La disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD) è un’anomalia funzionale cronica e diffusa delle ghiandole di Meibomio. Il gruppo di lavoro giapponese sulla MGD (2010) l’ha definita come “una condizione in cui la funzione delle ghiandole di Meibomio è diffusamente compromessa da varie cause, accompagnata da disagio cronico” 4). Negli ultimi anni, la MGD è stata riconosciuta come la causa principale dell’occhio secco evaporativo, e sono state pubblicate linee guida cliniche che organizzano in modo completo diagnosi, esami e trattamenti 3).
A livello internazionale, l’International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction (IWMGD 2011) la definisce come “un’anomalia cronica diffusa caratterizzata da ostruzione del dotto terminale e/o alterazioni qualitative e quantitative della secrezione ghiandolare” 1), 10). Anche nel TFOS DEWS III (2025), la MGD è considerata un fattore contribuente principale alla secchezza oculare, e trattamenti come impacchi caldi, igiene palpebrale, IPL e laser a basso livello sono inclusi nell’algoritmo di gestione 8). In Giappone, la Dry Eye Society ha sviluppato le “Linee guida per la pratica clinica della secchezza oculare” (2019), che enfatizzano la MGD come causa della secchezza oculare evaporativa 9).
Le ghiandole di Meibomio sono un tipo di grandi ghiandole sebacee situate nel tarso palpebrale. Osservate con meibografia a contatto non diretto, in un occhio normale ci sono 25-30 ghiandole nella palpebra superiore e 15-20 in quella inferiore 5). Ogni ghiandola ha numerosi acini ramificati da un dotto centrale, e le cellule epiteliali degli acini (meibociti) producono il meibum tramite secrezione olocrina. Il meibum contiene oltre 100 tipi di lipidi (principalmente esteri di cera, esteri di colesterolo, fosfolipidi polari e sfingolipidi) e oltre 90 tipi di proteine, formando lo strato lipidico più esterno del film lacrimale, che previene l’evaporazione dello strato acquoso e abbassa la tensione superficiale per mantenere la diffusione del film lacrimale 1). Lo spessore dello strato lipidico lacrimale (LLT) è normalmente di 60-100 nm e si assottiglia nella MGD 1).
In uno studio di popolazione giapponese (soggetti di età compresa tra 6 e 96 anni), la prevalenza di MGD per fascia d’età è la seguente 3).
Fascia d’età
Prevalenza di MGD
≤19 anni
0%
20-29 anni
11,8%
30-39 anni
5,6%
40-49 anni
21,6%
50-59 anni
32,8%
60 anni
41,9%
70 anni
48,4%
80 anni
63,9%
Numerosi studi hanno dimostrato che la MGD aumenta e peggiora con l’età. Per quanto riguarda il sesso, è più comune negli uomini e nelle donne in post-menopausa3). Uno studio di Arita et al. utilizzando la meibografia non a contatto ha riportato che circa l’86% dei pazienti con occhio secco presenta MGD concomitante5). Sono state segnalate anche differenze razziali, con una prevalenza più alta negli asiatici (3,5-19,9%) rispetto ai caucasici1). In Giappone, si stima che ci siano decine di milioni di pazienti, inclusi quelli potenziali, secondo il Dry Eye Research Group, rendendola una delle malattie croniche più frequentemente incontrate nella pratica clinica quotidiana3).
Secondario: infezioni oculari, dermatite seborroica, ecc.
Clinicamente, la forma a secrezione ridotta è la più comune, e tra queste la MGD ostruttiva (oMGD) è la più frequente. La patogenesi principale della MGD a secrezione ridotta è riassunta come «ipercheratinizzazione dell’epitelio duttale e atrofia degli acini» 3). La MGD atrofica è una condizione in cui gli acini sono diffusamente atrofizzati, e sono stati proposti sia un meccanismo ostruttivo secondario che un danno cellulare acinare primario.
La MGD a secrezione aumentata include la meibomite seborroica (sMGD), riconosciuta in contrapposizione alla meibomite ostruttiva. Premendo delicatamente la placca tarsale della palpebra superiore, in condizioni normali si ottiene un meibum trasparente, mentre nella MGD seborroica la secrezione è eccessivamente aumentata e si osserva formazione di schiuma nel film lacrimale lungo il margine palpebrale inferiore. Le malattie correlate includono la blefarite posteriore, la meibomite e la cheratocongiuntivite correlata a meibomite (MRKC), ed è importante chiarire questi concetti 3).
A livello internazionale, l’IWMGD 2011 classifica la MGD in forme a bassa secrezione (low-delivery) e ad alta secrezione (high-delivery), con la forma ostruttiva come la più comune tra quelle a bassa secrezione 1).
QCome sono correlate MGD e occhio secco?
A
La MGD è la causa più comune di occhio secco evaporativo. La ridotta funzionalità delle ghiandole di Meibomio assottiglia lo strato lipidico del film lacrimale, aumentando l’evaporazione e l’osmolarità lacrimale, con conseguente infiammazione della superficie oculare. La MGD può portare a occhio secco e causare disagio oculare cronico.
Li B, et al. Comparison of the therapeutic effect of Meibomian Thermal Pulsation LipiFlow® on obstructive and hyposecretory meibomian gland dysfunction patients. Int Ophthalmol. 2020. Figure 1. PMCID: PMC7669766. License: CC BY.
La meibografia delle palpebre superiore e inferiore mostra tortuosità, irregolarità di disposizione e perdita parziale delle ghiandole di Meibomio. Mostra direttamente le anomalie morfologiche caratteristiche della MGD, adatta per illustrare i principali segni clinici.
È caratteristica anche una sensazione di viscosità descritta come “appiccicosa”4). I sintomi sono spesso più intensi al mattino e talvolta si riferiscono fluttuazioni della funzione visiva. Tuttavia, al momento non sono stati identificati sintomi soggettivi specifici che distinguano la MGD da altre malattie della superficie oculare3). Per la valutazione dei sintomi soggettivi viene ampiamente utilizzato il questionario OSDI (Ocular Surface Disease Index). I sintomi della MGD influenzano significativamente la qualità della vita, causando non solo irritazione oculare ma anche un declino della funzione visiva; pertanto è importante valutare sistematicamente il grado di compromissione nella vita quotidiana1).
Nella diagnosi di MGD sono utili quattro reperti: ostruzione degli orifizi delle ghiandole di Meibomio, teleangectasie del margine palpebrale, spostamento della giunzione mucocutanea e irregolarità del margine palpebrale3).
Reperti del margine palpebrale
Ostruzione degli orifizi: si osservano plugging (tappi), pouting (sollevamenti appuntiti attorno all’orifizio) e ridge (strutture a cresta che coprono più orifizi).
Teleangectasie del margine palpebrale: dilatazione dei capillari e teleangectasie attorno agli orifizi.
Spostamento della giunzione mucocutanea (MCJ): deviazione anteriore o posteriore. Facilmente osservabile con colorazione alla fluoresceina.
Irregolarità del margine palpebrale: irregolarità della linea di contatto con la cornea.
Valutazione delle ghiandole di Meibomio
Caratteristiche del meibum: normale è un olio trasparente. Nella MGD si presenta torbido, granulare o simile a dentifricio.
Classificazione di Shimazaki: la spremibilità con pressione moderata del pollice viene valutata con un grado da 0 a 3; il grado 2 o superiore è considerato anomalo.
Meibografia: con una telecamera a infrarossi si osservano la perdita (dropout), l’accorciamento e la tortuosità delle ghiandole.
Assottigliamento dello strato lipidico lacrimale: lo spessore dello strato lipidico (LLT) può essere valutato con un interferometro.
Il grado di meibum secondo Shimazaki è valutato in 4 stadi come segue4), 12).
grado 0: meibum trasparente facilmente espresso con leggera pressione
grado 1: meibum torbido espresso con leggera pressione
grado 2: meibum torbido espresso con pressione moderata o maggiore
grado 3: meibum non espresso nemmeno con forte pressione
La meibografia a contatto non sviluppata da Arita et al. nel 2008 è un dispositivo a bassa invasività che richiede solo l’aggiunta di un filtro a infrarossi (700-850 nm) e una piccola videocamera CCD a infrarossi al microscopio a lampada a fessura5), 11). La luce infrarossa penetra la placca tarsale e viene riflessa dal meibum, quindi le ghiandole di Meibomio appaiono come strutture iperriflettenti (bianche). Nei pazienti con MGD si osservano vari reperti come perdita (dropout), accorciamento, tortuosità, chiazze e dilatazione delle ghiandole di Meibomio 5).
Il grado di perdita ghiandolare è classificato in quattro stadi secondo il Meiboscore di Arita 5):
Meiboscore
Area di perdita ghiandolare
grado 0
Nessuna perdita
grado 1
Meno di 1/3 del totale
grado 2
Da 1/3 a 2/3
grado 3
Più di 2/3
Nei portatori di lenti a contatto è stata riportata una maggiore perdita di ghiandole di Meibomio rispetto ai non portatori. Più lungo è il periodo di utilizzo, più evidenti sono i cambiamenti, osservati sia con lenti a contatto morbide che rigide 16).
I seguenti fattori sono associati allo sviluppo della MGD 3).
Invecchiamento e fattori ormonali
Invecchiamento: il fattore di rischio più importante. Porta all’atrofia degli acini e alla riduzione della funzione
Uomini e donne in post-menopausa: prevalenza più alta
Deficit di androgeni: gli androgeni promuovono la sintesi lipidica delle ghiandole di Meibomio e inibiscono la cheratinizzazione. Il deficit, le anomalie dei recettori e i farmaci antiandrogeni sono associati alla MGD ostruttiva 1)
Estrogeni: inibiscono la secrezione lipidica e mostrano un effetto pro-infiammatorio sulla superficie oculare 1)
Fattori oculari e fattori esterni
Uso di lenti a contatto morbide: favorisce l’ostruzione meccanica degli orifizi
Lavoro al videoterminale (VDT): aumento dell’evaporazione per riduzione dell’ammiccamento
Fumo, residenza rurale, etnia asiatica: è stata riportata un’associazione con la MGD 3)
Uso prolungato di colliri per glaucoma: tossicità dei conservanti e del farmaco stesso
Precedenti di chirurgia oculare: è stato riportato un peggioramento della MGD dopo chirurgia della cataratta o refrattiva
Farmaci: isotretinoina, antistaminici, antidepressivi, ecc.
Malattie sistemiche
Diabete mellito: è stata riportata un’associazione con la MGD3). In uno studio trasversale su 302 occhi con occhio secco complicato da diabete di tipo 2, il gruppo DED-DM presentava un grado di occlusione delle aperture significativamente più grave (P<0,0001), dilatazione dei vasi del margine palpebrale (P<0,0001), perdita delle ghiandole di Meibomio della palpebra superiore (P=0,003) e BUT non invasivo (P=0,011) rispetto al gruppo con solo DED7)
Dislipidemia, ipertensione, ipertiroidismo: è stata riportata un’associazione con la MGD3)
Rosacea, sindrome di Sjögren, sindrome di Stevens-Johnson, malattia del trapianto contro l’ospite: associate alla MGD tramite infiammazione oculare3)
Infezione da Demodex
Demodex folliculorum parassita la base delle ciglia, mentre Demodex brevis parassita le ghiandole di Meibomio e le ghiandole sebacee1). Il tasso di parassitismo aumenta con l’età, raggiungendo il 100% negli over 701). In uno studio di coorte su 150 casi, Demodex è stato rilevato nel 90% dei pazienti con blefarite anteriore e nel 60% dei pazienti con MGD1). D. folliculorum danneggia direttamente le cellule basali del follicolo pilifero, causando ipercheratosi reattiva e formazione di squame cilindriche. D. brevis ostruisce fisicamente le ghiandole di Meibomio e induce una reazione granulomatosa, favorendo lo sviluppo di calazi1). Demodex agisce anche come vettore batterico, provocando infiammazione, e nei pazienti con rosacea può scatenare una reazione di ipersensibilità ritardata1). Zhang et al. hanno riportato un caso di MGD in un uomo di 46 anni in cui sono stati rilevati 15 esemplari di Demodex brevis nel meibum spremuto, nonostante scarsi reperti esterni, dimostrando l’utilità dell’esame diretto del meibum6).
QEsiste un'associazione tra lenti a contatto e MGD?
A
L’uso di lenti a contatto morbide è considerato uno dei fattori di rischio per la MGD. L’attrito meccanico durante l’ammiccamento può causare l’accorciamento e la perdita delle ghiandole di Meibomio, nonché l’occlusione delle aperture. In alcuni casi, la MGD può essere una causa di intolleranza alle lenti a contatto, e il trattamento della MGD può migliorare il comfort nell’uso delle lenti.
I criteri diagnostici per la MGD a secrezione ridotta proposti dal gruppo di lavoro giapponese sulla MGD nel 2010 richiedono che tutti e tre i seguenti elementi siano positivi4). Questi criteri sono ampiamente utilizzati in Giappone3).
Elemento
Contenuto
1. Sintomi soggettivi
Fastidio oculare, sensazione di corpo estraneo, secchezza, sensazione di pressione, ecc.
2. Anomalie peri-orifiziali
Positività ad almeno uno dei seguenti: teleangectasie, spostamento della giunzione mucocutanea, irregolarità del margine palpebrale
3. Segni di ostruzione dell’orifizio
Presenza di segni ostruttivi (plugging/pouting/ridge) e riduzione della secrezione alla pressione di grado ≥2 secondo Shimazaki
Colorazione con fluoresceina: la più utilizzata per valutare il danno epiteliale corneale e congiuntivale
Misurazione dello spessore dello strato lipidico lacrimale (LLT): l’interferometria mostra LLT ridotto nei pazienti con MGD, ma il cut-off non è stabilito
Misurazione dell’osmolarità lacrimale: utilità clinica attualmente limitata
La microscopia confocale in vivo, la misurazione dell’evaporazione lacrimale, i biomarcatori infiammatori lacrimali, gli esami batteriologici e l’analisi biochimica del meibum hanno attualmente un ruolo limitato come esami di routine3). L’aumento di IL-1α, IL-1β e MMP-9 nelle lacrime è importante dal punto di vista patogenetico, ma non ha ancora trovato applicazione clinica a causa della mancanza di standardizzazione degli strumenti e delle condizioni1).
Nell’ambulatorio giapponese, si raccomanda di integrare la meibografia a contatto non diretto nel flusso di lavoro del microscopio a lampada a fessura5).
Chiedere al paziente di appoggiare il viso sul supporto del microscopio a lampada a fessura
Osservare l’area intorno agli orifizi delle ghiandole di Meibomio e il margine palpebrale con luce diffusa (tappi/rigonfiamenti/creste, vasodilatazione, spostamento della linea di Marx, irregolarità del margine palpebrale)
Eseguire la colorazione con fluoresceina e misurare il danno epiteliale corneocongiuntivale (SPK) e il tempo di rottura del film lacrimale (BUT) con filtro blu
Passare al filtro a infrarossi, osservare le ghiandole di Meibomio superiori e inferiori con meibografia e registrare con immagini fisse o video. Valutare il meiboscore
Tornare alla luce diffusa, comprimere il centro della palpebra con il pollice o una pinza per spremere il meibum e valutarne la qualità e la spremibilità (classificazione di Shimazaki)
L’intera serie di esami viene solitamente completata entro 3-5 minuti, con un carico minimo per il paziente. La meibografia fornisce un feedback visivo al paziente, contribuendo ad aumentare la motivazione al trattamento 5).
Occhio secco da ridotta secrezione lacrimale (ADDE): associare la valutazione del test di Schirmer ridotto e della sindrome di Sjögren. Secondo TFOS DEWS II, la maggior parte dei casi è di tipo evaporativo o misto
Carcinoma sebaceo: nei casi con calazio ricorrente o perdita di ciglia, escludere sempre con esame istopatologico. Il carcinoma sebaceo è noto per mascherarsi da blefarite o calazio refrattaria
Blefarite posteriore / Meibomite: malattie correlate che formano uno spettro continuo con la MGD. È importante chiarire i concetti 3)
Cheratocongiuntivopatia associata a meibomite (MRKC): termine frequentemente usato in Giappone per indicare il danno corneocongiuntivale secondario alla meibomite
Nel trattamento della MGD non esiste un singolo trattamento gold standard; l’approccio di base è graduale e combinato 1,3). Anche le Linee guida giapponesi per la pratica clinica dell’occhio secco 2019 indicano un algoritmo terapeutico che considera la MGD come causa principale dell’occhio secco evaporativo, con impacchi caldi e igiene palpebrale come prima scelta 9). Il rapporto TFOS DEWS III su gestione e trattamento (2025) propone una gestione graduale che combina impacchi caldi, trattamenti ambulatoriali con dispositivi, IPL, terapia a basso livello luminoso (LLLT), scrub palpebrale, terapia anti-Demodex e blefaroesfoliazione come approccio standard alla MGD 8).
Trattamento conservativo (prima scelta)
Impacchi caldi: aumentano la temperatura palpebrale al di sopra del punto di fusione del meibum per favorirne la secrezione. Si consiglia l’uso di maschere termiche commerciali per almeno 5 minuti, due volte al giorno.
Pulizia palpebrale: pulire il bordo palpebrale con un batuffolo di cotone inumidito con acqua o con un detergente commerciale. È essenziale eseguirla quotidianamente.
Espressione del meibum: eseguita ambulatorialmente con la pinza per espressione delle ghiandole di Meibomio di Arita a intervalli di 10 giorni-1 mese. È indicata per la MGD ostruttiva.
Lacrime artificiali: utilizzate per la sostituzione del film lacrimale e l’idratazione della superficie oculare.
Terapia farmacologica (attenzione alla copertura assicurativa)
Collirio a base di azitromicina idrata: migliora i sintomi soggettivi, i segni del bordo palpebrale e il grado di meibum. Non è coperto dall’assicurazione per la MGD isolata, ma è approvato per la blefarite17).
Tetracicline orali: non coperte dall’assicurazione. Si utilizza un regime di doxiciclina 100 mg due volte al giorno, con riduzione graduale dopo 3-4 mesi.
Collirio a base di corticosteroidi: in Giappone è coperto dall’assicurazione solo in caso di blefarite concomitante. Si usa a breve termine, ad esempio fluorometolone 0,1%.
Acidi grassi omega-3 per via orale: in Giappone sono considerati integratori e non coperti dall’assicurazione.
Terapia con luce pulsata intensa (IPL): irradiazione della regione periorbitale con luce non laser ad ampio spettro (500-1200 nm) 1), 8). L’energia luminosa assorbita dall’ossiemoglobina nei vasi sanguigni cutanei genera calore, inducendo coagulazione termica dei vasi anomali, riduzione batterica, eliminazione del Demodex, liquefazione del meibum, soppressione del turnover epiteliale, attivazione dei fibroblasti e sintesi di collagene 1). In uno studio randomizzato controllato (RCT) su 88 occhi, tre sessioni consecutive (a intervalli di 4 settimane) hanno ridotto significativamente i livelli di IL-17α e IL-6 nel film lacrimale 1). Diversi RCT hanno mostrato miglioramenti nei sintomi soggettivi, nei segni del bordo palpebrale, nel grado di meibum, nel BUT e nelle lesioni epiteliali corneali. Tuttavia, è necessario verificare l’approvazione e la copertura assicurativa nazionale prima di considerare il trattamento in centri specialistici. Gli eventi avversi includono arrossamento e gonfiore palpebrale fino al 13%, entrambi lievi e reversibili 1).
Terapia con pulsazione termica (LipiFlow, ecc.): LipiFlow® (TearScience) è un dispositivo a pulsazione termica vettoriale (VTP) che applica contemporaneamente calore a 42,5°C dal lato congiuntivale della palpebra e compressione pulsatile distale-prossimale dal lato cutaneo per 12 minuti 1). È l’unico dispositivo in grado di riscaldare direttamente la superficie interna della ghiandola di Meibomio, aumentando la temperatura della palpebra superiore da 36,9°C a 41,1°C e quella della palpebra inferiore da 37,0°C a 42,0°C 1). Un singolo trattamento ha migliorato significativamente il punteggio di secrezione di meibum, OSDI, SPEED e TBUT dopo un mese, con risultati a lungo termine riportati fino a 3 anni 1). In un RCT su 400 occhi, un singolo LipiFlow è risultato significativamente superiore all’impacco caldo di 10 minuti due volte al giorno combinato con la pulizia palpebrale; all’12° mese, l’86% non necessitava di ulteriori trattamenti 1). Rispetto a 3 mesi di doxiciclina orale, ha mostrato efficacia uguale o superiore 1). Il nuovo attivatore semitrasparente (Activator Clear) facilita il posizionamento, con un tasso di completamento del trattamento del 100% 2). In Giappone non è coperto dall’assicurazione sanitaria. Un dispositivo simile, MiBo Thermoflo®, riscalda con una paletta esterna a 42,2°C, ma l’effetto di aumento della temperatura palpebrale è minore 1).
Sondaggio intraduttale: si inserisce una sonda di Maskin (da 1 mm a 4/6 mm in modo graduale) nel dotto ostruito per aprirlo fisicamente 1). In una coorte di 25 casi, il 96% ha ottenuto un miglioramento immediato dei sintomi, ma in un RCT su 49 casi il miglioramento dei segni obiettivi è stato limitato 1). Poiché è invasivo e offre scarsi miglioramenti oggettivi, di solito non viene eseguito 3).
Le principali procedure eseguite in ambulatorio sono le seguenti.
Espressione del meibum: viene eseguita per rimuovere le ostruzioni e migliorare la funzione ghiandolare. La pinza per espressione delle ghiandole di Meibomio di Arita (Inami) è progettata per ridurre il dolore durante l’espressione. Si continua a intervalli di 10 giorni-1 mese, in combinazione con impacchi caldi e pulizia delle palpebre a casa. Il meibum espresso nella MGD iposecretiva appare torbido o simile a dentifricio.
Rimozione del tappo: se un tappo grande causa disagio, viene rimosso con una pinza dopo anestesia con collirio. Se l’ostruzione è profonda nell’apertura, si preme sul bordo palpebrale con un batuffolo di cotone o si usa la pinza per espressione del meibum. Se l’infarto della ghiandola di Meibomio sporge come una cera, si incide e si rimuove con un ago da iniezione.
Puntura dell’orzaiolo interno: se il punto purulento è chiaro, si punge con un ago 21-25 G, si drena il pus con un batuffolo di cotone e si prescrivono antibiotici.
Iniezione di steroidi per il calazio: utilizzando una siringa da 1 mL e un ago 27-28 G, si inietta triamcinolone acetonide 2 mg (Kenacort-A® 40 mg/mL, 0,05 mL) nella massa dal lato congiuntivale. Il tasso di guarigione è del 60-90% con 1-2 iniezioni, equivalente all’asportazione chirurgica del calazio. Il tempo di guarigione è di circa 5 giorni-2,5 settimane. L’iniezione dal lato congiuntivale, non da quello cutaneo, previene depositi bianchi del farmaco e depigmentazione cutanea. Se non migliora dopo 2 iniezioni, si considera il trattamento IPL. Se si sospetta un carcinoma sebaceo, si esegue un intervento chirurgico con esame istopatologico.
Tariffario: impacchi caldi, espressione del meibum, rimozione del tappo e puntura dell’orzaiolo interno sono fatturati come «trattamento oculare»; per espressione del meibum e rimozione del tappo si utilizza la diagnosi di «infarto della ghiandola di Meibomio». Kenacort-A® non è coperto dall’assicurazione per la diagnosi di «calazio», ma può essere richiesto come «terapia sintomatica per malattie infiammatorie della regione oculare esterna».
Tetracicline: doxiciclina e minociclina sono più liposolubili della tetraciclina e si accumulano nei tessuti oculari e palpebrali a basse dosi 1). Sono utilizzate principalmente per l’effetto antinfiammatorio piuttosto che antibatterico, controllando l’infiammazione attraverso l’inibizione di MMP-8, MMP-9, TNF-α, la produzione di lipasi e la produzione di acidi grassi liberi 1). Un RCT su 60 casi ha riportato che il gruppo con minociclina ha mostrato un miglioramento significativo in tutti gli indicatori clinici e in IL-6, IL-1β, IL-17α, TNF-α, IL-12p70 rispetto al gruppo di controllo 1), 13). Gli effetti collaterali includono fotosensibilità e sintomi gastrointestinali; è controindicato in gravidanza e nei bambini 14).
Azitromicina: appartiene ai macrolidi, si lega alla subunità 50S ribosomiale 23S rRNA e inibisce la sintesi proteica batterica. Oltre all’azione antibatterica, sopprime l’espressione di NF-κB, IL-6, IL-8, TNF-α, MMP-9 e induce TGF-β1 antinfiammatorio1). In formulazione oftalmica è disponibile la preparazione all’1% (AzaSite®, USA), con effetto terapeutico riportato per 3 mesi dopo somministrazione breve. Per via orale si usano regimi di 500 mg × 3 giorni per 3 cicli (intervallo 7 giorni) o 1 g una volta a settimana per 3 settimane, ma esiste rischio di prolungamento dell’intervallo QT, richiedendo cautela in pazienti con precedenti cardiaci1).
Ciclosporina A 0,05% collirio: approvato negli USA come Restasis® per l’occhio secco da deficit lacrimale. Inibisce la produzione di IL-2 da parte dei linfociti T, esercitando un’azione antinfiammatoria1). L’efficacia nella sola MGD è limitata e non viene solitamente utilizzata come monoterapia3).
Lifitegrast 5,0% collirio: antagonista di LFA-1, approvato dalla FDA USA per l’occhio secco. L’evidenza specifica per MGD non è ancora stabilita1).
Acidi grassi omega-3 per via orale: l’integrazione di EPA/DHA modifica la composizione degli acidi grassi del meibum1). Lo studio DREAM (n=499) nel 2018 non ha mostrato differenze significative in OSDI, Schirmer e BUT tra il gruppo omega-3 e il controllo, con evidenze contrastanti1). In Giappone è considerato un integratore, quindi va valutato in modo complementare3).
L’infestazione da Demodex aumenta con l’età, raggiungendo il 100% oltre i 70 anni1). Demodex folliculorum parassita la base delle ciglia, mentre Demodex brevis le ghiandole di Meibomio e le ghiandole sebacee; il primo causa ipercheratosi reattiva con formazione di forfora cilindrica (cylindrical dandruff), il secondo ostruzione ghiandolare e reazione granulomatosa1).
L’olio dell’albero del tè (TTO: da Melaleuca alternifolia) è efficace come antiparassitario1). Il protocollo prevede uno scrub palpebrale con TTO al 50% in clinica una volta a settimana e TTO al 10% a casa ogni giorno per un mese, con riduzione dell’infiammazione del bordo palpebrale, diminuzione di IL-1β e IL-17 nel film lacrimale e miglioramento dei sintomi di irritazione oculare1). Il principio attivo acaricida del TTO è il terpinen-4-olo; sono disponibili prodotti commerciali come Cliradex®1). È stato riportato che ivermectina orale 200 μg/kg in dose singola (giorno 0 e giorno 7) migliora il numero di Demodex, Schirmer e BUT nella blefarite posteriore refrattaria1).
Zhang et al. hanno riportato un caso di MGD in un uomo di 46 anni con scarsi reperti esterni e Demodex non rilevato all’esame di epilazione delle ciglia, in cui sono stati direttamente rilevati 15 esemplari di D. brevis nel meibum spremuto dopo la disinfezione del margine palpebrale, e i sintomi sono migliorati con lo scrub palpebrale TTO6). Questo è un caso importante che dimostra l’utilità dell’esame diretto del meibum per la rilevazione di Demodex.
QCon quali esami viene diagnosticata la MGD?
A
Secondo i criteri diagnostici del MGD Working Group giapponese del 2010, è richiesta la positività di tutti e tre i seguenti elementi: (1) sintomi soggettivi come fastidio oculare, (2) anomalie intorno all’orifizio (almeno uno tra vasodilatazione, spostamento della giunzione mucocutanea e irregolarità del margine palpebrale), (3) segni di ostruzione dell’orifizio (sia plugging che riduzione della secrezione di grado 2 o superiore secondo Shimazaki). La meibografia e l’osservazione del meibum sono utili come esami complementari.
QCome si esegue l'impacco caldo?
A
Inumidire un asciugamano pulito e scaldarlo nel microonde, oppure applicare una maschera termica per occhi disponibile in commercio su entrambi gli occhi per 5-10 minuti. È importante mantenere la temperatura palpebrale intorno ai 40°C; notare che l’asciugamano caldo tende a raffreddarsi rapidamente a causa del calore di vaporizzazione. Si consiglia di continuare per almeno 5 minuti due volte al giorno. Massaggiare delicatamente le palpebre dopo il riscaldamento favorisce l’eliminazione del meibum liquefatto.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La principale patologia della MGD iposecretiva è riassunta come “ipercheratinizzazione dell’epitelio duttale e atrofia degli acini”3). L’atrofia degli acini può essere secondaria all’ostruzione delle ghiandole di Meibomio, ma anche dovuta a un danno primario delle cellule acinari, come nell’invecchiamento.
Progressione dall’ostruzione duttale all’atrofia degli acini
L’ipercheratinizzazione dell’epitelio duttale e l’aumento della viscosità del meibum causano l’ostruzione dei dotti terminali1). L’ostruzione porta a un aumento della pressione intralobulare, che progredisce verso l’atrofia e la scomparsa degli acini. La perdita degli acini riduce la secrezione lipidica, assottigliando lo strato lipidico del film lacrimale.
Aumento del punto di fusione del meibum
Il meibum normale ha un punto di fusione di circa 19-32°C e rimane fluido alla temperatura superficiale oculare di 33-37°C1). Nella MGD, l’aumento di sfingolipidi come le ceramidi eleva il punto di fusione del meibum, che nei casi gravi non si liquefa senza riscaldamento oltre i 40°C1). Questo è il razionale terapeutico dell’impacco caldo e della pulsazione termica.
Influenza degli ormoni sessuali
Gli androgeni attivano i geni della sintesi lipidica nei meibociti e sopprimono i geni correlati alla cheratinizzazione 1). La carenza di androgeni, la disfunzione del recettore o la somministrazione di farmaci antiandrogeni sono associate alla MGD ostruttiva. Gli estrogeni, invece, promuovono il catabolismo lipidico e stimolano la produzione di citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α 1). La relazione tra la terapia ormonale sostitutiva postmenopausale e l’occhio secco è in parte spiegata dalla ridotta produzione di androgeni surrenalici dovuta alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene 1).
Contributo di batteri e infiammazione
La lipasi prodotta dai batteri commensali del margine palpebrale (principalmente stafilococchi) scompone i lipidi del meibum, e l’aumento degli acidi grassi liberi scatena l’infiammazione 1). Nei pazienti con blefarite è stato confermato un aumento dell’attività della lipasi e della produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP). Nel liquido lacrimale dei pazienti con MGD, le concentrazioni di IL-1α, IL-1β matura, MMP-9, IL-6, IL-8 e TNF-α sono elevate e correlano con la gravità del danno epiteliale della superficie oculare 1). L’IL-1 promuove la proliferazione e l’ipercheratinizzazione delle cellule epiteliali, creando un circolo vizioso nella MGD ostruttiva.
Il PPAR-γ (recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma) appartiene alla superfamiglia dei recettori nucleari e, come fattore di trascrizione, è coinvolto nella sintesi lipidica e nella differenziazione delle cellule sebacee. Si ritiene che svolga un ruolo importante nella differenziazione cellulare e nella sintesi lipidica nei meibociti, ed è considerato un bersaglio per chiarire la patogenesi della MGD 3).
Sfingolipidi e punto di fusione
Nella MGD, la proporzione di ceramidi e sfingolipidi nel meibum aumenta, riducendo la stabilità del film lipidico del meibum 1). L’aumento del contenuto di ceramidi è direttamente collegato all’innalzamento del punto di fusione del meibum, che non si liquefa se non riscaldato a oltre 40°C. Gli sfingolipidi non solo modificano le proprietà fisico-chimiche del meibum, ma regolano anche i processi cellulari di proliferazione, differenziazione, apoptosi e infiammazione, complicando ulteriormente la patogenesi della MGD 1).
Diabete mellito e alterazioni della superficie oculare
Il diabete mellito di tipo 2 è un fattore di aggravamento della MGD. Uno studio trasversale su 302 occhi condotto da Hao et al. ha riportato che il gruppo DED-DM presentava un’irregolarità del margine palpebrale superiore, una dilatazione dei vasi del margine palpebrale, un grado di occlusione degli orifizi, un ispessimento del margine palpebrale, una perdita delle ghiandole di Meibomio superiori, un’iniezione ciliare e un NIBUT (tempo di rottura del film lacrimale non invasivo) significativamente peggiori rispetto al gruppo DED da solo, e che la glicemia correlava significativamente con NIBUT, ispessimento del margine palpebrale e irregolarità del margine palpebrale 7). È stato proposto un meccanismo patogenetico in cui l’infiammazione cronica e la microangiopatia coinvolgono il margine palpebrale e il tessuto ghiandolare.
LipiFlow Translucent Activator: Il nuovo attivatore semitrasparente di LipiFlow (Activator Clear) facilita il controllo della posizione di applicazione grazie al materiale semitrasparente. Lo studio di Hu ha riportato un tasso di completamento del trattamento del 100% 2). Sono stati confermati miglioramenti dei sintomi soggettivi e del punteggio del meibum fino a 3 mesi dopo il trattamento. Lo studio osservazionale a lungo termine di Blackie ha mostrato che un singolo trattamento LipiFlow ha mantenuto il miglioramento della secrezione di meibum e dei sintomi di occhio secco per 12 mesi, con l’86% dei pazienti che non ha richiesto trattamenti aggiuntivi 15).
Stimolazione neurosensoriale intranasale (intranasal neurostimulation): La stimolazione pulsata del nervo etmoidale anteriore nella cavità nasale induce la secrezione lacrimale attraverso il riflesso nasolacrimale. Negli studi animali, la stimolazione quotidiana per 3 minuti al giorno per 3 settimane ha aumentato il volume lacrimale, le concentrazioni di lipidi e proteine, e ha ridotto l’osmolarità lacrimale 1). In uno studio randomizzato controllato su esseri umani, l’Allergan TrueTear® Intranasal Tear Neurostimulator (ITN) ha indotto degranulazione delle cellule caliciformi congiuntivali, aumento dell’altezza del menisco lacrimale, aumento della temperatura delle ghiandole di Meibomio nella palpebra inferiore e aumento dello spessore dello strato lipidico lacrimale 1). Uno studio non randomizzato in aperto ha riportato miglioramenti del test di Schirmer, della colorazione corneale e congiuntivale e dei sintomi soggettivi dopo 180 giorni di utilizzo almeno 4 volte al giorno 1). È stato anche dimostrato che la stimolazione intranasale provoca cambiamenti immediati nella morfologia delle ghiandole di Meibomio (area e perimetro), suggerendo una nuova strategia terapeutica per la promozione della secrezione di meibum attraverso la modulazione nervosa 1).
Terapia ormonale sessuale: Lo studio multicentrico randomizzato di Schiffman ha riportato, a livello di abstract ARVO, che il collirio topico al testosterone (0,03%) ha migliorato significativamente la viscosità delle secrezioni delle ghiandole di Meibomio dopo 6 mesi di trattamento rispetto al gruppo di controllo 1). Alcuni studi hanno mostrato un aumento dello spessore dello strato lipidico lacrimale e del tempo di rottura del film lacrimale con androgeni topici, ma attualmente non esistono prodotti oftalmici approvati, né in Giappone né negli Stati Uniti 1). L’applicazione di crema al testosterone al 5% nelle donne in menopausa (miglioramento dell’OSDI), l’uso di DHEA transdermico in pazienti in post-menopausa e l’applicazione oftalmica della terapia ormonale sostitutiva sono discussi, ma le evidenze sono insufficienti e non sono state introdotte nella pratica clinica quotidiana 1).
**Antagonista del recettore dell’IL-1 (Anakinra)****: L’IL-1RA umano ricombinante (Kineret™) è un farmaco biologico approvato per l’artrite reumatoide, che ha mostrato efficacia nell’uso off-label per l’occhio secco1). Poiché l’IL-1 nel liquido lacrimale dei pazienti con MGD svolge un ruolo centrale nella patogenesi, rappresenta un bersaglio terapeutico promettente, ma i risultati degli studi clinici per la MGD non sono ancora stati pubblicati1).
Induzione di cambiamenti morfologici delle ghiandole tramite IPL: In uno studio di coorte su 35 casi, è stato riportato che l’IPL induce un aumento del diametro maggiore degli acini e della densità unitaria, riducendo le cellule infiammatorie perighiandolari1). Ciò suggerisce un possibile effetto di riparazione tissutale che va oltre il semplice trattamento sintomatico.
Profilo di espressione genica delle ghiandole di Meibomio: Nella MGD sono state riportate alterazioni dell’espressione di oltre 400 geni nelle ghiandole di Meibomio. I geni responsivi agli androgeni, quelli correlati alla cheratinizzazione e quelli coinvolti nella sintesi lipidica sono considerati bersagli principali, e si sta esplorando la possibilità di terapie molecolari mirate1).
Mibo Thermoflo®, IRPL e laser a basso livello: Sono in corso studi comparativi su nuovi dispositivi come dispositivi di riscaldamento esterno, IRPL (luce a banda larga) e laser a bassa potenza, ma al momento nessun dispositivo ha dimostrato un’efficacia superiore a LipiFlow1).
Nel trattamento della MGD ci sono molte aree con evidenze limitate, e l’accumulo di prove tramite RCT guidati dal Giappone rappresenta una sfida futura3). In particolare, è necessario stabilire un protocollo standardizzato per i trattamenti conservativi attuabili in Giappone (impacchi caldi, pulizia palpebrale, espressione del meibum), condurre studi nazionali per l’estensione della copertura assicurativa di doxiciclina e azitromicina, e realizzare studi multicentrici per l’approvazione normativa di IPL e LipiFlow.
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