La disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD: Meibomian Gland Dysfunction) è un’alterazione funzionale cronica e diffusa delle ghiandole di Meibomio. Il gruppo di lavoro giapponese sulla MGD (2010) l’ha definita come «una condizione in cui la funzione delle ghiandole di Meibomio è diffusamente compromessa da varie cause, associata a disagio cronico»4). Le «Linee guida per la diagnosi e il trattamento della disfunzione delle ghiandole di Meibomio (J Jpn Ophthalmol Soc 127(2))», p»licate nel 2023, classificano la MGD come causa principale dell’occhio secco evaporativo e forniscono raccomandazioni cliniche complete basate sull’evidenza3).
A livello internazionale, l’International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction (IWMGD 2011) definisce la MGD come «un’anomalia cronica diffusa caratterizzata da ostruzione dei dotti terminali e/o alterazioni qualitative e quantitative della secrezione ghiandolare»1), 10). Anche nel TFOS DEWS III (2025) la MGD è considerata un fattore contribuente principale della secchezza oculare e nel suo algoritmo di gestione sono integrati trattamenti strumentali come impacchi caldi, igiene palpebrale, IPL e laser a basso livello8). Il Dry Eye Research Group giapponese ha redatto le «Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’occhio secco» (2019), attribuendo alla MGD un ruolo rilevante come causa dell’occhio secco evaporativo9).
Le ghiandole di Meibomio sono un tipo di grandi ghiandole sebacee situate all’interno del tarso palpebrale. Alla meibografia a non contatto, in un occhio sano si osservano 25–30 ghiandole nella palpebra superiore e 15–20 in quella inferiore5). Ciascuna ghiandola è costituita da un dotto centrale dal quale si diramano numerosi acini, le cui cellule epiteliali (meibociti) producono il meibum con modalità di secrezione olocrina. Il meibum contiene oltre 100 lipidi diversi (principalmente esteri cerosi, esteri del colesterolo, fosfolipidi polari e sfingolipidi) e più di 90 proteine. Esso forma lo strato lipidico più esterno del film lacrimale, impedendo l’evaporazione della fase acquosa, riducendo la tensione superficiale e mantenendo la diffusione del film lacrimale1). Lo spessore normale dello strato lipidico (LLT) è di 60–100 nm; nella MGD risulta assottigliato1).
Secondo la linea guida BQ-4 del 2023 del Giornale giapponese di oftalmologia (Nippon Ganka Gakkai Zasshi), che cita uno studio giapponese su popolazione generale (partecipanti di età compresa tra 6 e 96 anni), la prevalenza della MGD per fascia d’età è la seguente3).
Fascia d’età
Prevalenza di MGD
≤19 anni
0%
20–29 anni
11,8%
30–39 anni
5,6%
40–49 anni
21,6%
50–59 anni
32,8%
60–69 anni
41.9%
70–79 anni
48.4%
80–89 anni
63.9%
Numerosi studi hanno dimostrato che la prevalenza e la gravità della MGD aumentano con l’età. Per quanto riguarda il sesso, la MGD è più frequente negli uomini e nelle donne in post-menopausa3). Uno studio di Arita et al. che ha utilizzato la meibografia a non contatto ha riportato che circa l’86% dei pazienti con occhio secco presenta una MGD concomitante5). Sono state inoltre evidenziate differenze etniche, con una prevalenza più elevata negli asiatici (3,5–19,9%) rispetto ai caucasici1). In Giappone, il Consiglio di Ricerca sull’Occhio Secco stima che ci siano decine di milioni di pazienti, inclusi i casi potenziali, rendendo la MGD una delle malattie croniche più frequentemente incontrate nella pratica clinica quotidiana3).
La classificazione della MGD secondo il gruppo di lavoro giapponese sulla MGD è la seguente4):
Tipo a secrezione ridotta (low-delivery type)
Primario: ostruttivo, atrofico, congenito
Secondario: atopia, sindrome di Stevens–Johnson, malattia del trapianto contro l’ospite, tracoma, ecc.
Tipo a secrezione aumentata (high-delivery type)
Primario
Secondario: infezioni oculari, dermatite seborroica, ecc.
Clinicamente, il tipo a secrezione ridotta è il più comune, e tra questi la MGD ostruttiva (oMGD) è la forma più diffusa. linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 BQ-1 riassume la fisiopatologia principale della MGD a secrezione ridotta come «ipercheratosi dell’epitelio duttale e atrofia degli acini»3). La MGD atrofica è caratterizzata da atrofia diffusa degli acini; sono stati proposti sia meccanismi ostruttivi secondari che un danno primario delle cellule acinari.
La MGD ipersecretiva comprende la meibomite seborroica (seborrheic MGD: sMGD), riconosciuta anche in contrapposizione alla meibomite ostruttiva. Con una lieve pressione sulla lamina tarsale della palpebra superiore, i soggetti sani presentano secrezione di meibum trasparente, mentre nella MGD seborroica la secrezione è anormalmente aumentata e si osserva formazione di schiuma nel film lacrimale lungo il margine palpebrale inferiore. Le patologie correlate includono la blefarite posteriore, la meibomite e la cheratocongiuntivopatia correlata a meibomite (meibomitis-related keratoconjunctivitis: MRKC). L’importanza dell’unificazione di questi concetti è sottolineata nel JOS GL 2023 BQ-33).
A livello internazionale, l’IWMGD 2011 ha classificato la MGD in tipi a bassa secrezione (low-delivery) e ad alta secrezione (high-delivery), con il tipo ostruttivo che rappresenta il sottotipo più comune tra quelli a bassa secrezione1).
QQual è la relazione tra MGD e occhio secco?
A
La MGD è la causa più comune di occhio secco evaporativo. La ridotta funzionalità delle ghiandole di Meibomio assottiglia lo strato lipidico del film lacrimale, aumentando l’evaporazione del lacrima, elevando l’osmolarità lacrimale e innescando l’infiammazione della superficie oculare. Anche nel JOS GL 2023 viene chiarito che la MGD porta all’occhio secco e al disagio oculare cronico.
Meibografia della disfunzione delle ghiandole di Meibomio. Si osservano tortuosità, deformazione e perdita delle ghiandole di Meibomio nelle palpebre superiore e inferiore.
Li B, et al. Comparison of the therapeutic effect of Meibomian Thermal Pulsation LipiFlow® on obstructive and hyposecretory meibomian gland dysfunction patients. Int Ophthalmol. 2020. Figure 1. PMCID: PMC7669766. License: CC BY.
Meibografia delle palpebre superiore e inferiore che mostra tortuosità, disposizione irregolare e perdita parziale delle ghiandole di Meibomio. Mostra direttamente le anomalie morfologiche caratteristiche della MGD, risultando adatta per illustrare i principali reperti clinici.
Il JOS GL 2023 CQ-2 elenca i seguenti sintomi soggettivi della MGD e ne raccomanda fortemente la raccolta3).
Disagio oculare/sensazione di corpo estraneo: il disturbo più frequente
Sensazione di secchezza/pressione: spesso più intensa al mattino
Dolore/bruciore: talvolta si avverte una sensazione di bruciore lungo il margine palpebrale
Lacrimazione/affaticamento visivo: dovuti all’aumento della secrezione lacrimale riflessa
Visione offuscata e fluttuazioni visive: riflettono l’instabilità del film lacrimale
Prurito, secrezioni e fotofobia: sintomi infiammatori associati
È caratteristica anche una sensazione di viscosità, descritta dai pazienti come «sensazione appiccicosa»4). I sintomi sono spesso più intensi al mattino e possono verificarsi fluttuazioni della funzione visiva. Tuttavia, al momento non sono stati identificati sintomi soggettivi caratteristici che consentano di distinguere la MGD da altre malattie della superficie oculare3). Per la valutazione dei sintomi soggettivi viene ampiamente utilizzato il questionario OSDI (Ocular Surface Disease Index). Poiché i sintomi della MGD influiscono significativamente sulla qualità della vita e causano non solo irritazione oculare ma anche un deterioramento della funzione visiva, è importante valutare sistematicamente il grado di compromissione nelle attività quotidiane1).
La linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 CQ-3 raccomanda quattro reperti come utili per la diagnosi di MGD: ostruzione degli orifizi delle ghiandole di Meibomio, dilatazione dei vasi del margine palpebrale, spostamento della giunzione mucocutanea e irregolarità del margine palpebrale3).
Reperti del margine palpebrale
Reperti di ostruzione degli orifizi: plugging (formazione di tappi), pouting (rilievi appuntiti intorno all’orifizio), ridge (struttura a cresta che copre più orifizi).
Dilatazione vascolare del margine palpebrale: dilatazione capillare e teleangectasie intorno agli orifizi.
Spostamento della giunzione mucocutanea (MCJ): deviazione anteriore o posteriore. Facilmente osservabile con la colorazione alla fluoresceina.
Irregolarità del margine palpebrale: irregolarità della linea di contatto con la cornea.
Valutazione delle ghiandole di Meibomio
Caratteristiche del meibum: normalmente un olio trasparente. Nella MGD si presenta torbido, granulare o simile a dentifricio.
Classificazione di Shimazaki: l’esprimibilità del meibum con pressione moderata del pollice viene valutata con grado da 0 a 3; grado 2 o superiore è considerato anomalo.
Meibografia: Con una telecamera a infrarossi si osservano la scomparsa (dropout), l’accorciamento e la tortuosità delle ghiandole.
Assottigliamento dello strato lipidico lacrimale: lo spessore dello strato lipidico (LLT) può essere valutato con l’interferometria.
Il grado di meibum secondo Shimazaki viene valutato in quattro livelli come segue4), 12).
grade 0: Con leggera pressione il meibum trasparente viene facilmente espulso
grade 1: Con leggera pressione il meibum torbido viene espulso
grade 2: Con pressione moderata o maggiore il meibum torbido viene espulso
grade 3: Anche con forte pressione il meibum non viene espulso
La meibografia a non contatto sviluppata da Arita et al. nel 2008 è un dispositivo minimamente invasivo che richiede solo l’aggiunta di un filtro a trasmissione infrarossa (700–850 nm) e una piccola telecamera CCD a infrarossi al microscopio a lampada a fessura5), 11). La luce infrarossa penetra la placca tarsale e viene riflessa dal meibum, consentendo di osservare le ghiandole di Meibomio come strutture iperriflettenti (bianche). Nei pazienti con DGM si osservano vari reperti come perdita (dropout), accorciamento, tortuosità, chiazze e dilatazione delle ghiandole di Meibomio5).
Il grado di perdita ghiandolare viene classificato secondo il Meiboscore di Arita nei seguenti 4 stadi5):
Meiboscore
Area di perdita ghiandolare
grade 0
Nessuna perdita
grade 1
Meno di 1/3 del totale
grade 2
Da 1/3 a 2/3
grade 3
2/3 o più
È stato riportato che i portatori di lenti a contatto presentano una maggiore perdita di ghiandole di Meibomio rispetto ai non portatori. I cambiamenti diventano più evidenti con l’aumentare della durata di utilizzo e si osservano sia con le lenti a contatto morbide che con quelle rigide16).
JOS GL 2023 BQ-5 e BQ-6 organizzano sistematicamente i fattori associati allo sviluppo della MGD3).
Età e fattori ormonali
Età: Il fattore di rischio più importante. Porta all’atrofia degli acini e alla riduzione della funzione
Uomini e donne in postmenopausa: Prevalenza elevata
Deficit di androgeni: Gli androgeni promuovono la sintesi lipidica nelle ghiandole di Meibomio e inibiscono la cheratinizzazione. Il deficit, le anomalie recettoriali e i farmaci antiandrogeni sono associati a MGD ostruttiva1)
Estrogeni: Sopprimono la secrezione lipidica ed esercitano effetti proinfiammatori sulla superficie oculare1)
Fattori oculari e fattori esterni
Uso di lenti a contatto morbide: Favorisce l’ostruzione meccanica delle aperture
Lavoro al videoterminale (VDT): Aumento dell’evaporazione per riduzione dell’ammiccamento
Fumo, residenza rurale, etnia asiatica: Indicati come fattori di rischio in JOS GL 20233)
Uso a lungo termine di colliri per glaucoma: Tossicità dei conservanti e del farmaco stesso
Pregressi interventi oculari: Segnalato peggioramento della MGD dopo chirurgia della cataratta e refrattiva
Farmaci: Isotretinoina, antistaminici, antidepressivi, ecc.
Malattie sistemiche
Diabete mellito: Indicato come fattore di rischio per MGD in linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 20233). In uno studio trasversale su 302 occhi con occhio secco e diabete di tipo 2, il gruppo DED-DM presentava una gravità significativamente maggiore rispetto al gruppo DED isolato per grado di ostruzione degli sbocchi ghiandolari (P<0.0001), vasodilatazione del margine palpebrale (P<0.0001), perdita di ghiandole di Meibomio della palpebra superiore (P=0.003) e tempo di rottura non invasivo del film lacrimale (P=0.011)7)
Dislipidemia, ipertensione arteriosa, ipertiroidismo: Indicato in linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 BQ-63)
Rosacea, sindrome di Sjögren, sindrome di Stevens-Johnson, malattia del trapianto contro l’ospite: Associate a MGD attraverso l’infiammazione oculare3)
Infezione da Demodex
Demodex folliculorum parassita i follicoli delle ciglia, Demodex brevis le ghiandole di Meibomio e le ghiandole sebacee1). Il tasso di infestazione aumenta con l’età, raggiungendo il 100% negli over 701). In uno studio di coorte su 150 casi, Demodex è stato rilevato nel 90% dei pazienti con blefarite anteriore e nel 60% dei pazienti con MGD1). D. folliculorum danneggia direttamente le cellule basali dei follicoli piliferi, provocando ipercheratosi reattiva con formazione di squame cilindriche. D. brevis ostruisce fisicamente le ghiandole di Meibomio e induce una reazione granulomatosa, favorendo lo sviluppo di calazi1). Demodex funge anche da vettore batterico, scatenando infiammazione, e nei pazienti con rosacea può innescare una reazione di ipersensibilità ritardata1). Zhang et al. hanno riportato un caso di MGD in un uomo di 46 anni in cui, nonostante scarsi segni esterni, sono stati trovati 15 esemplari di Demodex brevis nel meibum espresso, dimostrando l’utilità dell’esame diretto del meibum6).
QEsiste una correlazione tra lenti a contatto e MGD?
A
Nelle linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023, l’uso di lenti a contatto morbide è indicato come fattore di rischio per MGD. L’attrito meccanico durante l’ammiccamento può accorciare e far cadere le ghiandole di Meibomio e ostruire le loro aperture. La MGD può essere anche una causa di intolleranza alle LAC e il trattamento della MGD può migliorare il comfort di utilizzo.
I criteri diagnostici per MGD da ridotta secrezione proposti dal gruppo di lavoro giapponese MGD nel 2010 richiedono la positività di tutti e 3 i seguenti punti4). linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 CQ-1 riporta che questi criteri sono ampiamente utilizzati in Giappone3).
Criterio
Contenuto
1. Sintomi soggettivi
Fastidio oculare, sensazione di corpo estraneo, secchezza, sensazione di pressione, ecc.
2. Anomalie intorno alle aperture
Almeno uno dei seguenti: dilatazione vascolare, spostamento della giunzione mucocutanea, irregolarità del margine palpebrale
3. Segni di ostruzione delle aperture
Sia segni di ostruzione (plugging/pouting/ridge) sia ridotta espressione di grado 2 o superiore secondo Shimazaki
Metodi di esame standard (secondo le GL giapponesi)
Gli esami raccomandati dalle linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 sono i seguenti3).
Osservazione del meibum al microscopio a lampada a fessura (CQ-6, raccomandato): valutazione semiquantitativa della qualità e quantità del meibum
Osservazione anatomica del margine palpebrale (CQ-3, utile): Confermare i 4 segni sopra menzionati
Meibografia (CQ-8, raccomandata): Il metodo senza contatto è lo standard internazionale, rapido e minimamente invasivo5). Quantificazione con Meibo-score
Colorazione con fluoresceina (CQ-17): La più versatile per la valutazione del danno epiteliale corneale e congiuntivale
Misurazione dello spessore dello strato lipidico lacrimale (LLT) (CQ-9): L’interferometria mostra una LLT ridotta nei pazienti con MGD, ma i valori di cut-off non sono stabiliti
Misurazione dell’osmolarità lacrimale (CQ-12): Attualmente di utilità clinica limitata
La microscopia confocale (CQ-11), la misurazione dell’evaporazione lacrimale (CQ-10), i biomarcatori infiammatori nel film lacrimale (CQ-15), l’esame batteriologico (CQ-16) e l’analisi biochimica del meibum (CQ-14) non sono attualmente raccomandati come esami di routine3). L’aumento di IL-1α, IL-1β e MMP-9 nel film lacrimale è patogeneticamente importante, ma poiché gli strumenti e le condizioni di analisi non sono standardizzati, non è ancora giunto all’applicazione clinica1).
Nell’ambulatorio giapponese, si raccomanda di integrare la meibografia senza contatto nel flusso di lavoro del microscopio a lampada a fessura5).
Il paziente appoggia il viso sul supporto del microscopio a lampada a fessura
Osservazione dell’area intorno agli orifizi delle ghiandole di Meibomio e del margine palpebrale in luce diffusa (plugging/pouting/ridge, dilatazione vascolare, spostamento MCJ, irregolarità del margine palpebrale)
Esecuzione della colorazione con fluoresceina e misurazione del danno epiteliale corneale e congiuntivale (SPK) e del tempo di rottura del film lacrimale (BUT) con filtro blu
Passaggio al filtro a trasmissione infrarossa, osservazione delle ghiandole di Meibomio superiori e inferiori tramite meibografia, registrazione come immagine fissa o video. Determinazione del Meibo-score
Ritorno alla luce diffusa, compressione della parte centrale della palpebra con il pollice o una pinza per espressione per valutare la qualità e l’esprimibilità del meibum (classificazione di Shimazaki)
L’intera serie di esami viene solitamente completata entro 3–5 minuti e comporta un carico minimo per il paziente. La meibografia fornisce un feedback visivo al paziente e contribuisce ad aumentare la motivazione al trattamento5).
Occhio secco da deficit lacrimale (ADDE): Riduzione del valore di Schirmer, valutazione aggiuntiva per la sindrome di Sjögren. Secondo TFOS DEWS II, il tipo evaporativo e quello misto costituiscono la maggioranza dei casi
Carcinoma delle ghiandole sebacee: In caso di calazi ricorrenti o perdita di ciglia, deve essere escluso mediante esame patologico. Il carcinoma delle ghiandole sebacee può mascherarsi da blefarite o calazio refrattari
Blefarite posteriore/mebomite: Malattie correlate che formano uno spettro continuo con la MGD. L’importanza dell’unificazione concettuale è sottolineata anche in JOS GL 2023 BQ-33)
Cheratocongiuntivopatia epiteliale associata a meibomite (MRKC): Termine frequentemente usato in Giappone per indicare il danno epiteliale corneale e congiuntivale secondario alla meibomite
In Jpn J Ophthalmol Soc GL 2023, le terapie per MGD vengono valutate in modo evidence-based in 13 CQ (CQ-18–CQ-30)3). Non esiste un singolo trattamento gold standard; l’approccio di base è graduale e combinato1). Anche le linee guida giapponesi per la diagnosi e il trattamento dell’occhio secco 2019 identificano MGD come causa principale dell’occhio secco evaporativo e presentano un algoritmo terapeutico che prevede impacchi caldi e igiene palpebrale come prima scelta9). Il rapporto TFOS DEWS III su gestione e trattamento (2025) propone un approccio graduale per MGD che combina impacchi caldi, trattamenti ambulatoriali con dispositivi, IPL, terapia luminosa a basso livello (LLLT), scrub palpebrale, terapia anti-Demodex e blefaroesfoliazione8).
Trattamento conservativo (prima linea)
Impacco caldo: In Jpn J Ophthalmol Soc GL 2023, CQ-18, ne raccomanda fortemente l’uso. Aumenta la temperatura palpebrale al di sopra del punto di fusione del meibum e favorisce la secrezione. Si raccomanda l’uso di maschere termiche commerciali per gli occhi 2 volte al giorno per almeno 5 minuti.
Pulizia palpebrale: Raccomandata debolmente in CQ-19. I margini palpebrali vengono puliti con un batuffolo di cotone inumidito con acqua o con un detergente commerciale. Il principio è la continuazione quotidiana.
Espressione del meibum: Raccomandata debolmente in CQ-20. Viene eseguita ambulatorialmente a intervalli di 10 giorni a 1 mese utilizzando la pinza per l’espressione delle ghiandole di Meibomio di Arita. La MGD ostruttiva è una buona indicazione.
Lacrime artificiali: Utilizzate per la sostituzione del film lacrimale e l’idratazione della superficie oculare.
Terapia farmacologica (attenzione alla copertura assicurativa)
Collirio a base di azitromicina idrata: Raccomandato debolmente in CQ-22 ma non coperto dall’assicurazione sanitaria in Giappone. Migliora i sintomi soggettivi, i segni del margine palpebrale e il grado del meibum.
Tetracicline orali: Raccomandate debolmente in CQ-27, non coperte dall’assicurazione sanitaria. Si utilizza doxiciclina 100 mg due volte al giorno con riduzione graduale nell’arco di 3–4 mesi.
Colliri corticosteroidi: raccomandazione debole in CQ-24. In Giappone coperti dall’assicurazione solo in caso di blefarite concomitante. Utilizzare 0,1% fluorometolone ecc. a breve termine in combinazione.
Acidi grassi omega-3 per via orale: raccomandazione debole in CQ-26. In Giappone sono considerati integratori e non coperti dall’assicurazione.
Raccomandazioni terapeutiche della linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023
Terapia con luce pulsata intensa (IPL) (linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 CQ-28): si applica una luce non laser ad ampio spettro e ad alta intensità (500–1200 nm) intorno alle palpebre1), 8). L’energia luminosa assorbita dall’ossiemoglobina nei vasi sanguigni superficiali della cute genera calore, inducendo termocoagulazione dei vasi anomali, riduzione batterica, eliminazione della Demodex, liquefazione del meibum, inibizione del turnover epiteliale, attivazione dei fibroblasti e promozione della sintesi di collagene1). In uno studio RCT su 88 occhi è stato riportato un significativo calo di IL-17α e IL-6 nel liquido lacrimale dopo tre sessioni consecutive di trattamento (a intervalli di 4 settimane)1). Miglioramenti dei sintomi soggettivi, dei reperti degli orifizi, del grado di meibum, del BUT e delle lesioni epiteliali corneali sono stati dimostrati in molteplici RCT. Le evidenze supportano una raccomandazione forte, ma nella linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 la raccomandazione rimane debole a causa della mancata approvazione e assenza di copertura assicurativa in Giappone al momento della stesura del manoscritto3). Gli eventi avversi includono arrossamento e gonfiore palpebrale fino al 13% dei casi, tutti lievi e reversibili1).
Terapia a pulsazione termica (LipiFlow ecc.) (CQ-29): LipiFlow® (TearScience) è un dispositivo a pulsazione termica vettoriale (VTP) che applica simultaneamente per 12 minuti un riscaldamento a 42,5 °C dal lato congiuntivale della palpebra e una compressione pulsante in direzione distale→prossimale dal lato palpebrale esterno1). È l’unico dispositivo in grado di applicare calore direttamente alla superficie interna delle ghiandole di Meibomio, aumentando la temperatura della palpebra superiore da 36,9 °C a 41,1 °C e quella della palpebra inferiore da 37,0 °C a 42,0 °C1). Un singolo trattamento ha migliorato significativamente il punteggio di secrezione del meibum, OSDI, SPEED e TBUT a 1 mese, e sono stati riportati risultati a lungo termine fino a 3 anni1). In uno RCT su 400 occhi, un singolo LipiFlow è risultato significativamente superiore all’impacco caldo di 10 minuti due volte al giorno con igiene palpebrale; a 12 mesi, l’86% non necessitava di trattamenti aggiuntivi1). Rispetto a 3 mesi di doxiciclina orale, è stata confermata un’efficacia pari o superiore1). Il nuovo attivatore semitrasparente (Activator Clear) facilita il controllo del posizionamento ed è stato riportato un tasso di completamento del trattamento del 100%2). In Giappone non è coperto dall’assicurazione sanitaria. Il dispositivo simile MiBo Thermoflo® riscalda con una paletta esterna a 42,2 °C, ma l’aumento della temperatura palpebrale è modesto1).
Sondaggio intraduttale (CQ-30): Una sonda di Maskin (graduale 1 mm → 4/6 mm) viene inserita nel dotto ostruito e viene meccanicamente reso pervio1). In una coorte di 25 casi, il 96% ha ottenuto un miglioramento sintomatico immediato, ma in uno RCT su 49 casi il miglioramento dei dati oggettivi è stato limitato1). Poiché è invasivo e mostra scarso miglioramento dei segni obiettivi, nelle JOS GL 2023 è classificato come «raccomandazione debole di non eseguire»3).
Le principali procedure eseguite in regime ambulatoriale sono le seguenti.
Espressione del meibum: Viene eseguita per rimuovere le ostruzioni e migliorare la funzione ghiandolare. La pinza per ghiandole di Meibomio di Arta (Inami) è progettata per ridurre il dolore durante l’espressione. Il trattamento prosegue a intervalli di 10 giorni a 1 mese, in combinazione con impacchi caldi e igiene del bordo palpebrale a casa. Il meibum espresso è torbido o simile a dentifricio nella MGD iposecretiva.
Rimozione delle ostruzioni: In caso di ostruzioni grandi con sensazione di corpo estraneo, dopo anestesia topica si rimuovono con una pinza. Se l’apertura è occlusa in profondità, si preme il bordo palpebrale con un cotton fioc o si utilizza una pinza per espressione del meibum. Se un infarto della ghiandola di Meibomio sporge come una lesione cerosa, viene inciso con un ago da iniezione e rimosso.
Puntura di orzaiolo interno: Se il punto purulento è chiaramente visibile, si punge con un ago 21–25G, si drena con un cotton fioc e si prescrive un antibiotico.
Iniezione di steroidi per calazio: Con una siringa da 1 mL e un ago 27–28G, si iniettano 2 mg di triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 40 mg/mL, 0,05 mL) dal lato congiuntivale all’interno della massa. Il tasso di guarigione dopo 1–2 iniezioni è del 60–90%, equivalente all’efficacia dell’asportazione chirurgica del calazio. Il tempo di guarigione è di circa 5 giorni a 2,5 settimane. L’iniezione dal lato congiuntivale (non dal lato cutaneo) previene depositi bianchi e depigmentazione cutanea. Se non si osserva miglioramento dopo due iniezioni, si considera il trattamento IPL. In caso di sospetto di carcinoma sebaceo, si esegue l’asportazione chirurgica con esame istopatologico.
Rimborso sanitario: Impacchi caldi, espressione del meibum, rimozione di ostruzioni e puntura di orzaiolo interno sono tariffati come «procedura oculare»; l’espressione del meibum e la rimozione di ostruzioni sono codificate sotto diagnosi di «infarto della ghiandola di Meibomio». Kenacort-A® non è coperto dall’assicurazione per la diagnosi di «calazio», ma può essere fatturato come «terapia sintomatica delle malattie infiammatorie del segmento esterno dell’occhio».
Tetracicline: Doxiciclina e minociclina sono più liposolubili della tetraciclina e a basse dosi si accumulano nei tessuti oculari e palpebrali1). Utilizzate principalmente per l’azione antinfiammatoria piuttosto che antibatterica, controllano l’infiammazione inibendo MMP-8, MMP-9, TNF-α, la produzione di lipasi e di acidi grassi liberi1). In uno RCT su 60 casi, il gruppo trattato con minociclina ha mostrato un miglioramento significativo di tutti i parametri clinici e di IL-6, IL-1β, IL-17α, TNF-α e IL-12p70 rispetto al controllo1), 13). Gli effetti collaterali includono fotosensibilità e disturbi gastrointestinali; è controindicata in gravidanza e nei bambini14).
Azitromicina: Un macrolide che si lega all’rRNA 23S del ribosoma 50S inibendo la sintesi proteica batterica. Oltre all’azione antibatterica, sopprime l’espressione di NF-κB, IL-6, IL-8, TNF-α e MMP-9 e induce il TGF-β1 antinfiammatorio1). In formulazione oftalmica è disponibile al 1% (AzaSite®, USA), con effetto terapeutico che persiste per tre mesi dopo un breve trattamento. L’azitromicina orale viene somministrata in cicli da 500 mg × 3 giorni per 3 cicli (intervallo di 7 giorni) oppure 1 g una volta a settimana per 3 settimane, ma comporta un rischio di prolungamento del QT che richiede cautela nei cardiopatici1).
Ciclosporina A 0,05% collirio: Approvata negli USA come Restasis® per l’occhio secco da ridotta produzione lacrimale. Inibisce la produzione di IL-2 da parte delle cellule T esercitando un’azione antinfiammatoria1). L’efficacia nella MGD isolata è limitata; le linee guida JOS-GL 2023 sconsigliano debolmente l’uso3).
Lifitegrast 5,0% collirio: Antagonista LFA-1 approvato dalla FDA USA per l’occhio secco. Non esistono evidenze specifiche per la MGD1).
Acidi grassi omega-3 per via orale: l’integrazione di EPA/DHA modifica la composizione degli acidi grassi del meibum1). Lo studio DREAM (n=499) ha riportato nel 2018 che non vi erano differenze significative tra il gruppo omega-3 e il gruppo di controllo per OSDI, Schirmer e BUT, rendendo le evidenze contrastanti1). Le linee guida giapponesi del 2023 raccomandano debolmente gli omega-3, considerando che in Giappone sono considerati integratori alimentari3).
L’infezione da Demodex aumenta con l’età e raggiunge il 100% negli over 701). Demodex folliculorum parassita il follicolo delle ciglia, mentre Demodex brevis le ghiandole di Meibomio e le ghiandole sebacee. Il primo causa ipercheratosi reattiva e formazione di squame cilindriche, il secondo ostruzione ghiandolare e reazione granulomatosa1).
L’olio dell’albero del tè (TTO: Melaleuca alternifolia) è efficace contro gli acari1). Un protocollo con scrub palpebrale al 50% di TTO in clinica una volta a settimana e TTO al 10% a casa ogni giorno per un mese ha dimostrato una riduzione dell’infiammazione del margine palpebrale, una diminuzione di IL-1β e IL-17 nel film lacrimale e un miglioramento dei sintomi di irritazione oculare1). Il principio attivo è il terpinen-4-olo; sono disponibili prodotti commerciali come Cliradex®1). È stato riportato che ivermectina orale 200 μg/kg in dose singola (giorno 0 e giorno 7) migliora il numero di Demodex, il test di Schirmer e il BUT nella blefarite posteriore refrattaria1).
Zhang et al. hanno riportato un caso di MGD in un uomo di 46 anni con scarsi reperti esterni, in cui Demodex non era stato rilevato all’esame di epilazione delle ciglia. Dopo la disinfezione del margine palpebrale, sono stati direttamente rilevati 15 esemplari di D. brevis nel meibum espresso, e i sintomi sono migliorati con TTO lid scrub6). Si tratta di un caso importante che dimostra l’utilità dell’esame microscopico diretto del meibum per il rilevamento di Demodex.
QCon quali esami viene diagnosticata la MGD?
A
Secondo i criteri diagnostici del gruppo di lavoro giapponese MGD del 2010, devono essere positivi tutti e tre i seguenti punti: (1) sintomi soggettivi come fastidio oculare, (2) anomalie intorno agli orifizi (vasodilatazione, spostamento della MCJ, irregolarità del margine palpebrale – almeno uno), (3) ostruzione degli orifizi (plugging e ridotta espressione di grado ≥2 secondo Shimazaki). Il linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 raccomanda l’esecuzione di meibografia e osservazione del meibum.
QCome si devono eseguire gli impacchi caldi?
A
Inumidire un asciugamano pulito e scaldarlo nel microonde, oppure utilizzare una maschera termica commerciale per occhi su entrambi gli occhi per 5–10 minuti. È importante mantenere la temperatura palpebrale intorno ai 40 °C. Notare che l’asciugamano caldo si raffredda facilmente a causa del calore di vaporizzazione. Il linee guida della Società Oftalmologica Giapponese 2023 CQ-18 raccomanda almeno 2 volte al giorno per 5 minuti o più. Dopo il riscaldamento, massaggiare delicatamente le palpebre per favorire l’eliminazione del meibum liquefatto.
6. Fisiopatologia e meccanismo patogenetico dettagliato
La GL 2023 BQ-1 della Società Giapponese di Oftalmologia riassume la patogenesi principale della MGD iposecretiva in «ipercheratosi dell’epitelio duttale e atrofia degli acini»3). Viene specificato che l’atrofia degli acini può verificarsi non solo secondariamente all’ostruzione delle ghiandole di Meibomio, ma anche come danno primario delle cellule ghiandolari, ad esempio a causa dell’invecchiamento.
Progressione dall’ostruzione dottale all’atrofia degli acini
L’ipercheratosi dell’epitelio duttale e l’aumento della viscosità del meibum causano l’ostruzione dei dotti terminali1). L’ostruzione porta a un aumento della pressione intra-acinare, che evolve verso l’atrofia e la scomparsa degli acini. La perdita degli acini riduce la secrezione lipidica e lo strato lipidico del film lacrimale si assottiglia.
Aumento del punto di fusione del meibum
Il meibum normale ha un punto di fusione di circa 19–32 °C e rimane fluido alla temperatura della superficie oculare di 33–37 °C1). Nella MGD, il punto di fusione del meibum aumenta a causa dell’incremento di sfingolipidi come le ceramidi, tanto che nei casi gravi il meibum non si liquefa senza riscaldamento oltre i 40 °C1). Questa è la base terapeutica degli impacchi caldi e della pulsazione termica.
Influenza degli ormoni sessuali
Gli androgeni attivano i geni della sintesi lipidica e sopprimono i geni associati alla cheratinizzazione nei meibociti (cellule delle ghiandole di Meibomio)1). La carenza di androgeni, la disfunzione recettoriale e la somministrazione di antiandrogeni sono correlate alla MGD ostruttiva. Gli estrogeni, invece, promuovono il catabolismo lipidico e stimolano la produzione di citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α1). La correlazione tra la terapia ormonale sostitutiva postmenopausale e l’occhio secco è spiegata in parte dalla ridotta produzione di androgeni surrenalici dovuta alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene1).
Contributo di batteri e infiammazione
Le lipasi prodotte dai batteri commensali del margine palpebrale (principalmente stafilococchi) scompongono i lipidi del meibum e l’aumento degli acidi grassi liberi scatena l’infiammazione1). Nei pazienti con blefarite è stata confermata un’aumentata attività della lipasi e una maggiore produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP). Nel film lacrimale dei pazienti con MGD, le concentrazioni di IL-1α, IL-1β matura, MMP-9, IL-6, IL-8 e TNF-α sono elevate e correlano con la gravità del danno epiteliale della superficie oculare1). L’IL-1 promuove la proliferazione e l’ipercheratinizzazione delle cellule epiteliali, creando un circolo vizioso nella MGD ostruttiva.
Il PPAR-γ (recettore γ attivato dai proliferatori perossisomiali) appartiene alla superfamiglia dei recettori nucleari e, come fattore di trascrizione, è coinvolto nella sintesi lipidica e nella differenziazione delle cellule delle ghiandole sebacee. Si ritiene che svolga un ruolo importante nella differenziazione cellulare e nella sintesi lipidica dei meibociti, attirando l’attenzione come bersaglio per chiarire la patogenesi della MGD3).
Sfingolipidi e punto di fusione
Nella MGD, la percentuale di ceramidi e sfingolipidi nel meibum aumenta, riducendo la stabilità del film lipidico del meibum1). L’aumento del contenuto di ceramidi porta direttamente a un innalzamento del punto di fusione del meibum, creando una condizione in cui esso non si liquefa senza un riscaldamento superiore a 40 °C. Gli sfingolipidi non solo modificano le proprietà fisico-chimiche del meibum, ma regolano anche processi cellulari come proliferazione, differenziazione, apoptosi e infiammazione, complicando ulteriormente la patogenesi della MGD1).
Diabete mellito e alterazioni della superficie oculare
Il diabete mellito di tipo 2 è un fattore che aggrava la MGD. Lo studio trasversale di Hao et al. su 302 occhi ha riportato che il gruppo DED-DM presentava un peggioramento significativo rispetto al gruppo con sola DED in termini di irregolarità del margine palpebrale superiore, dilatazione vascolare del margine palpebrale, grado di occlusione (plugging) degli orifizi ghiandolari, ispessimento del margine palpebrale, perdita di ghiandole di Meibomio della palpebra superiore, iperemia ciliare e non-invasive tear break-up time (NIBUT). La glicemia ha mostrato una correlazione significativa con NIBUT, ispessimento del margine palpebrale e irregolarità del margine palpebrale7). È stato proposto un meccanismo patogenetico che coinvolge l’infiammazione cronica e il danno microvascolare che si estendono al margine palpebrale e al tessuto ghiandolare.
LipiFlow Translucent Activator: Il nuovo attivatore semitrasparente (Activator Clear) di LipiFlow, grazie al materiale semitrasparente, facilita la verifica del posizionamento. Lo studio di Hu et al. ha riportato un tasso di completamento del trattamento del 100%2). Sono stati confermati miglioramenti dei sintomi soggettivi e del punteggio del meibum fino a 3 mesi dopo il trattamento. Lo studio osservazionale a lungo termine di Blackie et al. ha mostrato che il miglioramento della secrezione di meibum e dei sintomi di occhio secco dopo un singolo trattamento LipiFlow si è mantenuto per 12 mesi, con l’86% dei pazienti che non ha richiesto ulteriori trattamenti15).
Neurostimolazione intranasale: La stimolazione pulsata del nervo etmoidale anteriore all’interno della cavità nasale induce la secrezione lacrimale attraverso il percorso riflesso nasolacrimale. In studi su animali, la stimolazione quotidiana di 3 minuti per 3 settimane ha aumentato il volume lacrimale, le concentrazioni lipidiche e proteiche e ha ridotto l’osmolarità lacrimale1). In uno studio clinico randomizzato sull’uomo, è stato riportato che lo stimolatore lacrimale intranasale Allergan TrueTear® (ITN) induce la degranulazione delle cellule caliciformi congiuntivali, l’innalzamento del menisco lacrimale, l’aumento della temperatura delle ghiandole di Meibomio nella palpebra inferiore centrale e l’aumento dello spessore dello strato lipidico lacrimale1). È stato inoltre riportato uno studio non randomizzato in aperto in cui l’uso per 180 giorni, almeno 4 volte al giorno, ha migliorato i valori di Schirmer, la colorazione corneocongiuntivale e i sintomi soggettivi1). È stato inoltre dimostrato che la stimolazione intranasale modifica istantaneamente la morfologia (area e perimetro) delle ghiandole di Meibomio, rappresentando una potenziale nuova strategia terapeutica per promuovere la secrezione di meibum mediante neuromodulazione1).
Terapia ormonale sessuale: In uno studio randomizzato multicentrico di Schiffman et al., il collirio topico al testosterone (0,03 %) ha migliorato significativamente la viscosità della secrezione delle ghiandole di Meibomio dopo 6 mesi di trattamento rispetto al gruppo di controllo, come riportato a livello di abstract ARVO1). Esistono anche studi che mostrano un aumento dello spessore dello strato lipidico lacrimale e del BUT (tempo di rottura del film lacrimale) con androgeni topici, ma attualmente non esistono colliri approvati né in Giappone né negli Stati Uniti1). L’applicazione di crema al testosterone al 5 % nelle donne in menopausa (miglioramento dell’OSDI), il DHEA transdermico nelle pazienti in postmenopausa e l’applicazione oftalmologica della terapia ormonale sostitutiva sono oggetto di discussione, ma le evidenze sono insufficienti e nessuna di queste terapie è stata introdotta nella pratica clinica quotidiana1).
Antagonista del recettore dell’IL-1 (Anakinra): L’IL-1RA umano ricombinante (Kineret™) è un farmaco biologico approvato per i reumatismi, la cui efficacia è stata dimostrata nell’uso off-label per l’occhio secco1). Poiché l’IL-1 nel liquido lacrimale dei pazienti con MGD svolge un ruolo centrale nella patogenesi, rappresenta un bersaglio terapeutico promettente, ma i risultati degli studi clinici sulla MGD non sono ancora stati p»licati1).
Induzione di cambiamenti morfologici ghiandolari tramite IPL: Uno studio di coorte su 35 casi ha riportato che l’IPL induce un aumento del diametro maggiore degli acini e della densità unitaria, riducendo le cellule infiammatorie perighiandolari1). Ciò suggerisce un possibile effetto di riparazione tissutale che va oltre il semplice trattamento sintomatico.
Profilo di espressione genica delle ghiandole di Meibomio: Nella MGD sono state riportate alterazioni dell’espressione di oltre 400 geni delle ghiandole di Meibomio. I geni responsivi agli androgeni, i geni associati alla cheratinizzazione e i geni correlati alla sintesi lipidica sono considerati bersagli principali e si sta esplorando la possibilità di una terapia molecolare mirata1).
Mibo Thermoflo®・IRPL・Laser a basso livello: Sono in corso studi comparativi su nuovi dispositivi come dispositivi di riscaldamento esterno, IRPL (luce a banda larga) e laser a bassa potenza, ma al momento non è stato riportato alcun dispositivo che abbia mostrato un’efficacia superiore a LipiFlow1).
Anche nelle linee guida 2023 della Società Giapponese di Oftalmologia sono stati evidenziati i limiti delle evidenze in numerosi CQ, e l’accumulo di evidenze tramite RCT promossi dal Giappone è considerato una sfida futura3). In particolare, sono necessari la definizione di un protocollo standardizzato per i trattamenti conservativi praticabili in Giappone (impacchi caldi, pulizia palpebrale, espressione del meibum), studi nazionali per l’estensione della copertura assicurativa di doxiciclina, azitromicina ecc. e studi multicentrici per l’approvazione normativa di IPL e LipiFlow.
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