thể và mỏng giác mạc ³⁾
Thuốc nhỏ mắt cyclosporine A: Ức chế sự xâm nhập và hoạt hóa tế bào T, cải thiện mật độ tế bào đài ¹⁾. Cải thiện triệu chứng khô mắt ở 62,5% trường hợp và cải thiện điểm nhuộm giác mạc ở tất cả các trường hợp ⁶⁾
Thuốc nhỏ mắt tacrolimus: Giảm biểu hiện IL-2 và các yếu tố lympho, ức chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T ¹⁾. Cải thiện điểm nhuộm giác mạc tốt hơn đáng kể so với methylprednisolone (55% so với 23%) ⁶⁾

Bắt đầu nhỏ mắt cyclosporine 0,5% một tháng trước khi ghép tủy xương được khuyến cáo để dự phòng oGVHD, nhưng chưa được kiểm chứng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn.

Quản lý MGD

Chườm ấm: 1-2 lần mỗi ngày, sau đó massage nhẹ nhàng. Can thiệp chi phí thấp và đơn giản
Vệ sinh bờ mi (lid scrubs): Duy trì vệ sinh mi mắt
Thuốc mỡ steroid tra mắt: Tỷ lệ cải thiện 97,2% đối với viêm bờ mi liên quan đến oGVHD ⁶⁾
Doxycycline uống: Kháng viêm và kháng khuẩn. Cân nhắc cho MGD mức độ trung bình đến nặng
Axit béo omega-3: Thực phẩm bổ sung dinh dưỡng với hy vọng có tác dụng chống viêm

Bảo vệ bề mặt nhãn cầu và kiểm soát thoát nước mắt

Kính áp tròng củng mạc / Thiết bị PROSE: Cải thiện thị lực và sự thoải mái ở bệnh nhân có khuyết hổng biểu mô dai dẳng. Bể chứa cung cấp độ ẩm liên tục và giảm tiếp xúc giác mạc, thúc đẩy lành vết thương ¹⁰⁾
Nút điểm lệ / Đốt điểm lệ: Thúc đẩy lưu giữ nước mắt. Có loại silicone và atelocollagen. Đóng điểm lệ vĩnh viễn được thực hiện bằng đốt nhiệt
Kính bảo vệ chống ánh sáng (kính ẩm): Giảm bay hơi nước mắt ¹⁰⁾

Điều trị phẫu thuật

Nếu không cải thiện với điều trị bảo tồn, hãy xem xét các phương pháp sau.

Ghép màng ối: Được sử dụng cho các khuyết hổng biểu mô dai dẳng kháng trị, nhằm thúc đẩy biểu mô hóa, giảm viêm và giảm sẹo ⁶⁾
DALK hoặc PKP: Trong các trường hợp nặng có descemetocele hoặc thủng giác mạc. Tuy nhiên, ghép giác mạc trong tình trạng viêm nặng có nguy cơ cao và tiên lượng xấu
Khâu mi mắt (tarsorrhaphy): Giảm tiếp xúc và giảm khô mắt. Góp phần giảm nguy cơ nhiễm trùng, loét và thủng giác mạc

Thuốc nhỏ mắt steroid có nguy cơ tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể và viêm giác mạc nhiễm trùng, do đó cần theo dõi định kỳ.
Với thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân, cần chú ý nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm bẩn huyết thanh với thuốc ức chế miễn dịch dùng toàn thân.
Bệnh nhân oGVHD ở trạng thái ức chế miễn dịch, do đó loét giác mạc có thể tiến triển nhanh thành thủng. Khám mắt sớm là rất quan trọng.
Quản lý oGVHD đòi hỏi điều trị GVHD toàn thân, nhưng triệu chứng mắt thường không cải thiện đầy đủ chỉ với liệu pháp toàn thân; sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ huyết học là cần thiết.

Q Điều trị oGVHD bằng tế bào gốc trung mô (MSC) là gì?

Tế bào gốc trung mô (MSC) có tác dụng ức chế miễn dịch và khả năng tái tạo mô, đang được nghiên cứu như một liệu pháp mới cho oGVHD ¹⁾³⁾. MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch như IL-10, TGF-β, IDO và PGE2, ức chế sự hoạt hóa của tế bào T và tế bào NK ³⁾. Sự biệt hóa thành tế bào biểu mô giác mạc và tái tạo tuyến lệ, tuyến Meibom cũng đã được chứng minh trong thực nghiệm ¹⁾³⁾. Exosome có nguồn gốc từ MSC (MSC-Exo) an toàn như liệu pháp không tế bào, và được kỳ vọng ứng dụng làm thuốc nhỏ mắt ¹⁾³⁾. Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng cần các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn nữa.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế tổn thương tuyến lệ

Cơ chế trung tâm của rối loạn bài tiết nước mắt trong oGVHD là sự phá hủy miễn dịch tuyến lệ. Tế bào T CD4+ và CD8+ từ người hiến xâm nhập vùng quanh ống tuyến lệ, gây viêm và xơ hóa ¹⁾⁶⁾. Nguyên bào sợi biểu hiện HSP47 cao được hoạt hóa, tổng hợp collagen dư thừa dẫn đến xơ hóa tuyến lệ ⁶⁾. Khoảng 50% nguyên bào sợi tuyến lệ có nguồn gốc từ người hiến, cùng với tế bào T và nguyên bào sợi từ người nhận góp phần vào cơ chế bệnh sinh của GVHD ⁵⁾. Chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) cũng là một cơ chế quan trọng của xơ hóa tuyến lệ ⁹⁾.

Tổn thương tuyến lệ và tuyến Meibom

Thâm nhiễm tế bào T quanh ống: Vùng quanh ống tuyến lệ là vị trí tấn công chính ¹⁾.

Phá hủy đơn vị bài tiết ống tuyến: Xơ hóa tiến triển và mất khả năng bài tiết nước mắt.

Tắc nghẽn tuyến Meibom: Tổn thương tế bào biểu mô tuyến Meibom qua trung gian tế bào T và tăng sừng hóa biểu mô ống tuyến là nguyên nhân chính của MGD tắc nghẽn ⁶⁾.

Stress oxy hóa: Sự tích tụ các thể vùi giống lipofuscin gây tổn thương oxy hóa cho tế bào nang tuyến lệ, làm giảm sản xuất nước mắt ⁶⁾.

Tổn thương giác mạc và kết mạc

Tổn thương biểu mô giác mạc: Tiến triển dần từ viêm giác mạc chấm đến viêm giác mạc dạng sợi, khuyết hổng biểu mô kéo dài, loét giác mạc và thủng ⁶⁾.

Giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc: Đã thấp hơn người khỏe mạnh trước HSCT, và giảm thêm khi khởi phát oGVHD. Sự gia tăng biểu hiện NK1R có liên quan ⁶⁾.

Bệnh thần kinh giác mạc: Sự hoạt hóa bất thường của trục bổ thể C3/tế bào T CD4+ dẫn đến loét thần kinh dinh dưỡng ⁶⁾.

Xơ hóa kết mạc: NETs (bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính) được giải phóng từ bạch cầu trung tính thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa của nguyên bào sợi kết mạc ⁶⁾.

Cơ chế miễn dịch

Tế bào lympho T phản ứng chéo có nguồn gốc từ người cho đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong sinh lý bệnh của GVHD. Tổn thương tuyến ức do điều trị chuẩn bị hoặc GVHD cấp tính dẫn đến phá vỡ dung nạp miễn dịch trung ương, gây tăng sinh bất thường tế bào T tự phản ứng (chủ yếu là CD4+ Th2) và tế bào B, cũng như hình thành tự kháng thể. oGVHD liên quan đến cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể.

Hoạt hóa dòng thác cytokine đóng vai trò quan trọng. Ngăn chặn sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào T là trọng tâm của điều trị và dự phòng GVHD, và cyclosporin, tacrolimus, kháng thể đơn dòng được sử dụng ¹⁾.

Cơ chế điều hòa miễn dịch của MSC

MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch sau đây và ức chế từng tế bào miễn dịch tham gia vào sinh lý bệnh của oGVHD ³⁾.

TGF-β: Thúc đẩy biệt hóa tế bào T điều hòa (Treg), ức chế tăng sinh tế bào T hoạt hóa
IDO (Indoleamine 2,3-dioxygenase): Điều hòa tín hiệu thụ thể tế bào T
NO (Nitric oxide): Ức chế hoạt hóa tế bào T chưa từng tiếp xúc
PGE2: Ức chế tăng sinh tế bào NK, chuyển đại thực bào sang kiểu hình chống viêm ³⁾

MSC biểu hiện các phân tử cảm ứng apoptosis như PDL-1, PDL-2 và FasL, và gây ra apoptosis phụ thuộc caspase-3 ở tế bào T hoạt hóa và tế bào NK ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Các liệu pháp thuốc mới

fosaprepitant (chất ức chế trục SP-NK1R): Dùng tại chỗ làm giảm điểm nhuộm fluorescein giác mạc 72%. Đây là một cách tiếp cận mới để kiểm soát miễn dịch nhắm vào NK1R ⁶⁾
VA-lip HSP47: Phân phối siRNA HSP47 qua liposome liên kết vitamin A. Ức chế biểu hiện HSP47 ở nguyên bào sợi tuyến lệ, giảm lắng đọng collagen và phục hồi tiết nước mắt (mô hình động vật) ⁶⁾
Valsartan (thuốc đối kháng AT1R): Ức chế xơ hóa tuyến lệ và ngăn ngừa tiến triển đã được xác nhận trên mô hình động vật ⁶⁾
Heparin liều thấp (100 IU/mL): Được nghiên cứu như một tác nhân sinh học để phân hủy NET. Cũng có tác dụng ức chế miễn dịch, chống viêm và chống xơ hóa độc lập ⁶⁾

Thuốc ức chế JAK/SYK

ruxolitinib (thuốc ức chế JAK1/2): Đã có báo cáo về sự cải thiện đáng kể oGVHD ở bệnh nhân cGVHD kháng hoặc phụ thuộc steroid ⁶⁾
R348 (thuốc ức chế JAK/SYK dùng tại chỗ): Một thử nghiệm thí điểm ngẫu nhiên với nồng độ 0,5% cho thấy hiệu quả điều trị đối với rối loạn biểu mô giác mạc ⁶⁾

Nghiên cứu điều trị bằng MSC và MSC-Exo

Ye và cộng sự đã xem xét tác dụng điều trị của MSC và exosome có nguồn gốc từ MSC (MSC-Exo) đối với oGVHD ¹⁾. MSC có khả năng biệt hóa thành tế bào biểu mô giác mạc và cải thiện tổn thương giác mạc thông qua tiết các protein chống viêm như TSG-6 ¹⁾. MSC người được tiêm dưới kết mạc bảo vệ giác mạc khỏi sự xâm nhập của tế bào T trong oGVHD và cho thấy hiệu quả ở mắt đối diện ¹⁾. Tiêm MSC cải thiện giá trị Schirmer ở 54,55% trường hợp ⁶⁾.

Harrell và cộng sự đã chỉ ra rằng MSC sản xuất các yếu tố điều hòa miễn dịch như IL-10, TGF-β, IDO, NO và PGE2, đồng thời thay đổi kiểu hình và chức năng của tất cả các tế bào miễn dịch tham gia vào cơ chế bệnh sinh của oGVHD ³⁾.

MSC-Exo, nhờ màng lipid và kích thước nano, có thể vượt qua các hàng rào sinh học trong mắt và vận chuyển hàng hóa trực tiếp đến các tế bào biểu mô giác mạc bị tổn thương và bạch cầu xâm nhập ³⁾. Trong một thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, MSC-Exo được dùng cho 28 mắt bị khô mắt kháng trị liên quan đến oGVHD, và ghi nhận giảm điểm fluorescein, kéo dài TBUT, tăng tiết nước mắt và giảm điểm OSDI ⁶⁾. Exosome có nguồn gốc từ MSC nước ối (AF-MSC-Exo) rất giàu NGF và BDNF, có thể góp phần tái tạo võng mạc thông qua các yếu tố dinh dưỡng thần kinh ³⁾. Là liệu pháp không tế bào, nó an toàn và nguy cơ tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài thấp hơn so với cấy ghép MSC ³⁾.

Sự kết hợp giữa tế bào T điều hòa (Tregs) và BETi đã được báo cáo là làm tăng số lượng Tregs và cải thiện đáng kể điểm lâm sàng GVHD ⁶⁾.

Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng của MSC-Exo cần các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn nữa, và việc xác định liều lượng tối ưu, tần suất dùng và độ an toàn lâu dài vẫn là thách thức ¹⁾.

Nghiên cứu dấu ấn sinh học nước mắt

Bohlen và cộng sự đã thực hiện một đánh giá hệ thống 19 nghiên cứu được công bố từ năm 2018 đến 2023 và đánh giá toàn diện các dấu ấn sinh học phân tử của oGVHD ²⁾. Các cytokine nước mắt, proteome, hồ sơ lipid, bạch cầu và hệ vi sinh vật đã được kiểm tra, và lập hồ sơ cytokine là dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất ²⁾.

Sự gia tăng ICAM-1, IL-6 và IL-8 có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh, và sự giảm EGF và IL-7 có thể là dấu ấn sinh học hữu ích để phân biệt oGVHD với khô mắt ²⁾.

Hồ sơ lipid nước mắt (phosphatidylcholine, sphingomyelin, lactosylceramide) cũng cho thấy mối tương quan chặt chẽ với các thông số lâm sàng và là ứng cử viên dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn ²⁾. Sự suy giảm đa dạng hệ vi sinh vật bề mặt mắt cũng được quan sát thấy sau HSCT và có liên quan đến sự phát triển của oGVHD ²⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44:1431-1439.
Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14:102.
Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Int J Mol Sci. 2022;23:13254.
Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2025;20(6):e0324703.
Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian J Ophthalmol. 2021;69(5):1038-1050.
Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, Zhang X. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Front Immunol. 2023;14:1092108.
Yan H, Mo Y, Li Y, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297.
Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(11):6114.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.