Die okuläre Graft-versus-Host-Krankheit (oGVHD) ist eine Augenmanifestation der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AHSCT) auftritt. GVHD ist eine überschießende systemische Entzündungsreaktion, bei der Spender-T-Zellen normales Gewebe des Wirts angreifen und Haut, Leber, Magen-Darm-Trakt, Lunge und Augen befallen.
oGVHD tritt bei 40–60 % der HSCT-Patienten auf1). Eine Metaanalyse von 17 Studien mit 4.501 Patienten ergab eine Gesamtprävalenz von 37,8 %, mit einer Prävalenz von 46,7 % nach NIH-Kriterien und 33,7 % nach ICCGVHD-Kriterien4). Bei Patienten mit chronischer GVHD treten bei 40–90 % Augensymptome auf. Etwa 50 % entwickeln 6 Monate nach Transplantation ein trockenes Auge, das meist schnell fortschreitet und schwere Befunde zeigt. Akute oGVHD tritt bei etwa 7,2 % der allo-HSCT-Patienten auf7).
GVHD wurde traditionell als akut (innerhalb von 100 Tagen nach Transplantation) und chronisch (nach 100 Tagen) eingeteilt. Heute erfolgt die Klassifikation basierend auf spezifischen Gewebeläsionen, nicht auf dem Zeitpunkt des Auftretens. Akute GVHD befällt Haut, Mundschleimhaut, Magen-Darm-Schleimhaut, Lunge und Leber. Chronische GVHD befällt zusätzlich häufiger Augen, Bewegungsapparat, lymphohämatopoetisches System und Genitalien.
Bei akuter oGVHD steht der Befall von Hornhaut und Bindehaut im Vordergrund, mit pseudomembranöser Konjunktivitis und makulärem Erythem1). Bei chronischer oGVHD treten schweres trockenes Auge durch Fibrose der Tränen- und Meibom-Drüsen, narbige Veränderungen der Bindehaut, Hornhautgeschwüre usw. auf, die umfangreichere und anhaltendere Schäden verursachen. Chronische oGVHD geht mit langfristiger Gewebefibrose einher und hat eine schlechtere Prognose1).
Die Keratokonjunktivitis sicca (KCS) tritt bei 69–77 % der oGVHD-Fälle auf und ist der charakteristischste Befund 1). Es kommt zu einer T-Zell-Infiltration um die Tränendrüsengänge, und Entzündung und Fibrose zerstören die sekretorischen Einheiten der Gänge 1).
Akute oGVHD
Pseudomembranöse Konjunktivitis : Bildung von Pseudomembranen auf der Lidbindehaut 5)
Hämorrhagische Konjunktivitis : Bindehautrötung mit serös-blutigem Exsudat 5)
Hornhautepithelabschilferung : bei schweren Fällen beobachtet 5)
Lidschwellung : begleitet von vermehrten Sekreten 7)
Chronische oGVHD
Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD) : Die Prävalenz erreicht 47,8–68,4 % 5). Begleitet von Verdickung und Verhornung des Lidrandes.
Superfizielle punktförmige Keratopathie (SPK) und filamentöse Keratitis : In fortgeschrittenen Fällen kann es zu Hornhautgeschwüren oder -perforation kommen 5)
Bindehautrötung und Pseudomembranbildung : in der akuten Phase beobachtet.
Bindehautnarben und Symblepharon : Subkonjunktivale Fibrose tritt bei etwa 50 % der Fälle auf 6)
Tränen- und Adnexbefunde
Verminderte Tränensekretion : Beurteilung mit dem Schirmer-Test. Aufgrund von Fibrose der Tränendrüse.
Erhöhte Tränenosmolarität : Verschlechterungsfaktor für die Entzündung der Augenoberfläche.
Tränenpunktfibrose : Behinderung des Tränenabflusses.
Lidteleangiektasien: Ein Befund, der eine chronische Entzündung widerspiegelt.
Verminderte Dichte der Bindehaut-Becherzellen: Begleitet von konjunktivaler Plattenepithelmetaplasie. Es kommt zu einer Ausdünnung der Mucinschicht6).
Die Schädigung der Meibom-Drüsenepithelzellen durch T-Zellen und die Hyperkeratose des Gangepithels sind die Hauptursachen der obstruktiven MGD6). Die Tränenmangel-bedingte Sicca durch Tränendrüsenschädigung ist vorherrschend, aber auch die evaporative Sicca durch MGD tritt auf, sodass ein gemischtes Sicca-Bild vorliegt5). Die vorherige Chemotherapie und Strahlentherapie können die normalen ruhenden Vorläuferzellen der Meibom-Drüsen zerstören und die Zellnachfüllfähigkeit nach der holokrinen Sekretion beeinträchtigen8).
Aufgrund der Verwendung hoher Dosen von Immunsuppressiva treten leicht Infektionen auf, und es können Hornhautgeschwüre entstehen, die bis zur Perforation führen können. Auch nach dem Verschwinden anderer systemischer Symptome der cGVHD kann die KCS mehrere Jahre anhalten.
Das Sicca-Syndrom durch GVHD beruht auf der immunologischen Zerstörung der Tränendrüsen und ähnelt in Symptomen und Behandlung dem Sjögren-Syndrom. Der Pathomechanismus ist jedoch unterschiedlich. Das Sjögren-Syndrom wird durch eine autoimmune chronische lymphozytäre Infiltration der Tränen- und Speicheldrüsen verursacht. Bei der oGVHD greifen Spender-abstammende alloreaktive T-Zellen die Tränendrüsen an, was ein grundlegender Unterschied ist.
Die grundlegende Ursache der oGVHD ist der Angriff von Spender-T-Zellen auf das Wirtsgewebe im Rahmen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Thymusschäden durch die Konditionierung oder die akute GVHD führen zum Zusammenbruch der zentralen Immuntoleranz, was eine abnormale Proliferation von autoreaktiven T-Zellen (hauptsächlich CD4+ Th2) und B-Zellen sowie die Bildung von Autoantikörpern zur Folge hat.
Eine Metaanalyse identifizierte die folgenden Risikofaktoren mit ihren Odds Ratios4).
| Risikofaktor | OR (95%-KI) |
|---|---|
| Hohes Alter | 1,10 (1,00-1,20) |
| Weiblicher Spender | 1,48 (1,20-1,83) |
| Verwandter Spender (MRD) | 1,50 (1,22-1,83) |
| Periphere Blutstammzellen (PBSC) | 1,81 (1,38-2,39) |
| Vorgeschichte einer akuten GVHD | 1,74 (1,29-2,35) |
| Chronische GVHD | 3,04 (1,82-5,08) |
| Haut-GVHD | 5,55 (2,41-12,79) |
| Mund-GVHD | 13,83 (5,09-37,56) |
Die Odds Ratios für Mund-GVHD und Haut-GVHD sind besonders hoch, und bei Patienten mit diesen Organ-GVHD sollte frühzeitig eine augenärztliche Untersuchung eingeleitet werden4). Eine akute Haut-GVHD Grad II oder höher ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung einer akuten konjunktivalen GVHD7).
Alle Patienten haben eine Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation. Zusätzlich zur vollständigen augenärztlichen Untersuchung werden folgende Bewertungen durchgeführt:
Für die Diagnose einer oGVHD wurden mehrere Kriterien vorgeschlagen. Die Beurteilung der Augenoberfläche vor der Transplantation (Baseline) ist wichtig, um das Neuauftreten nach der Transplantation genau zu bestimmen 5).
| Kriterium | Hauptbestandteile | Merkmale |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | Am weitesten verbreitet. Revision 2014: Schirmer-Wert von Schweregrad ausgeschlossen |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + Hyperämie | Kombination objektiver Indikatoren |
| TFOS DEWS II erweitert | OSDI ≥13 + TBUT/Osmolarität/Färbung | Durch Einbeziehung von TBUT auch evaporativer Typ enthalten |
Die ICCGVHD-Kriterien weisen den vier Parametern OSDI, Schirmer-Test, Hornhaut-Fluorescein-Färbung und Bindehaut-Hyperämie einen Schweregrad-Score von 0–3 zu. Die Diagnose einer oGVHD wird anhand des Gesamtscores und des Vorhandenseins oder Fehlens einer systemischen cGVHD bestimmt.
| Score | OSDI | Schirmer-Test (mm) | Hornhautfärbung |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | Keine |
| 1 | 13–22 | 11–15 | Leicht |
| 2 | 23–32 | 6–10 | Mäßig |
| 3 | ≥33 | ≤5 | Schwer |
Gesamtpunktzahl 0–4: keine, 5–8: leicht bis mäßig, 9–11: schwer2). Bei positiver systemischer GVHD wird ab einem Score von ≥6 eine definitive oGVHD diagnostiziert5).
Nach den NIH-Kriterien wird bei einem Schirmer-Test ≤5 mm/5 min oder einem Schirmer ≤10 mm/5 min aus anderer Ursache zusätzlich eine KCS mittels Spaltlampenuntersuchung bestätigt5). Nur Augensymptome reichen für eine definitive Diagnose einer cGVHD nicht aus; eine Bestätigung durch andere Organe ist erforderlich.
Das Zytokinprofil in der Tränenflüssigkeit ist der am besten untersuchte Biomarker für oGVHD2). Laut einer systematischen Übersichtsarbeit von 19 Studien sind ICAM-1, IL-6 und IL-8 in der Tränenflüssigkeit bei Patienten mit oGVHD höher als bei Patienten mit trockenem Auge und können ein Signal für den Schweregrad der Erkrankung sein2). Auch die Expression von Schleimhautpemphigoid-9 ist bei oGVHD-Patienten erhöht2). Das Lipidprofil der Tränenflüssigkeit (Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Lactosylceramid) zeigt ebenfalls eine starke Korrelation mit dem NIH-Augen-Score und dem TBUT2).
Ein Vorhersagemodell aus IL-8/CXCL8 und IP-10/CXCL10 erreicht eine Sensitivität von 86,4 % und eine Spezifität von 95,2 %6). Die Konzentrationen von Fractalkin, IL-1Ra und IL-6 in der Tränenflüssigkeit vor der Transplantation könnten prädiktive Marker für die Entwicklung einer oGVHD sein6). Die Proteomanalyse der Tränenflüssigkeit identifizierte 79 Proteine, die bei oGVHD differentiell exprimiert werden, wobei Histonproteine am stärksten hochreguliert sind6).
Die systematische Übersichtsarbeit von Bohlen et al. untersuchte verschiedene Biomarker, darunter Tränenzytokine, Proteom, Lipide, Leukozyten und das Mikrobiom der Augenoberfläche, und kam zu dem Schluss, dass das Zytokinprofil am vielversprechendsten ist2).
Der zusammengesetzte Score der ICOCG ist der Standard. Vier Items (OSDI-Subjektiver Symptomscore, Schirmer-Test ohne Anästhesie, korneale Fluorescein-Färbung, konjunktivale Hyperämie) werden jeweils mit 0–3 bewertet, und der Gesamtscore (maximal 11) bestimmt den Schweregrad: 0–4 = keine, 5–8 = leicht bis mittelschwer, 9–11 = schwer2). Dieser Score wurde in einer Validierungsstudie von 2017 bestätigt.
Die NIH-Konsensleitlinien definieren vier Behandlungsziele: (1) Befeuchtung, (2) Unterdrückung der Tränenverdunstung, (3) Kontrolle des Tränenabflusses, (4) Reduzierung der Augenoberflächenentzündung6).
Es wird empfohlen, einen Monat vor der Knochenmarktransplantation mit 0,5%igen Ciclosporin-Augentropfen zur Prävention der oGVHD zu beginnen, jedoch wurde dies nicht durch eine große randomisierte kontrollierte Studie validiert.
Wenn die konservative Behandlung keine Besserung bringt, sind folgende Optionen zu erwägen.
Mesenchymale Stammzellen (MSC) besitzen immunsuppressive und geweberegenerative Eigenschaften und werden als neuartige Therapie für oGVHD erforscht1)3). MSC produzieren immunmodulatorische Faktoren wie IL-10, TGF-β, IDO und PGE2 und hemmen die Aktivierung von T-Zellen und NK-Zellen3). Die Differenzierung in Hornhautepithelzellen sowie die Regeneration der Tränendrüsen und Meibom-Drüsen wurden experimentell nachgewiesen1)3). MSC-abgeleitete Exosomen (MSC-Exo) sind als zellfreie Therapie sicher und ihre Anwendung in Augentropfen wird erwartet1)3). Für die klinische Anwendung sind jedoch weitere groß angelegte klinische Studien erforderlich.
Der zentrale Mechanismus der Tränensekretionsstörung bei oGVHD ist die immunologische Zerstörung der Tränendrüsen. Donor-CD4+- und CD8+-T-Zellen infiltrieren die periduktale Region der Tränendrüsen und lösen Entzündungs- und Fibrosereaktionen aus1)6). Fibroblasten mit hoher HSP47-Expression werden aktiviert und synthetisieren überschüssiges Kollagen, was zu einer Tränendrüsenfibrose führt6). Etwa 50 % der Tränendrüsenfibroblasten stammen vom Spender und tragen zusammen mit T-Zellen und Empfängerfibroblasten zur GVHD-Pathologie bei5). Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) ist ebenfalls ein wichtiger Mechanismus der Tränendrüsenfibrose9).
Schädigung der Tränendrüsen und Meibom-Drüsen
Periduktale T-Zell-Infiltration: Die periduktale Region der Tränendrüsen ist die Hauptangriffsstelle1).
Zerstörung der sekretorischen Einheiten der Drüsengänge: Die Fibrose schreitet fort und die Tränensekretionsfähigkeit geht verloren.
Verstopfung der Meibom-Drüsen: T-Zell-vermittelte Schädigung der MG-Epithelzellen und Hyperkeratose des Gangepithels sind die Hauptursachen für obstruktive MGD6).
Oxidativer Stress: Die Ansammlung von lipofuszinartigen Einschlusskörpern verursacht oxidative Schäden an den Azinuszellen der Tränendrüsen und verringert die Tränenproduktion6).
Schädigung von Hornhaut und Bindehaut
Hornhautepithelschädigung: Sie schreitet stufenweise von punktförmiger Keratitis über filamentöse Keratitis, persistierende Epitheldefekte, Hornhautgeschwüre bis hin zur Perforation fort6).
Abnahme der Hornhautendothelzelldichte: Bereits vor der HSCT ist sie niedriger als bei Gesunden und nimmt mit dem Auftreten von oGVHD weiter ab. Eine erhöhte NK1R-Expression ist beteiligt6).
Hornhautneuropathie: Die Aktivierung der abnormalen Komplement-C3/CD4+-T-Zell-Achse führt zu neurotrophen Geschwüren6).
Bindehautfibrose: Von Neutrophilen freigesetzte NETs (neutrophil extracellular traps) fördern die Proliferation und Differenzierung von Bindehautfibroblasten6).
In der Pathologie der GVHD spielen vom Spender stammende alloreaktive T-Lymphozyten eine äußerst wichtige Rolle. Thymusschäden, die während der Konditionierung oder der akuten GVHD auftreten, führen zu einem Zusammenbruch der zentralen Immuntoleranz, was eine abnormale Proliferation von autoreaktiven T-Zellen (hauptsächlich CD4+ Th2) und B-Zellen sowie die Bildung von Autoantikörpern verursacht. An der oGVHD sind sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität beteiligt.
Die Aktivierung der Zytokinkaskade spielt eine wichtige Rolle. Die Verhinderung der Aktivierung und Proliferation von T-Zellen steht im Mittelpunkt der GVHD-Behandlung und -Prävention, wobei Ciclosporin, Tacrolimus und monoklonale Antikörper eingesetzt werden 1).
MSC produzieren die folgenden immunmodulatorischen Faktoren und unterdrücken verschiedene Immunzellen, die an der Pathologie der oGVHD beteiligt sind 3).
MSC exprimieren Apoptose-induzierende Moleküle wie PDL-1, PDL-2 und FasL und induzieren die Caspase-3-abhängige Apoptose von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen 3).
Ye et al. überprüften die therapeutische Wirkung von MSC und MSC-abgeleiteten Exosomen (MSC-Exo) auf oGVHD1). MSC haben die Fähigkeit, sich in Hornhautepithelzellen zu differenzieren und verbessern Hornhautschäden durch die Sekretion von entzündungshemmenden Proteinen wie TSG-61). Subkonjunktival injizierte humane MSC schützen die Hornhaut vor T-Zell-Invasion der oGVHD und zeigten auch eine Wirkung auf das kontralaterale Auge1). Durch MSC-Injektion wurde bei 54,55% eine Verbesserung des Schirmer-Werts festgestellt6).
Harrell et al. zeigten, dass MSC immunmodulatorische Faktoren wie IL-10, TGF-β, IDO, NO und PGE2 produzieren und den Phänotyp und die Funktion aller an der Pathogenese der oGVHD beteiligten Immunzellen verändern3).
MSC-Exo können aufgrund ihrer Lipidmembran und Nanogröße intraokulare biologische Barrieren durchdringen und ihre Fracht direkt an geschädigte Hornhautepithelzellen und infiltrierende Leukozyten abgeben3). In einer prospektiven klinischen Studie wurden 28 Augen mit refraktärem oGVHD-assoziiertem trockenem Auge mit MSC-Exo behandelt, und es wurden eine Abnahme des Fluoreszein-Scores, eine Verlängerung der TBUT, eine Zunahme der Tränensekretion und eine Abnahme des OSDI-Scores bestätigt6). Fruchtwasser-abgeleitete MSC-Exo (AF-MSC-Exo) sind reich an NGF und BDNF und können durch neurotrophe Faktoren auch zur Netzhautregeneration beitragen3). Als zellfreie Therapie sind sie sicher und haben ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung als MSC-Transplantation3).
Die Kombination von regulatorischen T-Zellen (Tregs) und BETi führte zu einer Zunahme der Tregs-Menge und einer signifikanten Verbesserung des klinischen GVHD-Scores6).
Allerdings sind für die klinische Anwendung von MSC-Exo weitere groß angelegte klinische Studien erforderlich, und die Festlegung der optimalen Dosis, Häufigkeit der Verabreichung und Langzeitsicherheit bleibt eine Herausforderung1).
Bohlen et al. führten eine systematische Überprüfung von 19 zwischen 2018 und 2023 veröffentlichten Studien durch und bewerteten umfassend die molekularen Biomarker der oGVHD2). Zytokine, Proteom, Lipidprofil, Leukozyten und Mikrobiota in der Tränenflüssigkeit wurden untersucht, und das Zytokinprofil war der am häufigsten untersuchte Biomarker2).
Ein Anstieg von ICAM-1, IL-6 und IL-8 könnte den Schweregrad der Erkrankung widerspiegeln, während ein Abfall von EGF und IL-7 ein nützlicher Biomarker zur Unterscheidung von oGVHD und trockenem Auge sein könnte2).
Das Tränenlipidprofil (Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Lactosylceramid) zeigt ebenfalls eine starke Korrelation mit klinischen Parametern und ist ein vielversprechender Biomarker-Kandidat2). Eine verminderte Diversität des Mikrobioms der Augenoberfläche wird auch nach HSCT beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit der Entwicklung von oGVHD hindeutet2).
