La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) è una malattia acuta della pelle e delle mucose caratterizzata da febbre alta improvvisa, congiuntivite, eruzione cutanea seguita da erosioni e vesciche sulla pelle e sulle mucose di tutto il corpo. La necrolisi epidermica tossica (TEN) è una forma che include i casi gravi di SJS. Molti pazienti hanno una storia di assunzione di farmaci prima dell’insorgenza, ed è anche un grave effetto collaterale dei farmaci. Questa malattia prende il nome dai pediatri americani Albert Mason Stevens e Frank Chambliss Johnson, che nel 1922 riportarono due casi di bambini con febbre, congiuntivite ed erosioni cutanee e della mucosa orale. Successivamente, nel 1956, Alan Lyell riportò la necrolisi epidermica tossica (TEN), ed entrambe furono classificate come parte dello stesso spettro di eruzioni cutanee gravi da farmaci.
Classificazione
Area delle lesioni cutanee
SJS
Meno del 10% della superficie corporea
Sovrapposizione SJS/NET
10–30% della superficie corporea
NET
Più del 30% della superficie corporea
I segni oculari della SJS e della NET sono simili ed è difficile distinguerli solo con l’esame oculare. Per questo in oftalmologia si raggruppano spesso SJS e NET sotto il termine SJS in senso lato. Anche il meccanismo patogenetico e le sequele oculari sono trattati come uno spettro quasi comune.
L’incidenza è molto rara, pochi casi per milione di persone all’anno, ma colpisce tutte le età, inclusi i bambini, senza differenza di sesso. Negli Stati Uniti è stata riportata un’incidenza di 12,35 casi per milione di persone all’anno 8). Il tasso di mortalità è elevato: 4,8% per la SJS e 14,8% per la NET 3), e per la NET si riporta fino al 30% in alcuni studi 1).
La frequenza delle complicanze oculari nella SJS/NET è di circa il 70% e si verifica nel 53-88% degli adulti 8). In particolare, le complicanze oculari gravi con sia pseudomembrana che difetto epiteliale corneocongiuntivale si osservano in circa il 40% di tutti i casi di SJS/NET 10). A causa dell’alto tasso di mortalità, nella fase acuta la gestione sistemica è prioritaria, ma la sequele più comune è il danno oculare, con compromissione visiva da grave opacità corneale e secchezza oculare che persistono per tutta la vita 11). Nei casi che evolvono in insufficienza di cellule staminali epiteliali corneali, le cellule epiteliali corneali che dovrebbero essere fornite centripetamente dal limbo sono insufficienti e un tessuto di origine congiuntivale con vasi sanguigni invade la superficie corneale. Questo cambiamento irreversibile è il nucleo della compromissione visiva, quindi la qualità del trattamento acuto entro i primi giorni dall’esordio è il fattore più importante per la prognosi 13).
La SJS/NET è spesso riconosciuta in pediatria, dermatologia o medicina d’urgenza, ma nei casi in cui i sintomi oculari precedono le lesioni cutanee, il paziente può presentarsi prima dall’oculista. Nelle forme di esordio con febbre sistemica ed eruzione cutanea, la diagnosi differenziale con una congiuntivite bilaterale acuta è sempre problematica. Pertanto, anche per l’oculista generale, è importante garantire una diagnosi precoce e un rinvio al trattamento multidisciplinare nell’ottica di una collaborazione multiprofessionale. Alla prima visita, non trascurare la valutazione dei sintomi sistemici e l’osservazione delle mucose cutanee; in caso di congiuntivite bilaterale con febbre, è necessario collaborare attivamente con dermatologi e medici d’urgenza. Nei casi sospetti, iniziare precocemente il trattamento ospedaliero e, in oftalmologia, un atteggiamento proattivo di intervento acuto senza esitazione migliora direttamente la prognosi visiva.
QQual è la differenza tra SJS e NET?
A
La SJS e la NET sono malattie dello stesso spettro e vengono classificate in base all’area delle lesioni cutanee. Meno del 10% della superficie corporea è SJS, 10-30% è sovrapposizione SJS/NET, e più del 30% è NET. I segni oculari sono simili e difficili da distinguere, quindi in oftalmologia vengono raggruppati sotto il termine SJS in senso lato. Il tasso di mortalità è del 4,8% per la SJS e del 14,8% per la NET 3). L’incidenza di complicanze oculari gravi è di circa il 40% di tutti i casi di SJS/NET 10).
Fotografia della superficie oculare nella sindrome di Stevens-Johnson
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Entrambi gli occhi sono ristretti e non possono aprirsi completamente, l’occhio destro anteriore è coperto da cicatrici e tessuto di granulazione, e l’occhio sinistro presenta restringimento e cicatrici dopo trapianto palpebrale. Ciò illustra i gravi cambiamenti della superficie oculare nella fase cronica, nei principali sintomi e segni clinici.
Arrossamento bilaterale degli occhi, sensazione di corpo estraneo e dolore oculare : Contemporaneamente o entro pochi giorni dai sintomi oculari compare un’eruzione cutanea principalmente sul tronco.
Riduzione dell’acuità visiva : Causata da difetto epiteliale corneocongiuntivale in fase acuta e opacità corneale in fase cronica.
Sensazione di secchezza e fotofobia : Persistono in fase cronica a causa dell’occhio secco.
Affaticamento e mal di gola : Avvertiti da molti pazienti come sintomi prodromici simil-influenzali prima dell’insorgenza.
Segni clinici (reperti confermati dal medico all’esame)
Iperemia congiuntivale bilaterale : Arrossamento grave che si verifica quasi contemporaneamente alle eruzioni mucose e cutanee.
Formazione di pseudomembrana : Reperto caratteristico della fase acuta, aderente alla superficie congiuntivale a forma di ala.
Difetto epiteliale corneocongiuntivale : Può essere esteso. Un difetto epiteliale persistente può portare a infezione corneale, fusione o perforazione.
Arrossamento e gonfiore palpebrale : Nei casi gravi, l’apertura delle palpebre può essere impossibile. Si osserva anche perdita delle ciglia.
Pseudomembrana corneale : Può comparire alcuni giorni dopo il ricovero4).
I segni oculari acuti sono direttamente collegati alla classificazione di gravità : Secondo la classificazione di gravità oculare acuta di Sotozono et al., i gradi da 0 a 3 sono determinati in base alla presenza di pseudomembrana, difetto epiteliale e difetto epiteliale corneale11).
Se il paziente consulta un oculista prima di notare l’eruzione cutanea, può essere erroneamente diagnosticato come congiuntivite virale. È necessario verificare la presenza di febbre ed eruzione cutanea generalizzata.
Fase cronica (fase cicatriziale)
Secchezza oculare grave: l’insufficienza di secrezione lacrimale dovuta all’ostruzione dei dotti lacrimali è presente in quasi tutti i casi. È frequente anche la disfunzione delle ghiandole di Meibomio.
Trichiasi: persiste per anni e peggiora le condizioni della superficie oculare. Spesso richiede l’epilazione 3-4 volte al mese secondo il ciclo del pelo.
Simbledaron: scomparsa del fornice e adesione tra congiuntiva palpebrale e congiuntiva bulbare.
Invasione congiuntivale della cornea: la perdita delle cellule staminali epiteliali corneali porta alla copertura della superficie corneale da parte del tessuto congiuntivale, causando deficit visivo.
Cheratinizzazione epiteliale: nei casi gravi, la superficie corneocongiuntivale si cheratinizza come la pelle.
Scomparsa delle palizzate di Vogt (POV): segno clinico della perdita delle cellule staminali epiteliali corneali al limbus.
La gravità delle complicanze oculari non è sempre correlata all’estensione delle lesioni cutanee. Sono stati riportati casi in cui l’occhio non trattato con colliri ha riportato danni più gravi rispetto all’occhio controlaterale, indicando che SJS/TEN è fondamentalmente una malattia immunitaria sistemica1).
La presenza di pseudomembrane, difetti epiteliali corneali e iperemia congiuntivale in fase acuta sono fattori importanti per prevedere lo sviluppo di complicanze oculari. Uno studio multicentrico giapponese ha riportato che i casi con pseudomembrane o difetti epiteliali corneali in fase acuta sviluppano sequele oculari gravi in fase cronica con un’alta incidenza11). Pertanto, in fase acuta, è necessario registrare quotidianamente o ogni pochi giorni i reperti oculari in dettaglio e seguire la gradazione nel tempo.
SJS/TEN è spesso scatenato dalla somministrazione di farmaci. Nei bambini, spesso precede un’infezione da micoplasma. Prima dell’esordio, i pazienti spesso avvertono sintomi simil-influenzali come affaticamento e mal di gola, e si ritiene che un’infezione virale sia il fattore scatenante, ma il meccanismo dettagliato è sconosciuto. Il periodo di latenza tra l’inizio della somministrazione del farmaco e l’esordio è generalmente relativamente breve, da 4 giorni a 1 mese, e l’esordio entro 2-3 settimane dall’inizio del farmaco sospetto è il più frequente. Tuttavia, esistono casi di esordio dopo somministrazione a lungo termine, e la relazione causale non può essere esclusa solo sulla base della durata della somministrazione.
Categoria di causa
Farmaci/fattori rappresentativi
Antibiotici
Sulfamidici (associazione ST, ecc.) più frequenti
Farmaci antiepilettici
Carbamazepina, fenitoina, lamotrigina
Analgesici antipiretici
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Farmaci per l’iperuricemia
Allopurinolo
Farmaci antitumorali
Inibitori dei checkpoint immunitari (ICI)
Infezioni
Infezione da Mycoplasma (soprattutto nei bambini), virus herpes simplex
In particolare, sono stati riportati numerosi casi con farmaci antiepilettici. Sono stati descritti casi insorti dopo 35 giorni di associazione di carbamazepina e fenitoina 3) e casi di TEN dopo passaggio a lamotrigina 7). Il contributo dei FANS è attribuito all’inibizione della produzione di prostaglandine.
Negli ultimi anni sono stati riportati anche casi di SJS/TEN indotti da inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). In uno studio post-marketing di tislelizumab, sono stati identificati 3 casi di TEN su 3.795 eventi avversi 5). Il tempo mediano di insorgenza di SJS/TEN indotto da ICI è di 32 giorni, e un follow-up di 305 casi ha riportato 69 decessi 4).
Anche i colliri possono indurre SJS/TEN. È stato riportato un caso di SJS/TEN overlap sistemico (superficie corporea 99%) dopo l’uso di collirio a base di brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica sulfonamidico 1). L’assorbimento sistemico attraverso la congiuntiva e la mucosa nasale potrebbe scatenare una reazione immunitaria sistemica in individui geneticamente predisposti.
Sono stati riportati anche casi di SJS/TEN dopo vaccinazione anti-COVID-19 2). Il SJS/TEN indotto da vaccino tende a manifestarsi più precocemente (1-8 giorni) rispetto a quello indotto da farmaci (2-3 settimane) 2).
Il genotipo HLA è fortemente associato alla suscettibilità a SJS/TEN. Si raccomanda lo screening per HLA-B58:01 prima della somministrazione di allopurinolo e per HLA-B15:02 prima della somministrazione di carbamazepina 8). Inoltre, è stato riportato che HLA-A*02:06 è fortemente associato a SJS/TEN in pazienti giapponesi con gravi complicanze oculari 12). L’analisi di questi polimorfismi HLA gioca un ruolo importante nell’identificazione del farmaco causale e nello screening pre-farmacologico.
QQuali farmaci causano SJS/TEN?
A
I farmaci causali più comuni sono i sulfamidici (antibiotici) e gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, lamotrigina), seguiti da FANS e allopurinolo. Recentemente, sono in aumento le segnalazioni anche con ICI (inibitori del checkpoint immunitario) 5)6). I colliri (brinzolamide) possono indurre SJS/TEN sistemico 1). Sono stati segnalati casi anche dopo la vaccinazione anti-COVID-19 2). Specifici polimorfismi HLA come HLA-B58:01, HLA-B15:02 e HLA-A*02:06 determinano la suscettibilità 8)12).
Criteri diagnostici per SJS (3 elementi obbligatori)10): (1) lesioni mucose gravi alle giunzioni cutaneo-mucose (emorragiche o congestizie), (2) erosioni o bolle su meno del 10% della superficie corporea, (3) febbre ≥ 38°C. La diagnosi di SJS viene posta se tutti e tre i criteri principali sono soddisfatti. I reperti accessori includono eritema polimorfo a bersaglio atipico, congiuntivite aspecifica bilaterale (con o senza danno epiteliale corneale e formazione di pseudomembrane) e alterazioni necrotiche epidermiche all’esame istopatologico.
Criteri diagnostici per TEN (3 elementi obbligatori)10): bolle, distacco epidermico o erosioni su più del 10% della superficie corporea, esclusione della sindrome della cute scottata stafilococcica (SSSS) e febbre ≥ 38°C.
I casi diagnosticati come SJS possono evolvere in TEN nella fase acuta, pertanto è necessaria una rivalutazione dopo la valutazione iniziale 10).
Gradazione delle complicanze oculari
Grado 0: Nessuna lesione oculare. Si raccomandano lacrime artificiali profilattiche 11).
Grado 1: Solo iperemia congiuntivale, senza lesioni corneali. Si raccomandano colliri antibiotici 3 volte al giorno e colliri steroidei 6 volte al giorno 8).
Grado 2: Lesione corneale presente, senza pseudomembrana. Oltre a quanto sopra, si raccomanda il trapianto di membrana amniotica (Prokera o amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grado 3: Lesione corneale con pseudomembrana. Si raccomanda un trattamento aggressivo inclusa l’AMT8).
Valutazione della gravità sistemica mediante SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) è un sistema di punteggio ampiamente utilizzato per la prognosi di SJS/TEN. Valuta 7 parametri: età ≥ 40 anni, presenza di tumore maligno, frequenza cardiaca ≥ 120/min, area di distacco epidermico ≥ 10%, azoto ureico sierico elevato, glicemia elevata, bicarbonato sierico basso. All’aumentare del punteggio, aumenta la mortalità, fornendo un indicatore oggettivo della necessità di terapia intensiva e gestione sistemica. L’oculista contribuisce alla decisione terapeutica condividendo lo SCORTEN in collaborazione con dermatologia e pronto soccorso.
Esame con lampada a fessura: Valutazione di pseudomembrana, iperemia congiuntivale, difetti epiteliali corneocongiuntivali e simblefaron.
Colorazione con fluoresceina: Visualizzazione dell’estensione dei difetti epiteliali corneocongiuntivali.
Coltura del sacco congiuntivale: In caso di riacutizzazione infettiva in fase cronica, conferma del portatore di MRSA o MRSE.
Citologia per impronta: Conferma dell’invasione corneale dell’epitelio congiuntivale e della presenza di cellule caliciformi.
OCT del segmento anteriore e microscopia confocale in vivo: Ausilio nella valutazione di POV e dell’epitelio corneale, nonché nella diagnosi di insufficienza delle cellule staminali limbari8).
Tipizzazione HLA: Utilizzata per l’identificazione del farmaco causale o lo screening pre-prescrizione8)12).
Congiuntivite virale: Può essere diagnosticata erroneamente in fase acuta se si presentano solo sintomi oculari. Prestare attenzione alla presenza di febbre sistemica ed eruzione cutanea.
Pemfigoide oculare cicatriziale: Simile in fase cronica a una cheratocongiuntivopatia cicatriziale. Malattia autoimmune a decorso lento; la citologia per impronta e l’immunoistochimica sono utili per differenziare le due malattie.
Sindrome della cute ustionata da stafilococco (SSSS): Deve essere esclusa secondo i criteri diagnostici di TEN. La SSSS si verifica principalmente nei bambini, il distacco epidermico è superficiale a livello dello strato granuloso, istopatologicamente distinto dal TEN che causa necrosi fino al derma.
Insufficienza delle cellule staminali limbari post-traumatica chimica o termica: Differenziazione tramite anamnesi8).
Blefarite / Meibomite: Nella fase cronica, da considerare come diagnosi differenziale per le alterazioni del bordo palpebrale, ma distinta dalla presenza o assenza di cicatrizzazione.
Trattamento sistemico: La terapia pulsata con steroidi (metilprednisolone 500-1.000 mg/die × 3 giorni × 1-2 cicli) viene somministrata precocemente dopo l’esordio della malattia10). Nei casi gravi si aggiunge terapia con immunoglobuline endovenose (0,4-1,0 g/kg/die × 3-5 giorni) o plasmaferesi. È importante somministrare dosi elevate il più presto possibile, se le condizioni generali lo consentono, per sopprimere la progressione dell’infiammazione della superficie oculare. Opzioni aggiuntive includono ciclosporina (3-5 mg/kg/die), etanercept, infliximab e altri inibitori del TNF-α, di cui è stata riportata efficacia in casi resistenti agli steroidi o persistenti. La gestione sistemica richiede controllo della temperatura, gestione dei fluidi, gestione nutrizionale e prevenzione delle infezioni in un’unità ustioni o terapia intensiva, con trattamento multidisciplinare da parte di un team.
Trattamento topico oculare: Collirio o pomata a base di betametasone vengono instillati frequentemente, 6-10 volte al giorno, per prevenire la formazione di simblefaron. Per la profilassi delle infezioni si associano antibiotici topici. La preservazione delle cellule staminali epiteliali corneali è il fattore più importante che determina la prognosi visiva nella fase cronica11)13).
Trapianto precoce di membrana amniotica (AMT): Raccomandato per grado 2 o superiore8). Un rapporto indica che 9 casi su 10 estremamente gravi hanno raggiunto un BCVA di 20/208). La cheratite infettiva si verifica nel 35% dei casi, pertanto è necessaria una profilassi antibiotica aggiuntiva8). Una valutazione oftalmologica entro 24-48 ore dall’esordio e un intervento precoce con AMT migliorano la prognosi visiva13). L’AMT può essere eseguita mediante sutura per coprire completamente la congiuntiva bulbare, il fornice e la congiuntiva palpebrale, oppure utilizzando un dispositivo ad anello senza sutura come Prokera. Prokera può essere posizionato in sala di trattamento, evitando un intervento chirurgico invasivo nella fase acuta, e il suo uso clinico è in espansione. La membrana amniotica ha proprietà antinfiammatorie, antiangiogeniche e anti-cicatriziali e promuove la guarigione delle ferite della superficie oculare attraverso il rilascio prolungato di fattori di crescita e citochine antinfiammatorie.
Trattamento della fase cronica
Gestione dell’occhio secco: Instillazione frequente di lacrime artificiali senza conservanti, collirio a base di acido ialuronico, collirio a base di rebamipide (aumento della produzione di mucina ed effetto antinfiammatorio), collirio a base di diquafosol (promozione della secrezione di acqua e mucina) e utilizzo di tappi puntiformi. L’occhio secco nella fase cronica della SJS non è semplicemente una riduzione del volume lacrimale, ma un occhio secco grave di tipo misto con anomalia dello strato lipidico dovuta a disfunzione delle ghiandole di Meibomio, deficit di mucina per riduzione delle cellule caliciformi e cheratinizzazione dell’epitelio congiuntivale. Pertanto, la gestione con un singolo farmaco è difficile e richiede una strategia di politerapia per compensare ciascun componente del film lacrimale. I conservanti peggiorano il danno epiteliale corneale e congiuntivale, quindi tutti i colliri devono essere scelti, per quanto possibile, in formulazione senza conservanti.
Gestione del trichiasi: Epilazione regolare ogni 3-4 settimane secondo il ciclo del pelo. Per ciglia sottili e depigmentate sono efficaci pinzette in titanio o pinzette per sutura. Nei casi ricorrenti si aggiunge un intervento di chirurgia plastica oculare per la resezione del bulbo pilifero o l’elettrolisi delle ciglia (distruzione del bulbo). Il trichiasi dopo SJS differisce dall’entropion senile comune: è causato da un lieve entropion marginale del bordo posteriore della palpebra che si estende al tessuto cicatriziale del bulbo pilifero, modificando la direzione di crescita delle ciglia. Pertanto, non è sufficiente la semplice epilazione, ma è necessario un trattamento attivo della cicatrizzazione del bordo palpebrale, la malattia di base. Se il trichiasi di lunga data viene lasciato non trattato, può causare pseudo-pterigio, astigmatismo corneale e opacità corneale, quindi è desiderabile un intervento precoce.
Gestione dell’infiammazione: Collirio steroideo a bassa concentrazione per sopprimere l’infiammazione cronica e rallentare la progressione dei cambiamenti cicatriziali. Monitorare la presenza di MRSA/MRSE e scegliere antibiotici appropriati in base alla coltura. Nei pazienti con SJS/TEN con gravi sequele oculari, il tasso di portatori di MRSA/MRSE nel sacco congiuntivale è elevato, il che può scatenare una riacutizzazione dell’infiammazione della superficie oculare o una cheratite infettiva. Pertanto, si devono considerare colture periodiche del sacco congiuntivale e, se necessario, l’uso di antibiotici efficaci contro MRSA come vancomicina o linezolid. Con i colliri steroidei in fase cronica, prestare attenzione all’aumento della pressione intraoculare e al glaucoma secondario, ed eseguire misurazioni regolari della pressione intraoculare.
Lenti sclerali e riabilitazione visiva: Le lenti a contatto rigide ad appoggio limbare e le lenti sclerali sono efficaci per migliorare la funzione visiva in caso di occhio secco grave e superficie oculare irregolare.
Lenti sclerali per il miglioramento della vista: Per i pazienti con occhio secco grave e superficie corneale irregolare, sono utili le lenti sclerali o le lenti a contatto di grande diametro ad appoggio limbare come BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem). Mantenendo una soluzione tampone tra la lente e la cornea, correggono otticamente le micro-irregolarità corneali e garantiscono un ambiente umido continuo, rallentando la progressione del danno epiteliale. Nella maggior parte dei pazienti con SJS bilaterale, si ottiene non solo la correzione refrattiva, ma anche una riduzione del dolore, della fotofobia e della sensazione di corpo estraneo.
Per i gravi disturbi visivi causati dall’invasione del tessuto congiuntivale nella cornea, si esegue il trapianto di cellule staminali limbari (limbal stem cell transplantation; LSCT) o il trapianto di epitelio mucoso coltivato. Esistono tre tipi di trapianto di cellule staminali limbari a seconda della tecnica chirurgica. Una revisione sistematica del trapianto autologo di cellule staminali limbari riporta che il tasso di successo anatomico/funzionale dell’autotrapianto congiuntivale-limbare (conjunctival-limbal autograft; CLAu) è dell’81%/74,4%, del semplice trapianto epiteliale limbare (simple limbal epithelial transplantation; SLET) del 78%/68,6% e del trapianto epiteliale limbare coltivato (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) del 61,4%/53%9). CLAu e SLET hanno mostrato risultati significativamente migliori rispetto a CLET (p=0,0048)9).
Per il trapianto di epitelio mucoso coltivato esiste un metodo che utilizza un foglio epiteliale autologo di mucosa orale. Il trapianto autologo di mucosa orale è riconosciuto come medicina avanzata in Giappone13). Nei casi di SJS bilaterale in cui il tessuto limbare autologo non è disponibile, si preleva una piccola quantità di mucosa orale del paziente, la si sviluppa in un foglio epiteliale in un terreno di coltura, e poi la si trapianta sulla superficie corneale utilizzando membrana amniotica o colla di fibrina come supporto. Durante la preparazione del foglio epiteliale coltivato, si utilizza un terreno addizionato con retinolo ed EGF per escludere sostanze di origine eterologa. Può essere combinato anche l’uso di mitomicina C per sopprimere l’attività dei fibroblasti. Dopo il trapianto, si continua la combinazione di colliri steroidei e immunosoppressori per prevenire la riacutizzazione dell’infiammazione della superficie oculare.
La cheratoplastica perforante (penetrating keratoplasty; PKP) è considerata nei casi di cicatrici corneali, ma in assenza di cellule staminali limbari la prognosi è limitata a causa dell’alta probabilità di fallimento della riepitelizzazione8). Pertanto, nella LSCD grave, si sceglie spesso un intervento chirurgico in due fasi: prima si stabilizza la superficie oculare con un trapianto di cellule staminali limbari o un trapianto di epitelio mucoso coltivato, e successivamente si esegue una cheratoplastica lamellare o perforante per l’opacità corneale in modo graduale13).
La cheratoprotesi di Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) viene utilizzata come opzione per i casi gravi in cui il recupero visivo è difficile con altri trattamenti 8). In particolare, nei casi di SJS bilaterale senza fonte di innesto autologo, il tipo II (rivestito da mucosa) che utilizza una parte ottica in titanio e una parte tissutale è stato riportato come mezzo per superare la congiuntivalizzazione cronica e la simblefaron. Tuttavia, complicanze a lungo termine come glaucoma, distacco di retina, infezione ed esposizione del dispositivo non sono rare e richiedono una gestione rigorosa per tutta la vita. In un caso di SJS/TEN indotto da brinzolamide, è stata eseguita PKP per simblefaron e cicatrice corneale, migliorando l’acuità visiva a 0,05 1).
Poiché l’infiammazione della superficie oculare può riacutizzarsi dopo interventi chirurgici oculari come la cataratta, anche nei casi lievi è necessaria una sufficiente antinfiammazione con steroidi orali dopo l’intervento. Prima dell’intervento, è necessario eseguire una coltura del sacco congiuntivale per verificare la presenza di MRSA o MRSE e, se necessario, somministrare colliri antibiotici preoperatori. Per la chirurgia della cataratta, si raccomanda di mantenere l’incisione piccola, proteggere la superficie oculare con sostanze viscoelastiche e completare l’intervento il più rapidamente possibile.
QQual è l'aspetto più importante nel trattamento della fase acuta?
A
L’antinfiammazione sufficiente della superficie oculare nella fase acuta è la più importante. Oltre alla terapia pulsata sistemica con steroidi (metilprednisolone 500-1.000 mg/die per 3 giorni) 10), è necessaria la somministrazione frequente di colliri a base di betametasone. Se le cellule staminali epiteliali corneali possono essere preservate nella fase acuta, la trasparenza corneale può essere mantenuta con alta probabilità. Per i gradi 2 e superiori, l’aggiunta precoce di trapianto di membrana amniotica consente di aspettarsi una buona prognosi visiva anche nei casi gravi 8).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
La fisiopatologia della SJS/TEN è spiegata da una risposta immunitaria cellulare eccessiva ai metaboliti dei farmaci in un contesto di predisposizione genetica, seguita da estesa apoptosi delle cellule epiteliali e infiammazione secondaria e danno tissutale. Sebbene le cellule epiteliali della pelle e delle mucose siano il bersaglio in tutto il corpo, sulla superficie oculare la combinazione della posizione delle cellule staminali limbari, del flusso sanguigno e dei componenti del film lacrimale rende l’infiammazione più prolungata e porta direttamente alla perdita della capacità di rigenerazione tissutale.
SJS/TEN è classificato come una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata). I metaboliti dei farmaci vengono presentati sulle molecole MHC di classe I, consentendo ai linfociti T citotossici CD8+ (CTL) di svolgere un ruolo centrale 5). Le cellule T CD8+ attivate secernono TNF-α e IFN-γ, inducendo i cheratinociti a produrre ossido nitrico (NO). Questo NO promuove la morte dei cheratinociti attraverso la via Fas/Fas ligand 5). L’apoptosi estesa dei cheratinociti provoca necrosi e distacco dell’intero spessore dell’epidermide, osservato istopatologicamente come necrosi completa dello strato basale dell’epidermide, caratteristica di SJS/TEN. La conferma di un segno di Nikolsky positivo e della necrosi dello strato basale tramite biopsia cutanea è utile per la differenziazione da SSSS e altre condizioni.
La granulysin è stata identificata come il principale mediatore della morte dei cheratinociti in SJS/TEN 5). Anche le cellule NK mediano la morte dei cheratinociti attraverso il legame del recettore CD94/NKG2C con le molecole HLA-E sui cheratinociti 5). Il TNF-α regola positivamente l’espressione delle molecole associate alla morte cellulare nell’epidermide, portando infine a un esteso distacco epidermico 5).
Inoltre, si ritiene che sia coinvolta una vasculite dovuta al deposito di complessi immuni nelle pareti dei vasi sanguigni subepiteliali della pelle e delle mucose, e i disturbi della microcircolazione contribuiscono alla formazione di erosioni e al ritardo della guarigione delle ferite. L’inibizione della produzione di prostaglandine, meccanismo comune dei FANS, è anche ipotizzata essere coinvolta nello sviluppo di SJS/TEN 13).
Nell’occhio, il distacco epiteliale e la perdita degli emidesmosomi possono verificarsi prima dell’infiltrazione di cellule immunitarie 8). Nei cheratinociti precoci si osserva vacuolizzazione basale nonostante l’assenza di cellule immunitarie, suggerendo una disregolazione delle citochine prima dell’infiltrazione immunitaria 8). Ciò suggerisce che l’infiammazione della superficie oculare precede o si verifica contemporaneamente alla reazione farmacologica sistemica, e costituisce la base dell’importanza della somministrazione frequente di steroidi topici in fase acuta non solo come trattamento sintomatico ma come intervento patologico.
In fase tardiva, i linfociti T citotossici CD8+ infiltrano e prendono di mira i cheratinociti 8). In fase cronica, la presenza persistente di neutrofili nel tessuto congiuntivale potrebbe alterare la regolazione immunitaria e portare a danni alle cellule staminali limbari 8). La persistenza dell’infiammazione cronica aggrava la fibrosi e la cicatrizzazione congiuntivale, portando attraverso la diminuzione delle cellule caliciformi, l’ostruzione delle ghiandole lacrimali accessorie e la disfunzione delle ghiandole di Meibomio a un’alterazione irreversibile del film lacrimale. Per interrompere questa cascata cronica, è necessaria una soppressione a lungo termine anche dell’infiammazione lieve con colliri steroidei a bassa concentrazione.
Anatomia delle cellule staminali epiteliali corneali e meccanismi della loro perdita
Le cellule staminali epiteliali corneali si trovano nelle cellule basali dell’epitelio limbare (limbus) e si stima che costituiscano meno dell’1% di tutte le cellule basali. Queste cellule staminali migrano centripetamente verso il centro della cornea mentre proliferano e si differenziano, mantenendo il turnover dell’intero epitelio corneale. Una caratteristica anatomica dell’epitelio limbare è la presenza di strutture plissettate radiali chiamate palizzate di Vogt (POV), che formano un microambiente specializzato ricco di vasi sanguigni, nervi e nicchie di cellule staminali. Le POV sono normalmente più facili da osservare nei quadranti superiore e inferiore, ma potrebbero non essere chiaramente visibili negli occhi sani di bambini sotto i 10 anni o adulti sopra i 70 anni, pertanto la diagnosi non si basa esclusivamente sulla scomparsa delle POV, ma viene valutata in combinazione con altri reperti come l’invasione dell’epitelio congiuntivale e le differenze di colorazione dell’epitelio.
Quando in fase acuta si verificano estesi difetti epiteliali corneali e congiuntivali con perdita delle cellule staminali limbari, l’epitelio di origine congiuntivale ricopre la superficie corneale, causando opacizzazione e neovascolarizzazione. Questo processo è chiamato insufficienza delle cellule staminali limbari (limbal stem cell deficiency, LSCD)8). La SJS è una delle principali cause di LSCD cronica; in uno studio su 738 occhi di un singolo centro, il 10,4% era dovuto a SJS8). Negli ultimi anni, si stanno compiendo tentativi di diagnosi oggettiva della gravità e della distribuzione della LSCD combinando l’identificazione delle cellule caliciformi mediante citologia da impronta, l’osservazione diretta delle cellule basali delle POV mediante microscopia confocale in vivo e la valutazione stratificata dello spessore epiteliale mediante tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore8).
HLA-A02:06 è fortemente associato a SJS/TEN con gravi complicanze oculari nei giapponesi12). Sono stati identificati HLA di suscettibilità per ciascun farmaco, come HLA-B58:01 (allopurinolo), HLA-B15:02 (carbamazepina) e HLA-B57:01 (abacavir), e lo screening pre-farmaco consente di prevenire l’insorgenza in un numero crescente di aree8). Questi polimorfismi HLA funzionano come molecole chiave che determinano l’interazione tra TCR (recettore delle cellule T) e il farmaco/i suoi metaboliti. Sono state proposte l’ipotesi dell’aptene e l’ipotesi p-i (interazione farmacologica), secondo cui la molecola del farmaco stessa o i suoi metaboliti reattivi si legano direttamente al solco di legame del peptide della molecola HLA, alterando la presentazione dei peptidi self e inducendo una risposta anomala delle cellule T autoreattive. La chiarificazione di questi meccanismi molecolari costituirà la base per future strategie di prevenzione e per una selezione sicura dei farmaci.
Meccanismo della SJS/TEN indotta da inibitori dei checkpoint immunitari (ICI)
Nella SJS/TEN indotta da inibitori di PD-1, l’espressione di PD-L1, normalmente non rilevabile nella pelle sana, è significativamente upregolata nei linfociti e nei cheratinociti5). Ciò porta alla morte dei cheratinociti da parte delle cellule T CD8+ attivate5).
QPerché rimangono danni permanenti alla cornea?
A
In fase acuta, la scomparsa delle cellule staminali epiteliali corneali (situate nelle cellule basali dell’epitelio limbare) rende impossibile la rigenerazione dell’epitelio corneale. La superficie corneale viene ricoperta da tessuto congiuntivale con vasi e tessuto connettivo, diventando opaca e irregolare. In fase cronica, la presenza persistente di neutrofili guida la disregolazione immunitaria e mantiene il danno alle cellule staminali 8). Anche l’ostruzione dei dotti lacrimali causa una secrezione lacrimale insufficiente, e l’occhio secco e l’opacità corneale persistono per tutta la vita.
Con l’aumento dell’uso degli ICI, le segnalazioni di SJS/TEN sono in aumento. Uno studio su 13 casi (Cina) di SJS/TEN indotto da tislelizumab ha mostrato che 9 erano maschi, con un’età media di 73,15 ± 7,13 anni 5). I regimi terapeutici includevano steroidi da soli, steroidi + IVIG, steroidi + IVIG + ciclosporina, ecc., e 12 pazienti sono migliorati 5).
In un caso di SJS/TEN indotto da tislelizumab che non è migliorato con il trattamento iniziale con steroidi e IVIG, l’uso combinato di un inibitore del TNF-α (proteina di fusione del recettore II del TNF umano ricombinante con anticorpo) e purificazione del sangue ha portato a un miglioramento 5). L’applicazione degli inibitori del TNF-α nel trattamento del SJS/TEN sta attirando l’attenzione come nuova strategia terapeutica.
Lamine epiteliali corneali coltivate e medicina rigenerativa
La medicina rigenerativa per la deficienza di cellule staminali limbari ha fatto grandi progressi negli ultimi anni. L’aggiunta di retinolo ed EGF al mezzo consente di produrre lamine epiteliali corneali senza cellule feeder e siero, e materiali da trapianto privi di sostanze xenogeniche stanno entrando in uso clinico 13). Il trapianto di epitelio della mucosa orale autologo può essere utilizzato come fonte di cellule autologhe anche per la LSCD bilaterale ed è indicato per malattie gravi della superficie oculare come la SJS 13). La SLET si sta diffondendo come tecnica più semplice e a basso costo tra le LSCT, e una revisione degli studi esistenti mostra risultati superiori rispetto alla CLET 9). Inoltre, un prodotto costituito da un foglio di cellule epiteliali della mucosa orale adeso a una membrana amniotica è stato commercializzato come prodotto di medicina rigenerativa e la sua applicazione clinica per la LSCD bilaterale sta progredendo. Studi clinici su lamine di cellule epiteliali corneali derivate da cellule iPS sono in corso anche in Giappone e sono attesi come trattamento di prossima generazione per pazienti con malattie bilaterali senza fonte di cellule autologhe.
È stato riportato che anche i colliri a base di sulfonamidi possono causare SJS/TEN sistemico. Sei giorni dopo l’inizio del collirio al brinzolamide, si è sviluppata una reazione sistemica che copriva il 99% della superficie corporea 1). È stato dimostrato che la via di assorbimento attraverso la congiuntiva e la mucosa nasale può innescare una risposta immunitaria sistemica in individui geneticamente sensibili 1). Questa scoperta indica che anche i colliri utilizzati in oftalmologia possono scatenare gravi eruzioni cutanee farmacologiche sistemiche, e si richiede cautela nella prescrizione a pazienti con storia di allergia ai farmaci.
Sono stati riportati casi di SJS/TEN complicati da diabete di tipo 1 fulminante 3). Si presume che una risposta immunitaria sistemica distrugga le cellule β pancreatiche, sottolineando l’importanza del monitoraggio glicemico durante la gestione del SJS/TEN 3). Altre complicanze sistemiche del SJS/TEN includono polmonite interstiziale acuta, danno renale acuto, disfunzione epatica e anomalie della coagulazione, rendendo indispensabile il monitoraggio continuo di più organi nella gestione sistemica.
Istituzione di un sistema di follow-up a lungo termine
I pazienti con gravi sequele oculari da SJS/TEN necessitano di una combinazione di più trattamenti per tutta la vita, tra cui trapianto di cornea, trapianto di cellule staminali limbari, cornea artificiale e lenti sclerali. Inoltre, sono necessari il trattamento continuo di occhio secco, trichiasi e congiuntivite cronica, la valutazione regolare del campo visivo e della pressione intraoculare, e la gestione del glaucoma secondario e della cataratta. Pertanto, è difficile gestire questi pazienti in un singolo istituto o reparto; sono essenziali un sistema di follow-up a lungo termine incentrato su uno specialista della cornea e una collaborazione multidisciplinare con i reparti di dermatologia, medicina interna (collagenopatie), chirurgia odontoiatrica e orale, e riabilitazione. Per mantenere la qualità di vita dei pazienti, sono importanti la cura della bassa visione e il supporto all’occupazione, e si raccomanda un’introduzione precoce alla riabilitazione visiva. Per quanto riguarda il sistema di assistenza finanziaria medica, le gravi sequele oculari da SJS/TEN possono essere parzialmente coperte dal quadro delle malattie rare designate “eritema polimorfo grave (fase acuta)” e delle malattie corneali come sequele; pertanto, è auspicabile fornire informazioni in collaborazione con un assistente sociale medico.
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