Die superiore limbische Keratokonjunktivitis (SLK) ist eine lokalisierte chronisch-entzündliche Erkrankung der Augenoberfläche, die vor allem die obere Bindehaut und den Limbus betrifft. Erstmals beschrieben wurde sie 1963 von Frederick Theodore1). Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch (1) Entzündung der oberen Lidbindehaut, (2) Entzündung der oberen Bindehaut, (3) punktförmige Vitalfärbung der oberen Hornhaut und des Limbus, (4) Wucherung des oberen Limbus und (5) fadenförmige Keratitis im oberen Viertel der Hornhaut oder des Limbus.
Sie tritt bevorzugt nach dem 50. Lebensjahr auf, das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 1:3, Frauen sind häufiger betroffen. Meist ist sie beidseitig, kann aber asymmetrisch sein2,13). Bei 20–50 % der SLK-Patienten liegt eine Schilddrüsenerkrankung vor2). Die Häufigkeit einer SLK bei Schilddrüsen-Augenerkrankung beträgt jedoch nur etwa 3 %. Umgekehrt wird berichtet, dass etwa 8 % der Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung eine SLK aufweisen. Ein Tränenmangel-bedingtes trockenes Auge tritt bei etwa 25 % der Patienten auf, und reibungsbedingte Erkrankungen einschließlich Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD) verschlechtern den Schweregrad des trockenen Auges, wie in einer japanischen Population gezeigt wurde3).
Wenn ähnliche Befunde bei Kontaktlinsenträgern auftreten, wird dies als kontaktlinsen-assoziierte SLK (CL-SLK) unterschieden. Ursachen sind schlechte Passform oder erhöhter Druck des oberen Augenlids.
QWie hängt die SLK mit Schilddrüsenerkrankungen zusammen?
A
Bei Exophthalmus durch Schilddrüsenüberfunktion ist der Druck des oberen Augenlids relativ erhöht. Dadurch wird die Reibung zwischen der Lidinnenseite und der oberen Hornhaut-Bindehaut verstärkt, was eine SLK auslöst. Da 20–50 % der SLK-Patienten eine Schilddrüsenerkrankung haben, wird bei Diagnose einer SLK eine Schilddrüsenfunktionsuntersuchung empfohlen.
Vorderabschnittsfoto einer oberen limbischen Keratokonjunktivitis. Hyperämie und Verdickung der oberen Bulbärkonjunktiva.
Moshirfar M, et al. Ocular surface squamous neoplasia masquerading as superior limbic keratoconjunctivitis. Middle East Afr J Ophthalmol. 2011. Figure 1a. PMCID: PMC3085160. License: CC BY.
Bei nach unten gerichtetem Blick zeigt die exponierte obere Bulbärkonjunktiva eine Hyperämie, Verdickung und erweiterte Gefäße, die sich auf den oberen Limbus konzentrieren. Dies zeigt die typischen klinischen Befunde der oberen limbischen Keratokonjunktivitis und entspricht der Beschreibung der Hauptsymptome und klinischen Befunde.
Lokalisierte Hyperämie der oberen Bulbärkonjunktiva: Fächerförmige Hyperämie von 10 bis 2 Uhr, begleitet von leichter Schwellung.
Epitheliale Keratinisierung: Das Epithel der oberen Bulbärkonjunktiva keratinisiert und färbt sich mit Bengalrosa oder Lissamingrün positiv an 5).
Verdickung und Erhebung des oberen Limbus: In schweren Fällen kann eine wallartige Erhebung auftreten.
Epithelschädigung der oberen Hornhaut: Als punktförmige Keratitis oder filamentöse Keratitis erkennbar.
Papilläre Hypertrophie der oberen Lidbindehaut: Die angrenzende obere Lidbindehaut zeigt Hyperämie und feine papilläre Reaktion.
Spiralförmige Gefäßanomalien: Ein charakteristischer Befund im oberen Bulbusbereich.
Erschlaffung der oberen Bindehaut: Tritt in vielen Fällen auf und kann bei Blick nach unten durch Herunterstreichen über das obere Augenlid als erschlaffte Bindehaut im oberen Tränenmeniskus sichtbar gemacht werden.
Die Ätiologie ist unbekannt. Die am meisten unterstützte Hypothese ist die Reibungstheorie von Cher, die ein multifaktorielles Krankheitsbild vorschlägt, das durch mechanische Reibung der oberen Bulbusbindehaut verursacht wird 4). Durch die Erschlaffung der oberen Bulbusbindehaut kommt es beim Lidschlag zu ständiger Reibung zwischen der oberen Lidbindehaut und der oberen Bulbusbindehaut. Diese Reibung wird als Auslöser für die Entstehung der SLK angesehen.
Zu den Faktoren, die zu einer erhöhten Reibung beitragen, gehören:
Faktor
Mechanismus
Erschlaffung der oberen Bulbusbindehaut
Vergrößerte Reibungsfläche und erhöhte Reibungsintensität beim Lidschlag
Hyperthyreose
Relativer Anstieg des Liddrucks durch Exophthalmus
Sekundäre Verschlechterung der verminderten Tränenölschicht und erhöhte Reibung3)
In den betroffenen Bereichen führt eine Störung der Epitheldifferenzierung zu einer Plattenepithelmetaplasie und einer Abnahme der Becherzellen. Die Abnahme der Becherzellen verdünnt die Mucinschicht der Augenoberfläche, was zu weiterer erhöhter Reibung und einem Teufelskreis aus anhaltender Entzündung führt.
Spaltlampenmikroskopie: Überprüfung auf Falten, Rötung, Erschlaffung und fadenförmige Bildungen der oberen Bindehaut. Die Umstülpung des Oberlids ist unerlässlich.
Vitalfärbung: Beurteilung der punktförmigen Anfärbung der oberen Bindehaut, des Limbus und der oberen Hornhaut mit Fluorescein (empfohlen mit Blaufilter), Bengalrosa oder Lissamingrün5).
Impressionzytologie: Eine definitive diagnostische Methode zum Nachweis der Verhornung des Bindehautepithels. Charakteristisch sind geschlängelte, chromatinverdichtete Kerne (snake-like appearance) und das Fehlen von Becherzellen in der Lidbindehaut.
Systemische Untersuchung
Schilddrüsenfunktionstests: Zusätzlich zu T₃, T₄ und TSH werden Schilddrüsen-stimulierende Antikörper, Anti-Peroxidase-Antikörper und TSH-Rezeptor-Antikörper getestet.
Schirmer-Test: Nützlich zur Beurteilung eines begleitenden Tränenmangel-Trockenen Auges.
Autoimmununtersuchung: Bei Verdacht auf Sjögren-Syndrom oder rheumatoide Arthritis werden Anti-SS-A- und Anti-SS-B-Antikörper usw. in Betracht gezogen.
Beim Sjögren-Syndrom liegt eine starke Schädigung des bulbären Bindehautepithels vor, jedoch im Gegensatz zur SLK meist ohne Verdickung oder Rötung des Limbus. CL-SLK ist eine SLK-ähnliche Läsion bei Kontaktlinsenträgern. Darüber hinaus muss eine Abgrenzung zu allergischer Konjunktivitis, endokriner Orbitopathie, Floppy-Eyelid-Syndrom, Lidwischer-Epitheliopathie (LWE) und Trachom erfolgen. Auch nach einer Oberlidstraffung kann es durch erhöhten Liddruck zu SLK-ähnlichen Läsionen kommen.
In den japanischen Leitlinien zur Behandlung des Trockenen Auges wird die SLK zusammen mit der Lidwischer-Epitheliopathie, der filamentösen Keratitis und der Bindehauterschlaffung als eine mit dem Trockenen Auge assoziierte Erkrankung eingestuft, die zum Kernmechanismus ② „erhöhte Reibung beim Lidschlag“ gehört 5).
QWas ist der wichtigste Punkt bei der Diagnose der SLK?
A
Am wichtigsten ist die ausreichende Eversion des Oberlids zur Beobachtung der oberen bulbären Bindehaut. Da die SLK-Läsion auf den oberen Bereich beschränkt ist, kann sie ohne Eversion leicht übersehen werden. Die Epithelschädigung der oberen bulbären Bindehaut wird mit Fluorescein-Färbung (unter Verwendung eines Blaufilters) oder mit Lissamingrün-/Rose-Bengal-Färbung bestätigt.
Leichte Fälle: Konservierungsmittelfreie künstliche Tränen (Soft Santear Augentropfen 6-mal täglich) und Natriumhyaluronat-Augentropfen (Hyalein 0,1 % 6-mal täglich) allein oder in Kombination, bei Bedarf ergänzt durch niedrig dosierte Steroide (Fluorometholon 0,1 % 2-mal täglich).
Leichte bis mittelschwere Fälle: Diquafosol-Natrium-Augentropfen (Diquas 3 %, 6-mal täglich) oder Rebamipid-Augentropfen (Mucosta UD 2 %, 4-mal täglich) als Haupttherapie. Die reibungsmindernde und mukosareparative Wirkung von Rebamipid ist wirksam.
Schwere Fälle: Rebamipid oder Diquafosol in Kombination mit Fluorometholon. Bei starker Entzündung wird auf Betamethason-Augentropfen (Rinderon PF 0,1 %, 1- bis 2-mal täglich) umgestellt. Bei Anwendung von steroidhaltigen Augentropfen ist auf einen erhöhten Augeninnendruck (Steroid-Responder) zu achten.
Fälle mit filamentöser Keratitis: Diquafosol-Augentropfen können die Hornhautfäden vermehren, daher wird Rebamipid bevorzugt. Hornhautfäden werden nach Tropfanästhesie mechanisch mit einer Pinzette ohne Haken oder einem Wattestäbchen entfernt.
Ciclosporin-Augentropfen: Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass topisches Ciclosporin die Augenoberflächenentzündung bei SLK reduziert und Symptome sowie klinische Befunde verbessert 6). In Japan ist es nicht erstattungsfähig, aber eine Option bei therapierefraktären Fällen.
Bei gleichzeitigem Vorliegen eines Tränenmangel-Trockenen Auges ist die Insertion von oberen und unteren Tränenpünktchen-Plugs wirksam. Bei fehlendem Tränenmangel kann es zu Tränenfluss kommen, daher wird empfohlen, nur die oberen Tränenpünktchen zu verschließen 2).
Therapeutische weiche Kontaktlinsen (Verbandskontaktlinsen, BCL) reduzieren mechanisch die Reibung beim Blinzeln auf dem oberen Lidrand 9). Seit dem Bericht von Mondino et al. im Jahr 1982 über die Kombination von Druckverband und weichen Kontaktlinsen gilt dies als eine der wichtigsten Behandlungen zur Reibungsreduktion 9).
Die Anwendung von autologem Serum (50% verdünnt) liefert Nährstoffe wie Vitamin A, epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), TGF-β, insulinähnlichen Wachstumsfaktor und Substanz P, die das Wachstum und die Differenzierung des Augenoberflächenepithels aufrechterhalten. Tsubota et al. berichteten über die Wirksamkeit bei schwerem trockenem Auge 7), und Goto et al. zeigten die Wirksamkeit von autologem Serum bei SLK 8). Die 50%ige Konzentration ist eine praktische Konzentration, die eine ausreichende Reparaturwirkung erzielt, während eine übermäßige Wirkung von TGF-β, das antiproliferative Eigenschaften hat, im Vergleich zu 100%iger Verdünnung vermieden wird 12).
In den letzten Jahren gab es einen Fallbericht, dass die Kombinationstherapie von BCL und 50% autologem Serum bei therapieresistenter SLK mit trockenem Auge und MGD zu einer zweijährigen Remission führte 10). In diesem Fall wurden Silikon-Hydrogel-Kontaktlinsen tagsüber 6–8 Stunden getragen und autologes Serum zu Hause mindestens 6-mal täglich angewendet.
Wenn mit den oben genannten konservativen Behandlungen keine Besserung erzielt wird und eine Lockerung der oberen Bindehaut vorliegt, ist eine Operation der oberen Bindehautlockerung (Konjunktivektomie) indiziert. Dieser Eingriff besteht aus der Entfernung der Tenon-Kapsel unter der Bindehaut im betroffenen Bereich und der Resektion der lockeren Bindehaut, um eine entzündliche Verklebung zwischen Bindehaut und Sklera zu erreichen. Die Rezidivrate nach der Operation ist gering und die Langzeitprognose ist gut 2).
Bei jungen Patienten oder solchen mit Glaukom, die möglicherweise in Zukunft eine filtrierende Operation benötigen, sollte die Operationsindikation sorgfältig abgewogen werden. Ältere Patienten mit oberer Bindehautlockerung ohne Glaukom sind gute Kandidaten.
Management bei begleitender Schilddrüsenerkrankung
Bei Schilddrüsenfunktionsstörungen sollte parallel eine internistische Behandlung erfolgen. Mit der Kontrolle der Schilddrüsenfunktion bessern sich häufig die SLK-Symptome.
QIst SLK heilbar?
A
SLK ist eine chronische Erkrankung mit Remissionen und Exazerbationen, aber die Häufigkeit nimmt mit dem Alter tendenziell ab. Die Krankheitsdauer beträgt 1–10 Jahre. Da eine starke Bindehautentzündung vorliegt, kann es langfristig durch entzündliche Narbenbildung zu einer spontanen Remission kommen. Die Operation der oberen Bindehautlockerung führt zu einer festen Adhäsion zwischen Bindehaut und Sklera, sodass postoperative Rezidive ausbleiben und die Langzeitprognose gut ist.
6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus
Durch die Erschlaffung der oberen Bulbuskonjunktiva kommt es beim Lidschlag zu einer mechanischen Reibung zwischen der Rückseite des Oberlids und der oberen Bulbuskonjunktiva sowie dem Limbus. Diese Reibung löst eine Entzündung aus, die zu einer Überproliferation und Differenzierungsstörung des Epithels führt. Die Differenzierungsstörung verursacht eine Plattenepithelmetaplasie und eine Abnahme der Becherzellen. Die Abnahme der Becherzellen verdünnt die Mucinschicht der Augenoberfläche und verstärkt die Reibung weiter. Auf diese Weise entsteht ein Teufelskreis 4).
Die japanischen Leitlinien zur Diagnose und Behandlung des Trockenen Auges definieren zwei Kernmechanismen: „verminderte Stabilität des Tränenfilms bei geöffneten Augen“ und „erhöhte Reibung beim Lidschlag“. SLK wird zusammen mit Lidwiper-Epitheliopathie, filamentöser Keratitis und Konjunktivalchalasis als repräsentative Erkrankung angesehen, die direkt an der erhöhten Reibung beteiligt ist. Die erhöhte Reibung im Kessing-Raum (Mikrospalt zwischen Lidkonjunktiva und Bulbuskonjunktiva) wird als zentraler Bestandteil der Pathologie angesehen 5).
In der von SLK betroffenen Konjunktiva wurden folgende molekulare Veränderungen berichtet.
Epitheliale Keratinisierung: Es wurde eine erhöhte Expression von Zytokeratin 10, 13 und 14 sowie eine erhöhte Expression des Proliferationszellkernantigens (PCNA) festgestellt, was auf eine abnorme Differenzierung und übermäßige Proliferation des Konjunktivaepithels hinweist.
Erhöhte Expression von TGF-β2, Tenascin und Integrin β1: In einer japanischen Studie von Matsuda et al. war die Expression dieser durch mechanisches Trauma induzierten Faktoren in der von SLK betroffenen Konjunktiva erhöht, was die Mikrotrauma-Theorie als Ursprung von SLK auf molekularer Ebene unterstützt 11).
Abnahme mucinähnlicher Glykoproteine: Im keratinisierten oberen Bulbuskonjunktivaepithel ist der Spiegel mucinähnlicher Glykoproteine verringert. Nach Behandlung mit Vitamin-A-Augentropfen oder Verbandskontaktlinsen normalisieren sich diese Spiegel.
Es werden Keratinisierung der Epithelzellen, Dyskeratose, Akanthose und ballonartige Degeneration der Zellkerne beobachtet. Im Stroma finden sich Infiltrate aus polymorphkernigen Leukozyten, Plasmazellen, Mastzellen und Lymphozyten. In der Impressionzytologie zeigen die Bulbuskonjunktivaepithelzellen charakteristischerweise ein geschlängeltes, kondensiertes Kernchromatin (snake-like appearance), während in der Lidkonjunktiva ein Verlust der Becherzellen und eine Zunahme der Entzündungszellen zu beobachten sind.
QWarum treten bei SLK Läsionen nur oben auf?
A
Das Oberlid übt einen stärkeren Druck auf den Augapfel aus als das Unterlid. Wenn zusätzlich eine Erschlaffung der oberen Bulbuskonjunktiva vorliegt, kommt es bei jedem Lidschlag zu einer deutlichen Reibung zwischen der Rückseite des Oberlids und der erschlafften Konjunktiva. Bei Exophthalmus durch Hyperthyreose wird diese Reibung noch verstärkt. Dadurch wird eine auf den oberen Bereich begrenzte chronische Entzündung ausgelöst.
In der neueren SLK-Forschung rücken Kombinationstherapien aus Reibungsreduktion und Wiederherstellung der Augenoberfläche in den Fokus. Ein umfassender Review von Lahoti et al. aus dem Jahr 2022 fasst die neuesten Erkenntnisse zu Pathologie, Diagnose und Behandlung der SLK zusammen und gibt einen systematischen Überblick über nicht-chirurgische Therapien (künstliche Tränen, Vitamin A, Ciclosporin, Lifitegrast, autologes Serum, therapeutische Kontaktlinsen) und chirurgische Verfahren (Konjunktivektomie, Kauterisation, Kryotherapie) 2).
Zur Anwendung von autologem Serum zeigte eine prospektive Studie von Semeraro et al., dass eine 50%ige Verdünnung bei verschiedenen Erkrankungen der Augenoberfläche wirksam ist 12). Noor et al. berichteten über einen Fall von refraktärer SLK, bei dem durch die Kombination von BCL und 50%igem autologem Serum sowie MGD-Behandlung mittels skleraler IPL (Intense Pulsed Light) eine zweijährige Remission erreicht wurde 10).
Studien von Kawashima und Yamada an einer japanischen Population zeigten, dass das Vorliegen von MGD und reibungsbedingten Erkrankungen die Schwere des Trockenen Auges direkt verschlimmert, und betonten die Bedeutung der Früherkennung und Intervention bei reibungsbedingten Erkrankungen einschließlich SLK 3).
Zukünftig könnten neben den als Trockene-Auge-Medikamente weit verbreiteten Wirkstoffen Rebamipid und Diquafosol auch Ciclosporin-Augentropfen 6), autologes Serum und BCL-Kombinationstherapien bei refraktären Fällen zu Standardoptionen werden. Der Ansatz, SLK als reibungsbedingte Erkrankung der Augenoberfläche in einem einheitlichen Rahmen zu betrachten, steht im Einklang mit den japanischen Leitlinien zur Behandlung des Trockenen Auges 5) und wird voraussichtlich auch bei künftigen Leitlinienrevisionen eine wichtige Rolle spielen.
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