Die okuläre Graft-versus-Host-Erkrankung (oGVHD) ist eine Augenmanifestation der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AHSCT) auftritt. GVHD ist eine überschießende systemische Entzündungsreaktion, bei der Spender-T-Zellen normales Gewebe des Empfängers angreifen und Organe wie Haut, Leber, Magen-Darm-Trakt, Lunge und Augen befallen.
oGVHD tritt bei 40–60 % der HSCT-Patienten auf 1). Eine Metaanalyse von 17 Studien mit 4.501 Fällen ergab eine Gesamtprävalenz von oGVHD von 37,8 %, wobei die Prävalenz nach NIH-Empfehlungskriterien 46,7 % und nach ICCGVHD-Kriterien 33,7 % betrug 4). Ein Übersichtsbericht gibt an, dass bei 60–90 % der Patienten mit chronischer GVHD Augensymptome auftreten 5). 6–24 Monate nach der Transplantation zeigen über 50 % ein trockenes Auge, das auch schwer verlaufen kann 9). Akute oGVHD tritt bei etwa 7,2 % der allo-HSCT-Patienten auf 7).
GVHD wurde traditionell als akut innerhalb von 100 Tagen nach Transplantation und als chronisch nach 100 Tagen eingeteilt. Heute wird sie nicht nach dem Zeitpunkt des Auftretens, sondern nach spezifischen Gewebeläsionen klassifiziert. Die Hauptzielorgane der akuten GVHD sind Haut, Magen-Darm-Trakt und Leber. Bei der chronischen GVHD können spezifische Läsionen in einem breiteren Spektrum von Organen wie Mund, Augen, Lunge, Faszie und Genitalien auftreten 12).
Bei der akuten oGVHD steht die Invasion von Hornhaut und Bindehaut im Vordergrund, charakteristisch sind pseudomembranöse Konjunktivitis und periorbitaler makulopapulöser Ausschlag 1). Die chronische oGVHD zeigt ein breiteres und anhaltenderes Schädigungsmuster mit schwerem trockenem Auge durch Fibrose der Tränendrüse und Meibom-Drüsen, narbigen Veränderungen der Bindehaut und Hornhautgeschwüren. Die chronische oGVHD geht mit langfristiger Gewebefibrose einher und hat eine schlechtere Prognose 1).
Eine Keratokonjunktivitis sicca (KCS) wird bei 69–77 % der oGVHD-Patienten festgestellt und ist der charakteristischste Befund 1). Es kommt zu einer T-Zell-Infiltration um die Tränendrüsengänge, und Entzündungs- und Fibrosereaktionen zerstören die sekretorischen Einheiten der Drüsengänge 1).
Akute oGVHD
Pseudomembranöse Konjunktivitis: Bildung von Pseudomembranen auf der tarsalen Konjunktiva5)
Hämorrhagische Konjunktivitis: Konjunktivale Injektion mit serös-blutigem Exsudat5)
Hornhautepitheldefekt: Tritt in schweren Fällen auf5)
Lidschwellung: Begleitet von vermehrtem Sekret7)
Chronische oGVHD
Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD): Die Prävalenz erreicht 47,8–68,4 %5). Begleitet von Verdickung und Keratinisierung des Lidrandes.
Punktuelle oberflächliche Keratopathie (SPK) / Fadenkeratitis: In fortgeschrittenen Fällen kann es zu Hornhautulzera und -perforation kommen5)
Konjunktivale Injektion / Pseudomembranbildung: Tritt in der akuten Phase auf.
Konjunktivale Narbenbildung / Symblepharon: Subkonjunktivale Fibrose tritt bei etwa 50 % auf6)
Tränen- und Adnexbefunde
Verminderte Tränensekretion: Beurteilung mittels Schirmer-Test. Verursacht durch Narbenbildung der Tränendrüse.
Erhöhte Tränenosmolarität: Verschlechterungsfaktor für die Entzündung der Augenoberfläche.
Tränenpunktfibrose: Störung des Tränenabflusses.
Lidteleangiektasien: Befund, der eine chronische Entzündung widerspiegelt.
Abnahme der Dichte der Bindehaut-Becherzellen: Begleitet von konjunktivaler Plattenepithelmetaplasie. Es kommt zu einer Verdünnung der Mucinschicht6).
Die Schädigung der Meibom-Drüsen-Epithelzellen durch T-Zellen und die Hyperkeratose des Gangepithels sind die Hauptursachen der obstruktiven MGD6). Obwohl die Tränenmangel-bedingte Sicca (durch Tränendrüsenschädigung) dominiert, liegt auch eine evaporative Sicca durch MGD vor, sodass ein gemischtes Bild einer Sicca vorliegt5). Die vorausgegangene Chemotherapie/Strahlentherapie könnte die normalen ruhenden Vorläuferzellen der Meibom-Drüsen zerstören und die Fähigkeit zur Zellregeneration nach der holokrinen Sekretion beeinträchtigen8).
Aufgrund der hohen Dosen von Immunsuppressiva besteht eine erhöhte Infektionsneigung, und es können Hornhautulzera auftreten, die bis zur Perforation führen können. Auch nach Abklingen anderer systemischer Symptome der cGVHD kann die KCS mehrere Jahre anhalten.
Das Sicca-Syndrom bei GVHD beruht auf einer immunologischen Zerstörung der Tränendrüse und ähnelt in Symptomatik und Behandlung dem Sjögren-Syndrom. Der Pathomechanismus ist jedoch unterschiedlich. Das Sjögren-Syndrom wird durch eine autoimmune, chronische lymphozytäre Infiltration der Tränen- und Speicheldrüsen verursacht. Bei der oGVHD greifen dagegen donorstämmige alloreaktive T-Zellen die Tränendrüse an – ein grundlegender Unterschied.
Die grundlegende Ursache der oGVHD ist der Angriff donorstämmiger T-Zellen auf das Wirtsgewebe im Rahmen einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Eine Thymusschädigung durch die Konditionierung oder die akute GVHD führt zum Verlust der zentralen Immuntoleranz, was eine abnorme Proliferation autoreaktiver T-Zellen (hauptsächlich CD4+ Th2) und B-Zellen sowie die Bildung von Autoantikörpern zur Folge hat.
Eine Metaanalyse identifizierte folgende Risikofaktoren mit ihren Odds Ratios4):
| Risikofaktor | OR (95%-KI) |
|---|---|
| Hohes Alter | 1,10 (1,00–1,20) |
| Weiblicher Spender | 1,48 (1,20–1,83) |
| Verwandter Spender (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Periphere Blutstammzellen (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Akute GVHD in der Vorgeschichte | 1,74 (1,29-2,35) |
| Chronische GVHD | 3,04 (1,82-5,08) |
| Haut-GVHD | 5,55 (2,41-12,79) |
| Mund-GVHD | 13,83 (5,09-37,56) |
Die Odds Ratios für Mund-GVHD und Haut-GVHD sind besonders hoch; bei Patienten mit diesen Organ-GVHD sollte frühzeitig eine augenärztliche Beurteilung eingeleitet werden4). Hautakute GVHD Grad II oder höher ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung einer konjunktivalen akuten GVHD7).
Zustand nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Zusätzlich zur vollständigen augenärztlichen Untersuchung werden folgende Bewertungen durchgeführt:
Für die Diagnose einer oGVHD wurden mehrere Kriterien vorgeschlagen. Eine prätransplantäre Beurteilung der Augenoberfläche (Baseline) ist wichtig, um ein Neuauftreten nach der Transplantation genau zu bestimmen 5).
| Kriterium | Hauptbestandteile | Merkmale |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Am weitesten verbreitet. Schirmer-Wert in der Revision von 2014 aus dem Schweregrad ausgeschlossen |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + Hyperämie | Kombination objektiver Indikatoren |
| TFOS DEWS II erweitert | OSDI ≥13 + TBUT/Osmolarität/Färbung | Durch Einbeziehung von TBUT auch evaporative Form eingeschlossen |
Die ICCGVHD-Kriterien weisen den vier Parametern OSDI, Schirmer-Test, corneale Fluorescein-Färbung und konjunktivale Hyperämie einen Schweregrad-Score von 0–3 zu und bestimmen die Diagnose einer oGVHD anhand des Gesamtscores und des Vorhandenseins einer systemischen cGVHD.
| Score | OSDI | Schirmer-Test (mm) | Corneale Färbung |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Keine |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Leicht |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Mäßig |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Schwer |
Gesamtscore 0–4: keine, 5–8: leicht bis mäßig, 9–11: schwer2). Bei systemischer GVHD-Positivität wird ein Score ≥6 als definite oGVHD diagnostiziert5).
Nach NIH-Kriterien wird zusätzlich zu einem Schirmer-Test ≤5 mm/5 min oder einem Schirmer ≤10 mm/5 min aus anderer Ursache eine KCS mittels Spaltlampenuntersuchung bestätigt5). Augensymptome allein reichen für die definitive Diagnose einer cGVHD nicht aus; eine Bestätigung durch andere Organe ist erforderlich.
Das Zytokinprofil in der Tränenflüssigkeit wird als Biomarker für oGVHD am intensivsten untersucht2). Laut einer systematischen Überprüfung von 19 Studien zeigen oGVHD-Patienten im Vergleich zu Patienten mit trockenem Auge erhöhte Werte von ICAM-1, IL-6 und IL-8 in der Tränenflüssigkeit, die als Signal für den Schweregrad der Erkrankung dienen können2). Auch die Expression von Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9) ist bei oGVHD-Patienten erhöht2). Das Lipidprofil der Tränenflüssigkeit (Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Lactosylceramid) zeigt ebenfalls eine starke Korrelation mit dem NIH-Augen-Score und der TBUT2).
Ein Vorhersagemodell aus der Kombination von IL-8/CXCL8 und IP-10/CXCL10 erreicht eine Sensitivität von 86,4 % und eine Spezifität von 95,2 %6). Die Tränenkonzentrationen von Fractalkin, IL-1Ra und IL-6 vor der Transplantation könnten als prädiktive Marker für die Entwicklung einer oGVHD dienen6). Eine Proteomanalyse der Tränenflüssigkeit identifizierte 79 Proteine, die bei oGVHD differentiell exprimiert werden, wobei Histonproteine am stärksten hochreguliert sind6).
In der systematischen Überprüfung von Bohlen et al. wurden verschiedene Biomarker wie Tränenzytokine, Proteom, Lipide, Leukozyten und das Mikrobiom der Augenoberfläche untersucht, mit dem Schluss, dass die Zytokinprofilierung am vielversprechendsten ist2).
Das kombinierte ICOCG-Scoring ist der Standard. Die vier Parameter OSDI (subjektiver Symptom-Score), Schirmer-Test ohne Anästhesie, corneale Fluorescein-Färbung und konjunktivale Hyperämie werden jeweils mit 0–3 Punkten bewertet, und der Gesamtscore (maximal 11 Punkte) bestimmt den Schweregrad. 0–4 Punkte = keine, 5–8 Punkte = leicht bis mittelschwer, 9–11 Punkte = schwer 2). Dieses Scoring wurde 2017 in einer Validierungsstudie bestätigt.
Die NIH-Konsensusleitlinien nennen vier Therapieziele: (1) Befeuchtung, (2) Hemmung der Tränenverdunstung, (3) Kontrolle des Tränenabflusses und (4) Reduktion der Augenoberflächenentzündung 6).
In einer prospektiven randomisierten kontrollierten Studie zeigte eine Gruppe, die einen Monat vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit Cyclosporin-Augentropfen 4-mal täglich begann und nach der Transplantation fortsetzte, bei Patienten, die bereits vor der Transplantation eine verminderte Tränensekretion und eine verkürzte Tränenfilmaufreißzeit aufwiesen, postoperative bessere Messwerte als die Kontrollgruppe11). Es handelte sich um eine kleine Studie mit 58 abgeschlossenen Fällen, und die Ergebnisse begründen keine einheitliche prophylaktische Anwendung bei allen Patienten.
Wenn die konservative Behandlung keine Besserung bringt, werden folgende Optionen in Betracht gezogen:
Mesenchymale Stammzellen (MSC) besitzen immunsuppressive und geweberegenerative Eigenschaften und werden als neuartige Therapie für oGVHD erforscht1)3). MSC produzieren immunmodulatorische Faktoren wie IL-10, TGF-β, IDO und PGE2 und unterdrücken die Aktivierung von T-Zellen und NK-Zellen3). Die Differenzierung zu Hornhautepithelzellen sowie die Regeneration von Tränendrüsen und Meibom-Drüsen wurden experimentell gezeigt1)3). MSC-abgeleitete Exosomen (MSC-Exo) werden als zellfreie Therapie für Augentropfen untersucht1)3). Für die klinische Anwendung sind jedoch weitere groß angelegte klinische Studien erforderlich.
Der zentrale Mechanismus der Tränensekretionsstörung bei oGVHD ist die immunologische Zerstörung der Tränendrüse. Donor-CD4+- und CD8+-T-Zellen infiltrieren den periduktalen Bereich der Tränendrüse und lösen Entzündungs- und Fibrosereaktionen aus1)6). HSP47-hoch exprimierende Fibroblasten werden aktiviert und synthetisieren überschüssiges Kollagen, was zur Tränendrüsenfibrose führt6). Etwa 50 % der Tränendrüsenfibroblasten stammen vom Donor und tragen zusammen mit T-Zellen und Rezipienten-Fibroblasten zur GVHD-Pathologie bei5). Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) ist ebenfalls ein wichtiger Mechanismus der Tränendrüsenfibrose9).
Schädigung der Tränendrüse und Meibom-Drüsen
Periduktale T-Zell-Infiltration : Der periduktale Bereich der Tränendrüse ist die Hauptangriffsstelle1).
Zerstörung der Drüsensekretionseinheit : Die Fibrose schreitet fort und die Tränensekretionsfähigkeit geht verloren.
Verstopfung der Meibom-Drüsen: T‑Zell‑vermittelte Schädigung des MG‑Epithels und Hyperkeratose des Gangepithels sind die Hauptursachen der obstruktiven MGD6).
Oxidativer Stress: Die Ansammlung von Lipofuszin‑ähnlichen Einschlusskörperchen verursacht oxidative Schäden an den Azinuszellen der Tränendrüse und verringert die Tränenproduktion6).
Schädigung von Hornhaut und Bindehaut
Hornhautepithelschädigung: Sie schreitet stufenweise von punktförmiger Keratitis über Filamentkeratitis, persistierenden Epitheldefekt, Hornhautulkus bis zur Perforation fort6).
Verminderte Hornhautendothelzelldichte: Bereits vor der HSCT ist sie niedriger als bei Gesunden und nimmt bei Auftreten einer oGVHD weiter ab. Eine erhöhte NK1R‑Expression ist beteiligt6).
Hornhautnervenschädigung: Die abnorme Aktivierung der Komplement‑C3/CD4+‑T‑Zell‑Achse führt zu neurotrophen Ulzera6).
Bindehautfibrose: Von Neutrophilen freigesetzte NETs (neutrophil extracellular traps) fördern die Proliferation und Differenzierung von Bindehautfibroblasten6).
Bei der GVHD‑Pathogenese spielen vom Spender stammende alloreaktive T‑Lymphozyten eine entscheidende Rolle. Die durch Konditionierung oder akute GVHD verursachte Thymusschädigung führt zum Verlust der zentralen Immuntoleranz und löst eine abnorme Proliferation autoreaktiver T‑Zellen (hauptsächlich CD4+ Th2) und B‑Zellen sowie die Bildung von Autoantikörpern aus. An der oGVHD sind sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität beteiligt.
Die Aktivierung der Zytokinkaskade spielt eine wichtige Rolle. Die Verhinderung der T‑Zell‑Aktivierung und ‑Proliferation steht im Mittelpunkt der GVHD‑Behandlung und ‑Prävention; hierzu werden Ciclosporin, Tacrolimus und monoklonale Antikörper eingesetzt1).
MSCs produzieren die folgenden immunmodulatorischen Faktoren und unterdrücken die an der oGVHD‑Pathogenese beteiligten Immunzellen3).
MSCs exprimieren Apoptose-induzierende Moleküle wie PDL-1, PDL-2 und FasL und induzieren eine Caspase-3-abhängige Apoptose von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen3).
Ye et al. überprüften die therapeutische Wirkung von MSCs und MSC-abgeleiteten Exosomen (MSC-Exo) bei oGVHD1). MSCs besitzen die Fähigkeit, sich in korneale Epithelzellen zu differenzieren und verbessern die korneale Schädigung durch Sekretion antiinflammatorischer Proteine wie TSG-61). Subkonjunktival injizierte humane MSCs schützen die Kornea vor T-Zell-Invasion bei oGVHD und zeigten auch Wirkung am kontralateralen Auge1). Nach MSC-Infusion wurde bei 54,55 % eine Verbesserung des Schirmer-Werts festgestellt6).
Harrell et al. zeigten, dass MSCs immunmodulatorische Faktoren wie IL-10, TGF-β, IDO, NO und PGE2 produzieren und den Phänotyp sowie die Funktion aller an der Pathogenese der oGVHD beteiligten Immunzellen verändern3).
MSC-Exo können aufgrund ihrer Lipidmembran und Nanogröße biologische Barrieren im Auge durchdringen und Fracht direkt an geschädigte Hornhautepithelzellen und infiltrierende Leukozyten abgeben 3). In einer prospektiven klinischen Studie wurde MSC-Exo bei 28 Augen mit therapierefraktärem oGVHD-assoziiertem trockenem Auge verabreicht, wobei eine Abnahme des Fluoreszein-Scores, eine Verlängerung der Tränenfilmaufrisszeit (TBUT), eine Zunahme der Tränensekretion und eine Abnahme des OSDI-Scores festgestellt wurden 6). Fruchtwasser-abgeleitete MSC-Exo (AF-MSC-Exo) enthalten reichlich NGF und BDNF und können durch neurotrophe Faktoren zur Netzhautregeneration beitragen 3). Sie könnten unerwünschte Differenzierungen im Zusammenhang mit der MSC-Transplantation vermeiden, jedoch ist die langfristige Sicherheit durch vergleichende klinische Studien noch nicht etabliert 3).
In präklinischen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationsmodellen wurde berichtet, dass die Kombination von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und BET-Inhibitoren die Treg-Menge erhöht und den systemischen GVHD-Score verbessert 6). Die therapeutische Wirkung auf die okuläre GVHD ist nicht etabliert.
Allerdings sind für die klinische Anwendung von MSC-Exo weitere groß angelegte klinische Studien erforderlich, und die Festlegung der optimalen Dosis, Verabreichungshäufigkeit und Langzeitsicherheit stellt eine Herausforderung dar1).
Bohlen et al. führten einen systematischen Review von 19 zwischen 2018 und 2023 veröffentlichten Studien durch und bewerteten umfassend die molekularen Biomarker der oGVHD 2). Zytokine, Proteom, Lipidprofil, Leukozyten und Mikrobiota in der Tränenflüssigkeit wurden untersucht, wobei das Zytokinprofil der am häufigsten erforschte Biomarker war 2).
Ein Anstieg von ICAM-1, IL-6 und IL-8 könnte den Schweregrad der Erkrankung widerspiegeln, während ein Abfall von EGF und IL-7 als nützlicher Biomarker zur Unterscheidung von oGVHD und trockenem Auge dienen könnte2).
Das Tränenflüssigkeits-Lipidprofil (Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Lactosylceramid) zeigt ebenfalls eine starke Korrelation mit klinischen Parametern und ist ein vielversprechender Biomarker-Kandidat2). Eine verringerte Diversität des Augenoberflächen-Mikrobioms wurde ebenfalls nach HSZT beobachtet, und es wird ein Zusammenhang mit der Entwicklung von oGVHD vermutet2).
