L’infliximab (nome commerciale: Remicade®) è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano che si lega specificamente al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Il suffisso ‘imab’ in infliximab indica un anticorpo chimerico, a differenza di ‘umab’ (come adalimumab) che denota un anticorpo completamente umano. Questa differenza si manifesta in termini di immunogenicità: l’infliximab chimerico è più incline a indurre anticorpi anti-farmaco rispetto agli anticorpi completamente umani 2).
Tra gli agenti biologici per il trattamento dell’uveite non infettiva, l’infliximab è il secondo più utilizzato dopo l’adalimumab1), ed è stato il primo al mondo ad essere approvato in Giappone per l’uveite refrattaria associata alla malattia di Behçet.
È anche ampiamente utilizzato nelle malattie infiammatorie sistemiche come l’artrite reumatoide, la psoriasi, la spondilite anchilosante e il morbo di Crohn; l’indicazione oftalmologica si è sviluppata come estensione di questi usi.
QQual è la differenza tra infliximab e adalimumab?
A
L’infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico murino/umano le cui CDR (regioni determinanti la complementarità) contengono parti di origine murina. L’adalimumab (Humira) è un anticorpo completamente umano. Gli anticorpi chimerici sono più inclini a indurre anticorpi anti-farmaco (ADA) e presentano un rischio relativamente più elevato di reazioni infusionali 2). D’altra parte, l’infliximab viene somministrato per infusione endovenosa, richiedendo una gestione ambulatoriale, ma offrendo anche il vantaggio di poter osservare le condizioni di somministrazione.
È stata riportata un’«infiammazione paradossa» con insorgenza di nuova uveite durante terapia anti-TNF 3). In un paziente con artrite reumatoide in trattamento con infliximab che ha sviluppato uveite anteriore e intermedia bilaterale, dopo aver escluso cause infettive e autoimmuni, è stata diagnosticata una reazione paradossa all’infliximab 3). Questo fenomeno è più frequentemente riportato con etanercept, ma può verificarsi anche con infliximab 3).
QCome gestire l'uveite paradossa indotta da infliximab?
A
Nella maggior parte dei casi può essere trattata con steroidi continuando l’infliximab 3). Se l’uveite persiste o recidiva, considerare la sospensione del farmaco o il passaggio a un altro inibitore del TNF (es. adalimumab). In letteratura sono riportati casi di decorso senza recidive dopo passaggio ad adalimumab o tocilizumab3).
Malattia di Behçet (retinocoroidite refrattaria) : In Giappone coperto dall’assicurazione dal 2007. Terapia di prima linea in caso di fallimento di colchicina e ciclosporina. Sono state riportate riduzione della frequenza degli attacchi infiammatori, miglioramento della qualità della vita e miglioramento dei sintomi extraoculari.
Uveite associata ad artrite idiopatica giovanile : Infliximab e adalimumab sono preferiti a etanercept. La combinazione con metotrexato è standard.
Malattie per le quali è stata riportata efficacia
Sarcoidosi : È stata riportata efficacia in casi refrattari a steroidi e immunosoppressori.
Malattia di Harada (malattia di Vogt-Koyanagi-Harada) : È stata riportata efficacia in casi refrattari.
Uveiti non infettive refrattarie in generale : Uno studio di coorte ha riportato che l’81,8% ha raggiunto la remissione clinica.
L’indicazione per infliximab nell’uveite refrattaria viene considerata nelle seguenti situazioni.
Malattia di Behçet : Se gli attacchi infiammatori non sono sufficientemente controllati con colchicina 1 mg/die in somministrazione continua, o se il controllo è insufficiente con ciclosporina (Neoral®) 5 mg/kg/die, somministrare 5 mg/kg per infusione endovenosa ogni 2 mesi.
Altre uveiti non infettive : Considerare in caso di inefficacia o intolleranza a steroidi orali e immunosoppressori convenzionali (metotrexato, micofenolato, ciclosporina, ecc.) 1).
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) include la misurazione delle concentrazioni di valle e degli ADAb, ma attualmente gli studi clinici non hanno dimostrato che il TDM migliori significativamente gli esiti clinici 2); il monitoraggio dell’attività di malattia rimane il cardine. In un’indagine internazionale, molti specialisti eseguono uno screening della tossicità farmacologica nei pazienti con uveite inattiva ogni 6-12 settimane 1).
Secondo le raccomandazioni dell’American College of Rheumatology, l’infliximab viene spesso utilizzato in combinazione con immunosoppressori come il metotrexato. Ciò può sopprimere la produzione di ADAb contro l’anticorpo chimerico e consentire l’uso a dosi più basse 2). La formazione di ADAb è associata a una riduzione delle concentrazioni di valle, a un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità e a un tasso di remissione inferiore 2).
In un’indagine internazionale, 176 dei 221 specialisti di uveite (79,6%) avevano esperienza nell’uso di infliximab, rendendolo il secondo più utilizzato dopo adalimumab (98,6%) 1). Nella malattia di Behçet, l’azatioprina è il farmaco convenzionale di prima linea (52,0%), e l’infliximab come agente biologico è utilizzato dal 23,1% degli specialisti 1).
Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale alfa) è una citochina chiave dell’infiammazione intraoculare, prodotta da diverse cellule immunitarie come macrofagi, linfociti T, mastociti e cellule NK. Il TNF-α induce la produzione di NF-κB, l’attivazione cellulare e l’apoptosi, e amplifica la produzione di citochine infiammatorie come IL-1, interferone gamma e IL-2 (amplificazione della cascata infiammatoria).
Il TNF-α esiste in due forme: solubile nel circolo sanguigno e legata alla membrana cellulare. L’infliximab si lega con alta affinità a entrambe le forme e inibisce il legame ai recettori del TNF.
L’infliximab sopprime l’infiammazione intraoculare neutralizzando l’azione pro-infiammatoria del TNF-α. Questa via è particolarmente efficace nella malattia di Behçet (coinvolgendo le cellule Th1/Th17 dei linfociti T CD4+) e riduce significativamente la frequenza degli attacchi di vasculite retinica occlusiva.
Il TNF-α svolge sia un ruolo pro-infiammatorio che immunoregolatorio 3). L’inibizione del TNF-α può alterare questo equilibrio, inducendo in alcuni pazienti un effetto paradossale con comparsa di nuove reazioni infiammatorie (uveite, sclerite, neurite ottica, ecc.) 3). L’uveite paradossa indotta da infliximab si presenta spesso come uveite anteriore, ed è stato riportato edema maculare cistoide alla tomografia a coerenza ottica (OCT) 3).
L’infliximab, un anticorpo chimerico, presenta un rischio maggiore di produzione di ADA rispetto all’adalimumab completamente umano 2). La formazione di ADA è associata a una riduzione dei livelli trough, aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità (reazioni infusionali) e porta a una diminuzione del tasso di remissione 2). Molti metodi di misurazione rilevano il legame degli ADA, ma non riflettono accuratamente il loro effetto neutralizzante in vivo, pertanto alcuni pazienti in remissione possono essere ADA-positivi 2).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), inclusa la rilevazione degli ADA, è teoricamente interessante, ma gli attuali studi randomizzati non hanno dimostrato che il TDM migliori significativamente gli esiti clinici 2). La standardizzazione dei metodi di misurazione degli ADA e lo sviluppo di metodi per valutare la capacità di neutralizzazione clinica sono temi di ricerca futuri.
Lo studio di Branford et al. (2025) su 221 partecipanti provenienti da 53 paesi ha fornito dati importanti che mostrano il ruolo dell’infliximab nella pratica clinica reale a livello internazionale 1). È emerso che il 23,1% degli specialisti sceglie l’infliximab come agente biologico per la malattia di Behçet1).
I biosimilari dell’infliximab (come Inflectra®) stanno attirando l’attenzione dal punto di vista della riduzione dei costi sanitari e si prevede l’accumulo di dati a lungo termine sulla loro sicurezza ed efficacia nell’uveite non infettiva.
Branford JA, et al. International Study Group for Systemic Immunomodulatory Drug Treatment of Non-Infectious Uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Rosenbaum JT, Friedman M. Seasoning to Perfection: How to Optimize Anti-TNF Therapy. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(4):767–768.
Bouladi M, Ben Othmen A, Sawssen M, et al. New onset of uveitis during infliximab treatment: A case report. Tunis Med. 2024;102(1):58–60.
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