La cheratocongiuntivite limbare superiore (superior limbic keratoconjunctivitis: SLK) è una malattia infiammatoria cronica localizzata della superficie oculare che colpisce principalmente la congiuntiva bulbare superiore e il limbo. Fu descritta per la prima volta da Frederick Theodore nel 1963 1). La malattia è caratterizzata da cinque aspetti: (1) infiammazione della congiuntiva tarsale superiore, (2) infiammazione della congiuntiva bulbare superiore, (3) colorazione vitale puntiforme positiva della cornea superiore e del limbo, (4) proliferazione del limbo superiore e (5) cheratite filamentosa della cornea o del limbo nel quadrante superiore.
Colpisce prevalentemente persone di età superiore ai 50 anni, con un rapporto maschi:femmine di 1:3, più comune nelle donne. Spesso è bilaterale, ma può presentare asimmetria 2,13). Nel 20-50% dei casi di SLK è associata a malattia tiroidea 2). Tuttavia, la prevalenza di SLK nella orbitopatia tiroidea è bassa, circa il 3%. Al contrario, circa l’8% dei pazienti con disfunzione tiroidea presenta SLK. L’occhio secco da ridotta produzione lacrimale si osserva in circa il 25% dei casi, e le malattie correlate all’attrito, inclusa la disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD), aggravano la gravità dell’occhio secco nella popolazione giapponese 3).
Nei portatori di lenti a contatto (CL) che presentano reperti simili, la condizione viene distinta come SLK correlata alle lenti a contatto (CL-SLK). Le cause includono una cattiva vestibilità o un aumento della pressione palpebrale superiore.
QIn che modo la SLK è correlata alla malattia tiroidea?
A
Nell’esoftalmo associato a ipertiroidismo, la pressione della palpebra superiore è relativamente aumentata. Di conseguenza, l’attrito tra la superficie interna della palpebra superiore e la congiuntiva corneale superiore aumenta, inducendo la SLK. Poiché il 20-50% dei pazienti con SLK presenta malattia tiroidea, si raccomanda di eseguire test di funzionalità tiroidea quando viene diagnosticata la SLK.
Foto del segmento anteriore di cheratocongiuntivite limbare superiore. Si osserva iperemia e ispessimento della congiuntiva bulbare superiore.
Moshirfar M, et al. Ocular surface squamous neoplasia masquerading as superior limbic keratoconjunctivitis. Middle East Afr J Ophthalmol. 2011. Figure 1a. PMCID: PMC3085160. License: CC BY.
Alla congiuntiva bulbare superiore esposta con lo sguardo verso il basso, si osservano iperemia, ispessimento congiuntivale e vasi dilatati centrati sul limbo superiore. Mostra i reperti clinici tipici della cheratocongiuntivite limbare superiore, corrispondenti alla descrizione dei principali sintomi e segni clinici.
Iperemia localizzata della congiuntiva bulbare superiore: iperemia a ventaglio localizzata tra le ore 10 e le 2, con lieve tumefazione.
Cheratinizzazione epiteliale: l’epitelio della congiuntiva bulbare superiore si cheratinizza e si colora positivamente con rosa bengala o verde lissamina5).
Ispessimento e sollevamento del limbo superiore: nei casi gravi può presentarsi come un rilievo a forma di argine.
Danno epiteliale corneale superiore: si manifesta come cheratite puntata superficiale o cheratite filamentosa.
Ipertrofia papillare della congiuntiva tarsale superiore: si osserva iperemia e reazione papillare fine nella congiuntiva tarsale superiore adiacente alla lesione.
Anomalie vascolari a spirale: un reperto caratteristico della congiuntiva bulbare superiore.
Lassità congiuntivale superiore: spesso associata; si osserva come congiuntiva lassa che appare nel menisco lacrimale superiore quando si spinge verso il basso la palpebra superiore durante lo sguardo verso il basso.
L’eziologia è sconosciuta. L’ipotesi più supportata è la teoria dell’attrito di Cher, che propone una patogenesi multifattoriale dovuta all’attrito meccanico della congiuntiva bulbare superiore 4). La lassità della congiuntiva bulbare superiore provoca un attrito continuo tra la congiuntiva palpebrale superiore e la congiuntiva bulbare superiore durante l’ammiccamento. Si ritiene che questo attrito sia il fattore iniziale che porta allo sviluppo della SLK.
I seguenti fattori contribuiscono all’aumento dell’attrito:
Fattore
Meccanismo
Lassità della congiuntiva bulbare superiore
Aumento dell’area e dell’intensità dell’attrito durante l’ammiccamento
Ipertiroidismo
Aumento relativo della pressione palpebrale dovuto a proptosi
Riduzione del film lacrimale
Aumento dell’attrito per insufficiente lubrificazione
Elevata pressione palpebrale
Può verificarsi anche dopo chirurgia di ptosi palpebrale
Ridotta funzionalità dello strato lipidico lacrimale e peggioramento secondario dell’attrito aumentato3)
Nelle aree colpite, il difetto di differenziazione epiteliale porta a metaplasia squamosa e riduzione delle cellule caliciformi. La diminuzione delle cellule caliciformi assottiglia lo strato di mucina sulla superficie oculare, causando un ulteriore aumento dell’attrito e formando un circolo vizioso di infiammazione persistente.
Esame con lampada a fessura: verificare la presenza di pieghe, iperemia, lassità e formazioni filamentose nella congiuntiva bulbare superiore. È essenziale l’eversione della palpebra superiore.
Colorazione vitale: valutare la colorazione puntiforme della congiuntiva bulbare superiore, del limbo e della cornea superiore con fluoresceina (si consiglia l’uso combinato di filtro blu cobalto), rosa bengala e verde lissamina5).
Citologia per impressione: è un esame diagnostico definitivo che dimostra la cheratinizzazione dell’epitelio congiuntivale. Sono caratteristici l’aspetto a serpente della cromatina nucleare (snake-like appearance) e la scomparsa delle cellule caliciformi nella congiuntiva tarsale.
Esami sistemici
Test di funzionalità tiroidea: esaminare T₃, T₄, TSH, oltre agli anticorpi stimolanti la tiroide, anti-perossidasi e anti-recettore del TSH.
Nella sindrome di Sjögren si osserva una grave alterazione epiteliale della congiuntiva bulbare, ma a differenza della SLK, spesso non è accompagnata da ispessimento o iperemia del limbo. La CL-SLK è una lesione simile alla SLK che si verifica nei portatori di lenti a contatto. Inoltre, è necessaria la diagnosi differenziale con congiuntivite allergica, oftalmopatia tiroidea, sindrome delle palpebre flosce, epiteliopatia del bordo palpebrale (lid-wiper epitheliopathy, LWE) e tracoma. Si noti che dopo la chirurgia della ptosi palpebrale, l’aumento della pressione palpebrale può causare lesioni simili alla SLK.
Nelle linee guida giapponesi per la gestione dell’occhio secco, la SLK è classificata, insieme all’epiteliopatia del bordo palpebrale, alla cheratite filamentosa e alla congiuntivocalasi, come una malattia correlata all’occhio secco appartenente al meccanismo centrale ② di “aumento dell’attrito durante l’ammiccamento” 5).
QQual è il punto più importante nella diagnosi di SLK?
A
È fondamentale evertere adeguatamente la palpebra superiore per osservare la congiuntiva bulbare superiore. Poiché le lesioni della SLK sono limitate alla parte superiore, possono essere facilmente trascurate senza eversione. Confermare l’alterazione epiteliale della congiuntiva bulbare superiore con colorazione alla fluoresceina (utilizzando un filtro blu cobalto) o con colorazione al verde di lissamina o rosa bengala.
Casi lievi: lacrime artificiali senza conservanti (Soft Santear soluzione oftalmica 6 volte al giorno) e sodio ialuronato collirio (Hyalein 0,1% 6 volte al giorno) da soli o in combinazione, aggiungendo se necessario un corticosteroide a bassa potenza (fluorometolone 0,1% 2 volte al giorno).
Casi da lievi a moderati: collirio a base di diquafosol sodico (Diquas 3%, 6 volte al giorno) o collirio a base di rebamipide (Mucosta UD 2%, 4 volte al giorno) come terapia principale. La rebamipide è efficace nel ridurre l’attrito e nel promuovere la riparazione della mucosa.
Casi gravi: rebamipide o diquafosol in combinazione con fluorometolone. Se l’infiammazione è grave, passare al betametasone collirio (Rinderon PF 0,1%, 1-2 volte al giorno). Durante l’uso di colliri steroidei, prestare attenzione all’aumento della pressione intraoculare (responder steroideo).
Casi complicati da cheratite filamentosa: poiché il collirio a base di diquafosol può aumentare i filamenti corneali, si preferisce la rebamipide. I filamenti corneali vengono rimossi meccanicamente con una pinza senza uncino o un bastoncino di cotone dopo anestesia topica.
Ciclosporina topica: studi di follow-up a lungo termine hanno dimostrato che la ciclosporina topica riduce l’infiammazione della superficie oculare nella SLK, migliorando i sintomi e i segni clinici 6). In Giappone non è coperta dall’assicurazione, ma rappresenta un’opzione per i casi refrattari.
Nei casi complicati da occhio secco da ridotta produzione lacrimale, l’inserimento di tappi puntiformi superiori e inferiori è efficace. Se non c’è riduzione della produzione lacrimale, i pazienti possono lamentare lacrimazione, pertanto si raccomanda di limitarsi all’inserimento solo del tappo puntiforme superiore2).
Lenti a contatto terapeutiche e collirio con siero autologo
Le lenti a contatto morbide terapeutiche (lenti a contatto bendaggio, BCL) riducono meccanicamente l’attrito durante l’ammiccamento sulla plica superiore 9). Dal rapporto di Mondino et al. del 1982 sull’uso combinato di patch compressivi e lenti a contatto morbide, sono state considerate un trattamento rappresentativo per la riduzione dell’attrito 9).
Le gocce di siero autologo (diluito al 50%) forniscono fattori nutrizionali come vitamina A, fattore di crescita epidermico (EGF), TGF-β, fattore di crescita insulino-simile e sostanza P, mantenendo la proliferazione e differenziazione dell’epitelio della superficie oculare. Tsubota et al. hanno riportato l’efficacia per l’occhio secco grave 7), e Goto et al. hanno dimostrato l’efficacia delle gocce di siero autologo per la SLK 8). La concentrazione al 50% è una concentrazione pratica che evita l’effetto eccessivo del TGF-β, che ha un’azione antiproliferativa, rispetto alla diluizione al 100%, ottenendo al contempo un sufficiente effetto riparativo 12).
Negli ultimi anni, c’è un rapporto di caso in cui la terapia combinata di BCL e gocce di siero autologo al 50% ha portato a una remissione di due anni in una SLK refrattaria complicata da occhio secco e MGD 10). In questo caso, il paziente indossava lenti a contatto in silicone idrogel per 6-8 ore durante il giorno e utilizzava gocce di siero autologo a casa almeno 6 volte al giorno.
Se non si ottiene miglioramento con il trattamento conservativo sopra descritto, in presenza di lassità congiuntivale bulbare superiore, è indicata la chirurgia per la lassità congiuntivale superiore (congiuntivectomia). Questa procedura consiste nella rimozione della capsula di Tenone sottocongiuntivale nella zona lesa e nella resezione della congiuntiva lassa, con l’obiettivo di creare un’adesione infiammatoria tra congiuntiva bulbare e sclera. Le recidive postoperatorie sono rare e la prognosi a lungo termine è buona 2).
Nei giovani o nei pazienti con glaucoma che potrebbero necessitare di un intervento di filtrazione in futuro, l’indicazione chirurgica deve essere valutata con cautela. Gli anziani con lassità congiuntivale superiore e senza glaucoma sono buoni candidati.
Gestione dei casi con concomitante malattia tiroidea
In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento medico deve essere condotto in parallelo. Spesso i sintomi della SLK migliorano con il controllo della funzione tiroidea.
QLa SLK guarisce completamente?
A
La SLK è una malattia cronica che alterna remissioni e riacutizzazioni, ma la frequenza tende a diminuire con l’età. La durata della malattia è di 1-10 anni. Poiché è accompagnata da una forte infiammazione congiuntivale, a lungo termine può andare incontro a remissione spontanea a causa della formazione di cicatrici infiammatorie. La chirurgia per la lassità congiuntivale superiore, ottenendo una stretta adesione tra congiuntiva e sclera, non presenta recidive postoperatorie e ha una buona prognosi a lungo termine.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Il rilassamento della congiuntiva bulbare superiore provoca un attrito meccanico tra la superficie interna della palpebra superiore e la congiuntiva bulbare superiore/limbus durante l’ammiccamento. Questo attrito induce infiammazione, portando a iperproliferazione epiteliale e alterazione della differenziazione. L’alterazione della differenziazione causa metaplasia squamosa e riduzione delle cellule caliciformi. La riduzione delle cellule caliciformi assottiglia lo strato di mucina sulla superficie oculare, aumentando ulteriormente l’attrito. Si forma così un circolo vizioso 4).
Le linee guida giapponesi per la diagnosi e il trattamento dell’occhio secco definiscono due meccanismi centrali: “ridotta stabilità del film lacrimale durante il mantenimento dell’apertura palpebrale” e “aumento dell’attrito durante l’ammiccamento”. La SLK è considerata una malattia rappresentativa direttamente coinvolta nell’aumento dell’attrito, insieme all’epiteliopatia del bordo palpebrale (lid-wiper epitheliopathy), alla cheratite filamentosa e alla congiuntivocalasi. L’aumento dell’attrito nello spazio di Kessing (microspazio tra congiuntiva palpebrale e bulbare) è considerato centrale nella patogenesi 5).
Nella congiuntiva affetta da SLK sono state riportate le seguenti alterazioni molecolari.
Cheratinizzazione epiteliale: aumento dell’espressione delle citocheratine 10, 13 e 14 e dell’antigene nucleare di proliferazione cellulare (PCNA), indicando differenziazione anomala e iperproliferazione dell’epitelio congiuntivale.
Aumento dell’espressione di TGF-β2, tenascina e integrina β1: in uno studio giapponese di Matsuda et al., l’espressione di questi fattori indotti da trauma meccanico è risultata aumentata nella congiuntiva affetta da SLK, supportando a livello molecolare la teoria del microtrauma come origine della SLK 11).
Riduzione delle glicoproteine simili alla mucina: i livelli di glicoproteine simili alla mucina sono ridotti nell’epitelio cheratinizzato della congiuntiva bulbare superiore. Questi livelli si normalizzano dopo trattamento con colliri di vitamina A o lenti a contatto medicate.
Si osservano cheratinizzazione delle cellule epiteliali, discheratosi, acantosi e degenerazione nucleare a palloncino. Nello stroma si riscontra infiltrazione di leucociti polimorfonucleati, plasmacellule, mastociti e linfociti. La citologia per impressione mostra un aspetto caratteristico di condensazione della cromatina nucleare tortuosa (snake-like appearance) nelle cellule epiteliali della congiuntiva bulbare, mentre nella congiuntiva palpebrale si osservano scomparsa delle cellule caliciformi e aumento delle cellule infiammatorie.
QPerché nella SLK la lesione si verifica solo superiormente?
A
La palpebra superiore esercita una pressione maggiore sul bulbo oculare rispetto alla palpebra inferiore. Inoltre, se la congiuntiva bulbare superiore è rilassata, si genera un attrito significativo tra la superficie interna della palpebra superiore e la congiuntiva rilassata ad ogni ammiccamento. In caso di esoftalmo da ipertiroidismo, questo attrito è ulteriormente aumentato. Ciò provoca un’infiammazione cronica localizzata superiormente.
Nella recente ricerca sul trattamento della SLK, la terapia combinata che associa la riduzione dell’attrito alla riparazione della superficie oculare sta attirando l’attenzione. In una revisione completa pubblicata nel 2022 da Lahoti et al., sono state organizzate le conoscenze più recenti sulla patologia, diagnosi e trattamento della SLK, e sono state sistematicamente riviste le terapie non chirurgiche (lacrime artificiali, vitamina A, ciclosporina, lifitegrast, siero autologo, lenti a contatto terapeutiche) e chirurgiche (congiuntivectomia, cauterizzazione, crioterapia)2).
Per quanto riguarda le gocce di siero autologo, uno studio prospettico di Semeraro et al. ha mostrato che la diluizione al 50% è efficace per varie malattie della superficie oculare12). Inoltre, Noor et al. hanno riportato un caso di SLK refrattaria trattata con lenti a contatto a bendaggio e gocce di siero autologo al 50%, combinati con terapia IPL (intense pulsed light) sclerale per la MGD, ottenendo una remissione di due anni10).
In uno studio di Kawashima e Yamada su una popolazione giapponese, è stato dimostrato che la comorbidità di MGD e malattie correlate all’attrito aggrava direttamente la gravità della secchezza oculare, sottolineando l’importanza della diagnosi precoce e dell’intervento per le malattie correlate all’attrito, inclusa la SLK3).
In futuro, oltre al rebamipide e al diquafosol, già ampiamente utilizzati come farmaci per la secchezza oculare, è probabile che le gocce di ciclosporina6), le gocce di siero autologo e la terapia combinata con lenti a contatto a bendaggio diventino opzioni standard per i casi refrattari. Inoltre, l’approccio che considera la SLK come parte di un quadro unificato di malattie della superficie oculare correlate all’attrito è coerente con le linee guida giapponesi per la pratica clinica della secchezza oculare5) e si prevede che riceverà maggiore attenzione nelle future revisioni delle linee guida.
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