La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) è una malattia acuta della pelle e delle mucose caratterizzata da febbre alta improvvisa, congiuntivite, eruzione cutanea seguita da erosioni e vesciche sulla pelle e sulle mucose di tutto il corpo. La necrolisi epidermica tossica (TEN) è una forma che include i casi gravi di SJS. Molti casi hanno una storia di assunzione di farmaci prima dell’insorgenza, ed è anche un grave effetto collaterale dei farmaci. La malattia prende il nome dai pediatri americani Albert Mason Stevens e Frank Chambliss Johnson, che nel 1922 riportarono due casi di bambini con febbre, congiuntivite ed erosioni della pelle e della mucosa orale. Successivamente, nel 1956, Alan Lyell riportò la necrolisi epidermica tossica (TEN), e le due condizioni sono state classificate come parte dello stesso spettro di gravi eruzioni cutanee da farmaci.
Classificazione
Area delle lesioni cutanee
SJS
Meno del 10% della superficie corporea
SJS/TEN overlap
10-30% della superficie corporea
TEN
Oltre il 30% della superficie corporea
I reperti oculari di SJS e TEN sono simili ed è difficile distinguerli solo sulla base dei reperti oculari. Pertanto, in oftalmologia, SJS e TEN sono spesso inclusi insieme e definiti SJS in senso lato. Anche il meccanismo di insorgenza e le sequele oculari sono trattati come uno spettro quasi comune.
L’incidenza è molto rara, con pochi casi per milione di persone all’anno, ma si verifica a tutte le età, compresi i bambini, senza differenze di genere. Negli Stati Uniti è stata riportata un’incidenza di 12,35 casi per milione di persone all’anno8). Il tasso di mortalità è elevato: 4,8% per SJS e 14,8% per TEN3), e alcuni studi riportano che per TEN può raggiungere il 30%1).
La frequenza delle complicanze oculari in SJS/TEN è di circa il 70% e si verifica nel 53-88% degli adulti8). In particolare, le complicanze oculari gravi che presentano sia pseudomembrane che difetti epiteliali corneali e congiuntivali si osservano in circa il 40% di tutti i casi di SJS/TEN10). Poiché il tasso di mortalità è elevato, la gestione sistemica è prioritaria al momento dell’insorgenza, ma la sequele più comune è il danno oculare, con compromissione visiva dovuta a grave opacità corneale e secchezza oculare che persistono per tutta la vita11). Nei casi che progrediscono a esaurimento delle cellule staminali epiteliali corneali, le cellule epiteliali corneali che dovrebbero essere fornite centripetamente dal limbo sono insufficienti e il tessuto con vasi sanguigni di origine congiuntivale invade la superficie corneale. Poiché questo cambiamento irreversibile costituisce il nucleo della compromissione visiva, la qualità del trattamento acuto entro pochi giorni dall’insorgenza influenza notevolmente la prognosi13).
SJS/TEN è spesso riconosciuto in pediatria, dermatologia e medicina d’urgenza, ma in alcuni casi in cui i sintomi oculari precedono le lesioni cutanee, il paziente può presentarsi inizialmente dall’oculista. Nelle forme di insorgenza con febbre sistemica ed eruzione cutanea, la diagnosi differenziale con malattie che presentano congiuntivite bilaterale acuta è sempre problematica. Pertanto, anche per l’oculista generale, è importante una diagnosi precoce e un ponte verso un trattamento multidisciplinare, tenendo conto della collaborazione tra diverse specialità. Alla prima visita, non bisogna trascurare la valutazione dei sintomi sistemici e l’osservazione delle mucose cutanee; in caso di congiuntivite bilaterale con febbre, è necessario collaborare attivamente con dermatologi e medici d’urgenza. Nei casi sospetti, iniziare precocemente il ricovero e, in oftalmologia, un atteggiamento di intervento attivo nella fase acuta senza esitazione è direttamente correlato al miglioramento della prognosi visiva.
QQual è la differenza tra SJS e TEN?
A
SJS e TEN sono malattie dello stesso spettro e vengono classificate in base all’area delle lesioni cutanee. Meno del 10% della superficie corporea è SJS, 10-30% è SJS/TEN overlap, e oltre il 30% è TEN. I reperti oculari sono simili in entrambi e difficili da distinguere, quindi in oftalmologia vengono chiamati collettivamente SJS in senso lato. Il tasso di mortalità è del 4,8% per SJS e del 14,8% per TEN3). L’incidenza di complicanze oculari gravi è di circa il 40% in tutti i casi di SJS/TEN10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Entrambi gli occhi sono stretti e non possono aprirsi completamente; il segmento anteriore dell’occhio destro è coperto da cicatrici e tessuto di granulazione, mentre l’occhio sinistro mostra stenosi e cicatrici dopo trapianto palpebrale. Vengono presentati i gravi cambiamenti della superficie oculare nella fase cronica, relativi ai principali sintomi e segni clinici.
Arrossamento bilaterale, sensazione di corpo estraneo e dolore oculare: i sintomi oculari si manifestano contemporaneamente o entro pochi giorni dall’eruzione cutanea, che interessa principalmente il tronco.
Riduzione dell’acuità visiva: causata da difetti epiteliali corneali e congiuntivali nella fase acuta e da opacità corneale nella fase cronica.
Sensazione di secchezza e fotofobia: persistono nella fase cronica a causa della secchezza oculare.
Affaticamento e mal di gola: molti pazienti riferiscono sintomi simil-influenzali come prodromi prima dell’esordio.
Segni clinici (reperti osservati dal medico durante la visita)
Iperemia congiuntivale bilaterale: arrossamento grave che si verifica quasi contemporaneamente alle eruzioni cutanee e alle lesioni delle mucose.
Formazione di pseudomembrane: reperto caratteristico della fase acuta, aderisce alla superficie congiuntivale come un’ala.
Difetti epiteliali corneali e congiuntivali: possono essere estesi. I difetti epiteliali persistenti possono complicarsi con infezioni corneali, cheratomalacia o perforazione.
Arrossamento e gonfiore palpebrale: nei casi gravi, il paziente non riesce nemmeno ad aprire le palpebre. Si osserva anche perdita di ciglia.
Pseudomembrane corneali: possono comparire alcuni giorni dopo il ricovero4).
I reperti oculari nella fase acuta sono direttamente correlati alla classificazione di gravità: secondo la classificazione di gravità oculare acuta di Sotozono et al., si distinguono i gradi da 0 a 3 in base alla presenza di pseudomembrane, difetti epiteliali e difetti epiteliali corneali11).
Se il paziente visita un oculista prima di notare l’eruzione cutanea, può essere erroneamente diagnosticato come congiuntivite virale. È necessario verificare sempre la presenza di febbre ed eruzione cutanea generalizzata.
Trichiasi: persiste per anni e peggiora la condizione della superficie oculare. Spesso richiede la rimozione delle ciglia 3-4 volte al mese seguendo il ciclo pilifero.
Simblefaron: il fornice scompare e la congiuntiva palpebrale aderisce a quella bulbare.
Invasione congiuntivale della cornea: quando le cellule staminali epiteliali corneali scompaiono, il tessuto congiuntivale ricopre la superficie corneale, causando deficit visivo.
Cheratinizzazione epiteliale: nei casi gravi, la superficie corneale e congiuntivale si cheratinizza come la pelle.
Scomparsa delle palizzate di Vogt: è un segno clinico della perdita delle cellule staminali epiteliali corneali presenti nel limbo.
La gravità delle complicanze oculari non è sempre correlata all’estensione delle lesioni cutanee. Sono stati riportati casi in cui l’occhio non trattato con colliri ha sviluppato danni più gravi rispetto al controlaterale, indicando che SJS/TEN è fondamentalmente una malattia immunitaria sistemica1).
Per prevedere l’insorgenza di complicanze oculari, la presenza di pseudomembrane, difetti epiteliali corneali e iperemia congiuntivale nella fase acuta sono fattori importanti. Uno studio multicentrico giapponese ha riportato che i casi con pseudomembrane o difetti epiteliali corneali nella fase acuta presentano un’alta incidenza di sequele oculari gravi nella fase cronica11). Pertanto, nella fase acuta è necessario registrare dettagliatamente i reperti oculari ogni giorno o ogni pochi giorni e monitorare la gradazione nel tempo.
SJS/TEN è spesso scatenato dalla somministrazione di farmaci. Nei bambini, si ritiene che spesso sia preceduto da un’infezione da micoplasma. Prima dell’insorgenza, molti pazienti avvertono sintomi simil-influenzali come malessere e faringodinia, e si pensa che qualche infezione virale possa essere il fattore scatenante, ma i dettagli del meccanismo di insorgenza sono sconosciuti. Il periodo di latenza dall’inizio della somministrazione del farmaco all’insorgenza è generalmente breve, da 4 giorni a circa 1 mese, con la massima frequenza entro 2-3 settimane dall’inizio del farmaco sospetto. Tuttavia, ci sono anche casi di insorgenza dopo somministrazione a lungo termine, quindi non si può escludere una relazione causale solo in base alla durata della somministrazione.
Classificazione delle cause
Farmaci/fattori rappresentativi
Antibiotici
Sulfamidici (es. cotrimossazolo) sono i più frequenti
Farmaci antiepilettici
Carbamazepina, fenitoina, lamotrigina
Analgesici e antipiretici
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Farmaci per l’iperuricemia
Allopurinolo
Farmaci antitumorali
Inibitori del checkpoint immunitario (ICI)
Infezioni
Infezione da micoplasma (soprattutto nei bambini), virus herpes simplex
In particolare, sono stati riportati molti casi causati da farmaci antiepilettici. Sono stati descritti casi di insorgenza dopo 35 giorni dall’associazione di carbamazepina e fenitoina 3) e casi di TEN dopo il passaggio a lamotrigina 7). Per quanto riguarda il contributo dei FANS, si ipotizza che il meccanismo sia l’inibizione della produzione di prostaglandine.
Negli ultimi anni sono stati segnalati anche casi di SJS/TEN indotti da inibitori del checkpoint immunitario (ICI). In uno studio post-marketing su tislelizumab, sono stati identificati 3 casi di TEN su 3.795 eventi avversi 5). Il tempo mediano di insorgenza di SJS/TEN indotto da ICI è di 32 giorni e, in un follow-up di 305 casi, sono stati riportati 69 decessi 4).
Anche i colliri possono indurre SJS/TEN. È stato riportato un caso di SJS/TEN overlap sistemico (superficie corporea 99%) causato da collirio a base di brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica sulfonamidico 1). Si ritiene che l’assorbimento sistemico attraverso la congiuntiva e la mucosa nasale possa scatenare una reazione immunitaria sistemica in individui geneticamente predisposti.
Sono stati segnalati anche casi di SJS/TEN dopo vaccinazione anti-COVID-19 2). La SJS/TEN indotta da vaccino tende a manifestarsi in 1-8 giorni, un periodo più breve rispetto a quella indotta da farmaci (2-3 settimane) 2).
Il genotipo HLA è fortemente associato alla suscettibilità a SJS/TEN. Si raccomanda lo screening per HLA-B58:01 prima della somministrazione di allopurinolo e per HLA-B15:02 prima della carbamazepina 8). Inoltre, nei pazienti giapponesi con SJS/TEN con gravi complicanze oculari, è stato riportato che HLA-A*02:06 mostra una forte associazione 12). L’analisi di questi polimorfismi HLA gioca un ruolo importante nell’identificazione del farmaco causale e nello screening pre-farmaco.
QQuali farmaci causano SJS/TEN?
A
I farmaci causali più comuni sono i sulfamidici (antibiotici) e gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, lamotrigina), seguiti da FANS e allopurinolo. Recentemente, sono aumentate le segnalazioni anche con gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) 5)6). Anche i colliri (brinzolamide) possono indurre SJS/TEN sistemico 1). Sono stati riportati casi dopo vaccinazione anti-COVID-19 2). Specifici polimorfismi HLA come HLA-B58:01, HLA-B15:02 e HLA-A*02:06 determinano la suscettibilità 8)12).
Criteri diagnostici per SJS (3 elementi obbligatori)10): (1) lesioni mucose gravi della giunzione mucocutanea (emorragiche o congestizie), (2) erosioni o vesciche che interessano meno del 10% della superficie corporea, (3) febbre ≥38°C. La diagnosi di SJS viene posta quando tutti e tre i criteri principali sono soddisfatti. Reperti accessori includono eritema polimorfo a bersaglio atipico, congiuntivite aspecifica bilaterale (con o senza danno epiteliale corneale e formazione di pseudomembrane) e alterazioni necrotiche epidermiche all’esame istopatologico.
Criteri diagnostici per TEN (3 elementi obbligatori)10): vesciche, distacco epidermico o erosioni che interessano più del 10% della superficie corporea, esclusione della sindrome della cute scottata da stafilococco (SSSS) e febbre ≥38°C.
Anche i casi diagnosticati come SJS possono evolvere in TEN nella fase di picco, pertanto è necessaria una rivalutazione dopo la valutazione iniziale 10).
Grading delle complicanze oculari
Grado 0: nessuna lesione oculare. Utilizzare lacrime artificiali preventive 11).
Grado 1: solo iperemia congiuntivale senza lesioni corneali. Utilizzare colliri antibiotici 3 volte al giorno e colliri steroidei 6 volte al giorno 8).
Grado 2: lesione corneale presente, senza pseudomembrana. Oltre a quanto sopra, considerare il trapianto di membrana amniotica (Prokera o amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grado 3: lesione corneale con pseudomembrana. Considerare un trattamento aggressivo inclusa AMT8).
Valutazione della gravità sistemica con SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) è un sistema di punteggio ampiamente utilizzato per la prognosi di SJS/TEN, che valuta 7 elementi: età ≥40 anni, presenza di neoplasia maligna, frequenza cardiaca ≥120/min, area di distacco epidermico ≥10%, azoto ureico nel sangue elevato, glicemia elevata, bicarbonato sierico basso. All’aumentare del punteggio, aumenta la mortalità, fornendo un indicatore oggettivo per la necessità di terapia intensiva e gestione sistemica. L’oculista contribuisce alla decisione terapeutica condividendo lo SCORTEN in collaborazione con dermatologi e rianimatori.
Colorazione con fluoresceina: visualizza l’estensione dei difetti epiteliali corneali e congiuntivali.
Coltura del sacco congiuntivale: nei casi cronici con riacutizzazione infettiva, verificare la presenza di MRSA o MRSE.
Citologia per impressione: conferma l’invasione corneale dell’epitelio congiuntivale e la presenza di cellule caliciformi.
OCT del segmento anteriore e microscopia confocale in vivo: utili per la valutazione della POV e dell’epitelio corneale, e per la diagnosi di deficit di cellule staminali limbari8).
Test del genotipo HLA: utilizzato per identificare il farmaco causale e per lo screening pre-somministrazione8)12).
Congiuntivite virale: può essere erroneamente diagnosticata in fase acuta se si presentano solo sintomi oculari. Prestare attenzione alla presenza di febbre sistemica ed eruzione cutanea.
Pemfigoide oculare cicatriziale (ocular cicatricial pemphigoid): simile come cheratocongiuntivite cicatriziale in fase cronica. È una malattia autoimmune con decorso lento; la citologia per impressione e l’immunoistochimica sono utili per la diagnosi differenziale.
Sindrome della cute ustionata da stafilococco (SSSS): deve essere esclusa secondo i criteri diagnostici della TEN. La SSSS colpisce principalmente i bambini, con distacco epidermico a livello dello strato granuloso (superficiale), distinguendosi istopatologicamente dalla TEN che causa necrosi fino al derma.
Deficit di cellule staminali limbari post-traumatico da agenti chimici o termici: differenziare tramite anamnesi8).
Congiuntivite emorragica acuta: simile alla SJS in fase acuta come congiuntivite virale bilaterale, ma si differenzia per l’assenza di febbre sistemica ed eruzione cutanea.
Blefarite/Meibomite: oggetto di diagnosi differenziale per alterazioni del bordo palpebrale in fase cronica, ma si distingue per la presenza o assenza di cicatrizzazione.
Terapia sistemica: la terapia con steroidi in bolo (metilprednisolone 500-1.000 mg/die per 3 giorni, 1-2 cicli) viene iniziata precocemente dopo l’esordio10). Nei casi gravi si aggiungono terapia con immunoglobuline endovena (0,4-1,0 g/kg/die per 3-5 giorni) o plasmaferesi. È importante somministrare dosi elevate il più precocemente possibile, compatibilmente con le condizioni generali, per sopprimere la progressione dell’infiammazione della superficie oculare. Esistono anche opzioni per aggiungere ciclosporina (3-5 mg/kg/die) o inibitori del TNF-α come etanercept e infliximab, con efficacia riportata soprattutto nei casi resistenti agli steroidi o persistenti. La gestione sistemica richiede controllo della temperatura corporea, gestione dei fluidi, nutrizione e prevenzione delle infezioni in un’unità ustioni o terapia intensiva, con un approccio multidisciplinare.
Terapia topica oculare: collirio o unguento a base di betametasone 6-10 volte al giorno per prevenire la formazione di sinechie palpebro-bulbari. Si associa un collirio antibiotico per la profilassi delle infezioni. La possibilità di preservare le cellule staminali epiteliali corneali è il fattore principale che determina la prognosi visiva a lungo termine11)13).
Trapianto precoce di membrana amniotica (AMT): considerato per i gradi ≥28). In 9 casi su 10 estremamente gravi è stato riportato il raggiungimento di BCVA 20/208). Poiché la cheratite infettiva si verifica anche nel 35% dei casi, è necessaria una profilassi antibiotica aggiuntiva8). La valutazione oculistica entro 24-48 ore dall’esordio e l’intervento precoce con AMT migliorano la prognosi visiva13). Il trapianto di membrana amniotica può essere eseguito mediante copertura totale della congiuntiva bulbare, del fornice e della congiuntiva palpebrale con sutura, oppure utilizzando un dispositivo ad anello senza sutura come Prokera. Prokera può essere posizionato in ambulatorio, evitando interventi chirurgici invasivi in fase acuta, e il suo uso clinico è in aumento. La membrana amniotica possiede proprietà antinfiammatorie, antiangiogeniche e anticicatriziali, e promuove la guarigione della superficie oculare rilasciando fattori di crescita e citochine antinfiammatorie.
Trattamento della fase cronica
Gestione della secchezza oculare: instillazioni frequenti di lacrime artificiali senza conservanti, lacrime all’acido ialuronico, lacrime a base di rebamipide (che aumenta la produzione di mucina e ha azione antinfiammatoria), lacrime a base di diquafosol (che promuove la secrezione di acqua e mucina), e l’uso di tappi puntiformi. La secchezza oculare nella fase cronica della SJS non è semplicemente una riduzione del volume lacrimale, ma una secchezza oculare grave di tipo complesso che coinvolge anomalie dello strato lipidico dovute a disfunzione delle ghiandole di Meibomio, deficit di mucina per riduzione delle cellule caliciformi e cheratinizzazione dell’epitelio congiuntivale. Pertanto, è difficile da gestire con un solo farmaco ed è necessaria una strategia di combinazione di più farmaci per integrare ciascun componente del film lacrimale. Poiché i conservanti peggiorano il danno epiteliale corneale e congiuntivale, tutti i colliri devono essere scelti, per quanto possibile, in formulazioni senza conservanti.
Gestione della trichiasi: rimozione regolare ogni 3-4 cicli di crescita delle ciglia al mese. Per le ciglia sottili e depigmentate sono efficaci pinze in titanio o pinze per suture. Nei casi recidivanti si aggiungono la chirurgia plastica delle palpebre per la resezione del bulbo pilifero o l’elettrolisi delle ciglia (intervento di distruzione del bulbo pilifero). La trichiasi post-SJS, a differenza dell’entropion senile comune, è causata da un lieve entropion marginale (entropion marginale) nella parte posteriore del bordo palpebrale che si estende al tessuto cicatriziale del bulbo pilifero, alterando la direzione di crescita delle ciglia. Pertanto, non è sufficiente la semplice rimozione, ma è necessario un trattamento attivo della cicatrizzazione del bordo palpebrale, che è la malattia di base. Se la trichiasi viene trascurata per molti anni, può causare pterigio falso, astigmatismo corneale e opacità corneale, quindi è auspicabile un intervento precoce.
Gestione dell’infiammazione: colliri steroidei a bassa concentrazione per sopprimere l’infiammazione cronica e inibire la progressione dei cambiamenti cicatriziali. Prestare attenzione alla colonizzazione da MRSA/MRSE e selezionare antibiotici appropriati basati sulla coltura. Nei pazienti con SJS/TEN con gravi sequele oculari, il tasso di colonizzazione da MRSA/MRSE nel sacco congiuntivale è elevato, e questo può scatenare riacutizzazioni dell’infiammazione della superficie oculare o cheratiti infettive, pertanto si considera la coltura periodica del sacco congiuntivale e l’uso di antibiotici efficaci contro MRSA come vancomicina o linezolid quando necessario. Con i colliri steroidei nella fase cronica, prestare attenzione all’aumento della pressione intraoculare e al glaucoma secondario, ed eseguire misurazioni regolari della pressione intraoculare.
Lenti sclerali e riabilitazione visiva: le lenti a contatto rigide supportate dal limbo e le lenti sclerali sono efficaci per migliorare la funzione visiva in caso di secchezza oculare grave e superficie oculare irregolare.
Lenti sclerali per il miglioramento della vista: per i casi di secchezza oculare grave con superficie corneale irregolare, sono utili le lenti sclerali o le lenti a contatto di grande diametro supportate dal limbo come BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem). Mantenendo un liquido tampone tra la lente e la cornea, correggono otticamente le microirregolarità corneali e, garantendo un ambiente umido continuo, possono inibire la progressione del danno epiteliale. In molti pazienti con SJS bilaterale, si ottiene non solo la correzione refrattiva ma anche la riduzione del dolore, della fotofobia e della sensazione di corpo estraneo.
Per i gravi deficit visivi causati dall’invasione del tessuto congiuntivale sulla cornea, si eseguono il trapianto di cellule staminali del limbo (limbal stem cell transplantation; LSCT) e il trapianto di epitelio mucoso coltivato. Esistono tre tipi di trapianto di cellule staminali del limbo a seconda della tecnica chirurgica. Una revisione sistematica del trapianto autologo di cellule staminali del limbo riporta che il tasso di successo anatomico/funzionale dell’autotrapianto congiuntivale-limbare (conjunctival-limbal autograft; CLAu) è dell’81%/74,4%, quello della semplice epiteliotransplantazione limbare (simple limbal epithelial transplantation; SLET) è del 78%/68,6%, e quello dell’epiteliotransplantazione limbare coltivata (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) è del 61,4%/53% 9). CLAu e SLET hanno mostrato risultati significativamente migliori rispetto a CLET (p=0,0048) 9).
Per il trapianto di epitelio mucoso coltivato esiste un metodo che utilizza un foglio di epitelio mucoso orale autologo; il trapianto di epitelio mucoso orale autologo è riconosciuto come medicina avanzata in Giappone 13). Nei casi di SJS bilaterale in cui non è possibile ottenere tessuto limbare autologo, si preleva una piccola quantità di mucosa orale del paziente, la si espande in un foglio epiteliale su terreno di coltura, e poi la si trapianta sulla superficie corneale utilizzando amnion o colla di fibrina come supporto. Durante la preparazione del foglio epiteliale coltivato, si utilizza un terreno di coltura addizionato con retinolo e EGF per eliminare sostanze di origine eterologa. Talvolta si associa l’uso di mitomicina C per sopprimere l’attività dei fibroblasti. Dopo il trapianto, si continua la somministrazione combinata di colliri steroidei e immunosoppressori per prevenire la riacutizzazione dell’infiammazione della superficie oculare.
La cheratoplastica perforante (penetrating keratoplasty; PKP) viene presa in considerazione nei casi di cicatrici corneali, ma in assenza di cellule staminali del limbo si verifica facilmente una mancata riepitelizzazione e la prognosi da sola è limitata 8). Pertanto, nella LSCD grave, spesso si sceglie un intervento chirurgico in due fasi: prima si stabilizza la superficie oculare con un trapianto di cellule staminali del limbo o un trapianto di epitelio mucoso coltivato, e successivamente si esegue una cheratoplastica lamellare o perforante per l’opacità corneale 13).
La cornea artificiale di Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) è utilizzata come opzione per i casi gravi in cui è difficile recuperare la vista con altri trattamenti 8). In particolare, nei casi di SJS bilaterale senza fonte di innesto autologo, il tipo II (rivestito da membrana mucosa), che utilizza una parte ottica e una di supporto in titanio, è stato riportato come mezzo per superare la congiuntivalizzazione cronica e la simblefaron. Tuttavia, complicanze a lungo termine come glaucoma, distacco di retina, infezione ed esposizione del dispositivo non sono rare e richiedono una gestione rigorosa per tutta la vita. In un caso di SJS/TEN indotto da brinzolamide, è stata eseguita una cheratoplastica penetrante (PKP) per simblefaron e cicatrici corneali, con miglioramento dell’acuità visiva a 0,05 1).
Poiché l’infiammazione della superficie oculare può riacutizzarsi in seguito a interventi di chirurgia oculare come la cataratta, anche nei casi lievi è necessaria un’adeguata soppressione dell’infiammazione con steroidi orali dopo l’intervento. Prima dell’intervento, si deve verificare la presenza di MRSA o MRSE nella coltura del sacco congiuntivale e, se necessario, somministrare colliri antibiotici preoperatori. Per la chirurgia della cataratta, si raccomanda di ridurre al minimo l’incisione, proteggere la superficie oculare con sostanze viscoelastiche e completare l’intervento nel più breve tempo possibile.
QQual è la cosa più importante nel trattamento della fase acuta?
A
La cosa più importante è un’adeguata soppressione dell’infiammazione della superficie oculare nella fase acuta. Oltre alla terapia pulsata sistemica con steroidi (metilprednisolone 500-1.000 mg/die per 3 giorni) 10), è necessaria la somministrazione frequente di colliri a base di betametasone a livello locale. Se le cellule staminali epiteliali corneali possono essere preservate nella fase acuta, è probabile che la trasparenza corneale venga mantenuta. Nei casi di grado 2 o superiore, l’aggiunta precoce di trapianto di membrana amniotica può portare a una buona prognosi visiva anche nei casi gravi 8).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La fisiopatologia della SJS/TEN è spiegata da una risposta immunitaria cellulare eccessiva ai metaboliti del farmaco, in un contesto di predisposizione genetica, seguita da un’ampia apoptosi delle cellule epiteliali e da infiammazione secondaria e danno tissutale. Sebbene le cellule epiteliali della pelle e delle mucose siano il bersaglio comune a livello sistemico, sulla superficie oculare, a causa della combinazione della posizione delle cellule staminali del limbo, del flusso sanguigno e dei componenti del film lacrimale, l’infiammazione tende a protrarsi e porta più facilmente alla perdita della capacità di rigenerazione tissutale.
SJS/TEN è classificata come reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata). I metaboliti del farmaco vengono presentati sulle molecole MHC di classe I, e i linfociti T citotossici CD8+ (CTL) svolgono un ruolo centrale 5). I linfociti T CD8+ attivati secernono TNF-α e IFN-γ, inducendo i cheratinociti a produrre ossido nitrico (NO). Questo NO promuove la morte dei cheratinociti attraverso la via Fas/FasL 5). L’apoptosi estesa dei cheratinociti provoca necrosi e distacco dell’intero spessore epidermico, che si osserva come necrosi completa dello strato basale dell’epidermide, caratteristica istopatologica di SJS/TEN. La conferma del segno di Nikolsky positivo e della necrosi dello strato basale epidermico tramite biopsia cutanea è utile per la diagnosi differenziale con SSSS.
La granulysin è stata identificata come il principale mediatore della morte dei cheratinociti in SJS/TEN 5). Anche le cellule NK mediano la morte dei cheratinociti attraverso il legame del recettore CD94/NKG2C con le molecole HLA-E sui cheratinociti 5). Il TNF-α regola positivamente l’espressione delle molecole correlate alla morte cellulare nell’epidermide, portando infine a un esteso distacco epidermico 5).
Inoltre, si ritiene che la vasculite dovuta al deposito di immunocomplessi nelle pareti dei vasi sanguigni subepiteliali della cute e delle mucose possa essere coinvolta, e i disturbi della microcircolazione contribuiscono alla formazione di erosioni e al ritardo della guarigione delle ferite. Si ipotizza anche che l’inibizione della produzione di prostaglandine, meccanismo comune dei FANS, possa essere coinvolta nell’insorgenza di SJS/TEN 13).
Nell’occhio, il distacco epiteliale e la perdita degli emidesmosomi possono verificarsi prima dell’infiltrazione di cellule immunitarie 8). Nei cheratinociti precoci si osserva vacuolizzazione basale nonostante l’assenza di cellule immunitarie, suggerendo una disregolazione delle citochine prima dell’infiltrazione immunitaria 8). Ciò indica che l’infiammazione della superficie oculare può precedere o verificarsi contemporaneamente alla reazione farmacologica sistemica, e costituisce la base per cui la somministrazione frequente di steroidi topici nella fase acuta non è solo una terapia sintomatica ma un intervento patogenetico importante.
Nella fase tardiva, i linfociti T citotossici CD8+ infiltrano e prendono di mira i cheratinociti 8). Nella fase cronica, i neutrofili persistono nel tessuto congiuntivale, guidando la disregolazione immunitaria e potenzialmente portando a danni alle cellule staminali del limbo8). La persistenza dell’infiammazione cronica può progredire verso fibrosi e cicatrizzazione congiuntivale, portando a una riduzione delle cellule caliciformi, all’ostruzione delle ghiandole lacrimali accessorie e alla disfunzione delle ghiandole di Meibomio, che possono fissare la rottura del film lacrimale. Per interrompere questa catena nella fase cronica, a volte si utilizza una soppressione a lungo termine con steroidi topici a bassa concentrazione anche per infiammazioni lievi.
Anatomia delle cellule staminali epiteliali corneali e meccanismi di perdita
Le cellule staminali epiteliali corneali risiedono nelle cellule basali dell’epitelio limbare (limbus) e si stima che costituiscano meno dell’1% di tutte le cellule basali. Queste cellule staminali migrano centripetamente verso il centro della cornea, proliferando e differenziandosi, mantenendo così il turnover dell’intero epitelio corneale. Una caratteristica anatomica dell’epitelio limbare è la presenza di pieghe radiali chiamate palisades of Vogt (POV), che formano un microambiente specializzato ricco di vasi sanguigni, nervi e nicchie di cellule staminali. I POV sono normalmente più facilmente osservabili nelle porzioni superiore e inferiore, ma possono non essere chiaramente visibili in occhi sani di bambini sotto i 10 anni o adulti sopra i 70 anni; pertanto, la diagnosi non si basa esclusivamente sulla scomparsa dei POV, ma viene valutata in combinazione con reperti come l’invasione dell’epitelio congiuntivale e le differenze di colorazione epiteliale.
Quando si verifica un’estesa perdita di epitelio corneale e congiuntivale nella fase acuta, con conseguente scomparsa delle cellule staminali limbari, l’epitelio di origine congiuntivale ricopre la superficie corneale, causando opacizzazione e neovascolarizzazione. Questo processo è chiamato deficienza delle cellule staminali limbari (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). La SJS è una delle principali cause di LSCD cronica; in uno studio su 738 occhi in un singolo centro, il 10,4% era dovuto a SJS8). Recentemente, si stanno sviluppando tentativi di diagnosi oggettiva della gravità e della distribuzione della LSCD combinando l’identificazione delle cellule caliciformi tramite citologia da impronta, l’osservazione diretta delle cellule basali dei POV con microscopia confocale in vivo e la valutazione stratificata dello spessore epiteliale con OCT del segmento anteriore8).
HLA-A*02:06 è fortemente associato a SJS/TEN con gravi complicanze oculari nella popolazione giapponese12). Sono stati identificati HLA di suscettibilità specifici per diversi farmaci, come HLA-B*58:01 (allopurinolo), HLA-B*15:02 (carbamazepina) e HLA-B*57:01 (abacavir), e lo screening pre-farmaco sta diventando sempre più un’area in cui è possibile prevenire l’insorgenza della malattia8). Questi polimorfismi HLA funzionano come molecole chiave che determinano l’interazione tra il recettore delle cellule T (TCR) e il farmaco/i suoi metaboliti. Sono state proposte l’ipotesi dell’aptene e l’ipotesi p-i (interazione farmacologica), secondo cui la molecola del farmaco stessa o i suoi metaboliti reattivi si legano direttamente al solco di legame peptidico della molecola HLA, alterando la presentazione dei peptidi self e inducendo una risposta aberrante delle cellule T autoreattive. La chiarificazione di questi meccanismi molecolari costituirà la base per future strategie di prevenzione e per la selezione sicura dei farmaci.
Nella SJS/TEN indotta da inibitori di PD-1, l’espressione di PD-L1, normalmente non rilevabile nella pelle sana, è significativamente upregolata nei linfociti e nei cheratinociti5). Ciò porta alla morte dei cheratinociti mediata dai linfociti T CD8+ attivati5).
QPerché rimane un danno permanente alla cornea?
A
Nella fase acuta, se le cellule staminali epiteliali corneali (presenti nelle cellule basali dell’epitelio limbare) vengono perse, la rigenerazione dell’epitelio corneale diventa impossibile. La superficie corneale viene ricoperta da tessuto congiuntivale con vasi sanguigni e stroma, diventando opaca e irregolare. Nella fase cronica, la presenza persistente di neutrofili guida la disregolazione immunitaria e mantiene il danno alle cellule staminali 8). L’occlusione dei dotti lacrimali contribuisce anche all’insufficienza di secrezione lacrimale, e l’occhio secco e l’opacità corneale persistono per tutta la vita.
Con l’aumento dell’uso degli ICI, le segnalazioni di SJS/TEN sono in aumento. In uno studio su 13 casi (Cina) di SJS/TEN indotto da Tislelizumab, 9 erano maschi, con un’età media di 73,15±7,13 anni 5). I regimi terapeutici includevano steroidi da soli, steroidi+IVIG, steroidi+IVIG+ciclosporina, e 12 pazienti sono migliorati 5).
In un caso di SJS/TEN indotto da tislelizumab che non è migliorato con il trattamento iniziale con steroidi e IVIG, è stato utilizzato un inibitore del TNF-α (proteina di fusione del recettore II del TNF umano ricombinante con anticorpo) in combinazione con emopurificazione, ottenendo un miglioramento 5). L’applicazione degli inibitori del TNF-α nel trattamento del SJS/TEN sta attirando attenzione come nuova strategia terapeutica.
Foglietti epiteliali corneali coltivati e medicina rigenerativa
La medicina rigenerativa per la carenza di cellule staminali limbari ha fatto grandi progressi negli ultimi anni. Aggiungendo retinolo ed EGF al terreno di coltura, è possibile produrre foglietti epiteliali corneali senza cellule feeder e siero, e materiali di trapianto privi di sostanze di origine eterologa stanno trovando applicazione clinica 13). Il trapianto di epitelio orale autologo può essere utilizzato come fonte di cellule autologhe anche per LSCD bilaterale, ed è indicato per malattie gravi della superficie oculare come SJS 13). SLET si sta diffondendo come tecnica chirurgica più semplice ed economica rispetto a LSCT, e una revisione degli studi esistenti mostra risultati superiori rispetto a CLET 9). Inoltre, un prodotto con foglietti epiteliali derivati da mucosa orale adesi a una matrice amniotica è stato commercializzato come prodotto per medicina rigenerativa, e la sua applicazione clinica per LSCD bilaterale sta progredendo. Studi clinici su foglietti epiteliali corneali derivati da cellule iPS sono in corso anche in Giappone, e sono attesi come terapia di prossima generazione per pazienti con malattie bilaterali che non possono ottenere cellule autologhe.
È stato riportato che anche i colliri sulfonamidici possono causare SJS/TEN sistemico. Sei giorni dopo l’inizio del collirio a base di brinzolamide, si è sviluppata una reazione sistemica che ha coinvolto il 99% della superficie corporea 1). È stato dimostrato che la via di assorbimento attraverso la congiuntiva e la mucosa nasale può indurre una risposta immunitaria sistemica in individui geneticamente suscettibili 1). Questa scoperta indica che anche i colliri usati in oftalmologia possono scatenare gravi eruzioni cutanee farmacologiche sistemiche, richiedendo una valutazione attenta nella prescrizione a pazienti con storia di allergie farmacologiche.
Sono stati riportati casi di SJS/TEN complicati da diabete mellito di tipo 1 fulminante 3). Si ipotizza che una risposta immunitaria sistemica distrugga le cellule beta pancreatiche, sottolineando l’importanza del monitoraggio glicemico durante la gestione della SJS/TEN 3). Inoltre, come complicanze sistemiche della SJS/TEN sono state riportate polmonite interstiziale acuta, danno renale acuto, disfunzione epatica e anomalie della coagulazione, rendendo indispensabile un monitoraggio continuo di più organi nella gestione sistemica.
Istituzione di un sistema di follow-up a lungo termine
I pazienti con SJS/TEN che hanno sviluppato gravi sequele oculari richiedono una combinazione di più trattamenti per tutta la vita, tra cui trapianto di cornea, trapianto di cellule staminali limbari, cornea artificiale e lenti sclerali. Inoltre, sono necessari il trattamento continuo di occhio secco, trichiasi e congiuntivite cronica, la valutazione regolare del campo visivo e della pressione intraoculare, e la gestione del glaucoma secondario e della cataratta. Pertanto, è difficile gestire il paziente con una sola istituzione o un singolo reparto; è indispensabile un sistema di follow-up a lungo termine incentrato su un oftalmologo specializzato in cornea e una collaborazione multidisciplinare con dermatologia, reumatologia, odontoiatria e chirurgia orale, e medicina riabilitativa. Per mantenere la qualità di vita del paziente, sono importanti anche la cura per ipovisione e il supporto lavorativo, e si raccomanda l’introduzione precoce della riabilitazione visiva. Per quanto riguarda i sistemi di assistenza finanziaria medica, le gravi sequele oculari associate a SJS/TEN possono essere parzialmente coperte dal quadro delle malattie rare designate “eritema polimorfo grave (fase acuta)” e delle malattie corneali come sequele, pertanto è auspicabile fornire informazioni in collaborazione con un assistente sociale medico.
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