L’edema maculare uveitico (EMU) è un accumulo di liquido nella macula secondario all’uveite. L’uveite rappresenta fino al 15% di tutte le cause di cecità nei paesi sviluppati 2). La sua complicanza più frequente è l’EMU, che causa deficit visivo in circa un terzo dei pazienti con uveite 2).
Circa l’8,3% dei pazienti con uveite non infettiva sviluppa EMU 1). L’edema maculare cistoide (EMC) si osserva nel 10-70% dei pazienti con uveite, con tassi del 5,1% nell’uveite anteriore e del 40,7% nell’uveite intermedia 5). La sarcoidosi, l’uveite intermedia e la malattia di Behçet sono forme particolarmente associate all’EMU.
L’edema maculare cistoide è una condizione in cui il liquido tissutale si accumula negli spazi intercellulari dei neuroni retinici della macula, causando un edema cistoide della macula. Nell’uveite, l’edema maculare cistoide si verifica attraverso la rottura della barriera emato-retinica (BER), con caratteristici cambiamenti cistoidi nello strato plessiforme esterno e nello strato granulare interno. I setti delle cisti sono formati dalle cellule di Müller e dalle fibre assonali. L’edema maculare cistoide postoperatorio che si verifica dopo chirurgia della cataratta o vitrectomia è chiamato sindrome di Irvine-Gass e si distingue dall’edema maculare uveitico 7).
L’edema può persistere anche dopo il controllo dell’infiammazione, pertanto è necessario un intervento sia sull’infiammazione che sull’edema 2). Se è presente un’uveite infettiva di base, il trattamento dell’agente patogeno causale è prioritario. Le linee guida per la gestione dell’uveite classificano l’edema maculare cistoide come una complicanza grave dell’uveite attiva e raccomandano un intervento terapeutico precoce 7).
L’edema maculare può persistere dopo la risoluzione dell’infiammazione. Pertanto, può essere necessario un trattamento aggiuntivo dell’edema stesso. Per i dettagli, vedere la sezione “Trattamento standard”.
Il principale sintomo soggettivo dell’UME è la riduzione dell’acuità visiva centrale.
Nell’uveite, la riduzione dell’acuità visiva può verificarsi anche per infiltrazione cellulare in camera anteriore o vitreo, opacità corneale o cataratta complicata. Se l’acuità visiva è più ridotta di quanto ci si aspetterebbe da questi reperti, si deve sospettare un edema maculare cistoide. La riduzione dell’acuità visiva è spesso da moderata a grave, ed è indispensabile una valutazione dettagliata della macula.
I segni clinici dell’UME variano a seconda del tipo di uveite sottostante e dell’attività dell’infiammazione.
La causa sottostante dell’UME è l’infiammazione intraoculare, la cui eziologia è varia.
Non infettivo
Malattia di Behçet: gli attacchi infiammatori oculari predispongono all’UME.
Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada: all’esordio si accompagna a distacco sieroso della retina.
Sarcoidosi: associata a flebite retinica e granuloma coroidale.
Artrite idiopatica giovanile: porta all’UME attraverso un’iridociclite cronica.
Infettivo
Virus herpes: UME associato a necrosi retinica acuta.
Tubercolosi: causa edema attraverso tubercoloma coroidale o vasculite.
Toxoplasmosi: estensione alla macula per retinocoroidite.
Sifilide: complica l’uveite posteriore con UME.
I fattori di rischio per l’UME includono:
La tomografia a coerenza ottica (OCT) è l’esame più importante per la diagnosi di EMC. La diagnosi si basa sull’esame dettagliato del fondo oculare con lente di contatto e lampada a fessura, OCT e angiografia con fluoresceina.
Le diagnosi differenziali includono l’edema maculare diabetico, l’edema maculare da occlusione venosa retinica, la degenerazione maculare legata all’età e l’edema maculare tractionale da membrana epiretinica. Anche l’edema maculare post-cataratta (sindrome di Irvine-Gass) è una diagnosi differenziale.
La valutazione maculare mediante OCT è essenziale durante il follow-up dell’UME. La frequenza è determinata dal medico curante in base all’attività infiammatoria e allo stadio del trattamento, ma durante la terapia sono comuni esami ogni 1-3 mesi.
Il trattamento dell’UME è complesso e il metodo ottimale varia da paziente a paziente 1). Nelle uveiti infettive si dà priorità al trattamento della causa, mentre nell’UME non infettivo si esegue una terapia a base di steroidi. Le linee guida per la gestione delle uveiti raccomandano l’iniezione sottotenoniana di steroidi per l’edema maculare cistoide persistente e la vitrectomia come opzione per i casi refrattari agli steroidi 7).
Questa è la prima procedura locale per il controllo dell’infiammazione cronica del segmento posteriore, indicata in caso di edema maculare, vasculite retinica o opacità vitreale.
L’edema maculare uveitico può recidivare, pertanto possono essere necessarie più iniezioni. In caso di somministrazioni ripetute, si raccomanda un intervallo di almeno due mesi. Tuttavia, ogni volta è necessario misurare la pressione intraoculare e verificare l’assenza di ipertensione oculare e cataratta. Se l’aumento della pressione diventa problematico, si deve considerare il passaggio ad altre terapie come l’iniezione intravitreale.
La somministrazione intravitreale consente di ottenere elevate concentrazioni del farmaco, ma comporta rischi di infezione endooculare e aumento della pressione intraoculare.
| Farmaco | Durata d’azione | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Triamcinolone (4 mg) | Circa 3 mesi | Ampiamente usato. Richiede somministrazioni ripetute |
| Ozurdex (impianto di DEX 0,7 mg) | Circa 4-6 mesi | Rilascio prolungato. Efficacia confermata nell’EMU |
| Iluvien (fluocinolone 0,19 mg) | Circa 36 mesi | Azione a lungo termine. Alto rischio di cataratta e glaucoma |
| Retisert (fluocinolone 0,59 mg) | Circa 30 mesi | Azione prolungata. Tasso di chirurgia del glaucoma 40% |
Iniezione intravitreale di triamcinolone acetonide: una dose di 4 mg migliora la vista in circa il 50% dei pazienti1). La progressione della cataratta è correlata al numero di iniezioni, con insorgenza quasi certa dopo 4-5 iniezioni. L’aumento della pressione intraoculare si osserva nel 20-45% dei pazienti, ma è spesso gestibile con colliri1).
Impianto intravitreale di desametasone (Ozurdex): si tratta di un impianto polimerico a rilascio prolungato di 0,7 mg di desametasone. Nello studio HURON (fase III), il 42% dei pazienti nel gruppo Ozurdex 0,7 mg ha raggiunto un punteggio di opacità vitreale pari a zero a 26 settimane (gruppo placebo 12%, p<0,001)9). A 8 settimane è stata confermata una riduzione significativa dello spessore retinico foveale e un miglioramento dell’opacità vitreale9).
In una revisione sistematica e meta-analisi di Fan et al. (2023), dopo un singolo impianto di DEX, la migliore acuità visiva corretta (BCVA) è migliorata di -0,15 logMAR a 1 mese, -0,22 logMAR a 3 mesi e -0,24 logMAR a 6 mesi3). Lo spessore maculare centrale (CMT) è diminuito di -179,77 μm a 1 mese, -179,13 μm a 3 mesi e -140,25 μm a 6 mesi.
L’incidenza di aumento della pressione intraoculare (PIO > 21 mmHg) dopo impianto di DEX è stata del 13,6%, e la formazione di cataratta del 5,4%, entrambe gestibili con colliri3).
Nello studio POINT, il triamcinolone perioculare (PTA), il triamcinolone intravitreale (ITA) e l’impianto intravitreale di DEX (IDI) sono stati confrontati direttamente, con tassi di riduzione dello spessore retinico foveale rispettivamente del 23%, 39% e 46%1). La somministrazione intravitreale era superiore a quella perioculare, ma il rischio di aumento della PIO era anche più alto nel gruppo intravitreale.
Impianti intravitreali di fluocinolone acetonide: sono disponibili Iluvien (0,19 mg, durata 36 mesi) e Retisert (0,59 mg, durata 30 mesi). Forniscono un’azione prolungata, ma richiedono un intervento di cataratta nel 73,8% (Iluvien) a oltre il 90% (Retisert) degli occhi fachici, e un intervento di glaucoma rispettivamente nell’11,9% e nel 40% dei casi1).
La sospensione iniettabile sopracoroideale di triamcinolone acetonide (Xipere; SCS-TA) è il primo farmaco approvato per il trattamento dell’UME e anche la prima formulazione approvata per la somministrazione sopracoroideale2).
Lo spazio sopracoroideale (SCS) è uno spazio potenziale situato tra la coroide e la sclera, in cui i farmaci si distribuiscono selettivamente nel segmento posteriore dell’occhio2). Negli studi animali, la somministrazione sopracoroideale ha mostrato un’esposizione al farmaco 12 volte maggiore nel segmento posteriore rispetto all’iniezione intravitreale, con una riduzione del 96% dell’esposizione nel segmento anteriore2). Questa proprietà riduce il rischio di cataratta e di aumento della pressione intraoculare.
Nello studio PEACHTREE (fase III), il 46,9% dei pazienti nel gruppo SCS-TA 4 mg ha raggiunto un miglioramento della BCVA di almeno 15 lettere a 24 settimane (gruppo fittizio 15,6%, p<0,001)2). La riduzione dello spessore retinico centrale è stata in media di 152,6 μm contro 17,9 μm (p<0,001), con una differenza significativa già dalla settimana 4.
Nello studio di estensione MAGNOLIA, il 50% dei pazienti nel gruppo SCS-TA non ha necessitato di terapia di salvataggio fino a 9 mesi dopo la seconda iniezione2). Il tempo mediano fino alla terapia di salvataggio su 48 settimane è stato di 257 giorni nel gruppo SCS-TA e di 55,5 giorni nel gruppo fittizio.
SCS-TA ha dimostrato efficacia indipendentemente dall’uso concomitante di steroidi sistemici, dalla localizzazione anatomica dell’uveite e dalla durata della malattia2). L’incidenza dell’aumento della pressione intraoculare correlato agli steroidi nei pazienti senza terapia di salvataggio è stata del 10,8%, inferiore al 21,7% dei pazienti del gruppo fittizio che hanno ricevuto terapia di salvataggio2).
Gli inibitori del VEGF sono usati off-label per l’UME 1). In caso di neovascolarizzazione coroidale associata, sono la terapia di prima linea. Sono un’opzione importante nei pazienti con intolleranza agli steroidi o steroid-responder (soggetti a incremento della pressione intraoculare). Tuttavia, non è stato stabilito un regime posologico chiaro per l’UME 1).
La vitrectomia è indicata nei casi di edema maculare cistoide refrattario alla terapia farmacologica o resistente agli steroidi 7). La vitrectomia con peeling della membrana limitante interna o con cistotomia viene eseguita per l’edema maculare cistoide persistente. La membrana epiretinica, il foro maculare e l’emorragia vitreale sono anche indicazioni chirurgiche. È preferibile eseguire l’intervento in un periodo di infiammazione quiescente e si deve considerare l’integrazione di steroidi pre e post-operatoria.
L’infiammazione può peggiorare dopo l’intervento, pertanto è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio 1). Dopo vitrectomia, l’emivita del triamcinolone si riduce da 18,6 a 3,2 giorni, pertanto si raccomanda l’uso di farmaci a lunga durata d’azione 1).
Prima si tenta di controllarla con colliri ipotensivi. Nella maggior parte dei casi è controllabile con i colliri. Se colliri e farmaci orali sono insufficienti, si considera un intervento di glaucoma come la trabeculotomia. La trabeculotomia è considerata particolarmente efficace per il glaucoma steroideo.
La rottura della barriera emato-retinica (BER) interna ed esterna gioca un ruolo centrale nello sviluppo dell’UME.
Normalmente, la BER è mantenuta dalle giunzioni strette delle cellule endoteliali vascolari retiniche (lato interno) e delle cellule epiteliali pigmentate retiniche (lato esterno). Nell’uveite, le citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6) riducono l’espressione delle proteine delle giunzioni strette (ZO-1, occludina, claudina), aumentando la permeabilità vascolare5). Anche il VEGF promuove l’aumento della permeabilità vascolare e la neovascolarizzazione2). L’accumulo di liquido si verifica principalmente nello strato nucleare interno e nello strato delle fibre di Henle, ed è osservato come cambiamenti cistici nello strato plessiforme esterno e nello strato granulare interno.
L’infiammazione dovuta all’uveite innesca la seguente cascata:
Anche la trazione della membrana vitreale posteriore sulla macula può contribuire allo sviluppo dell’EMU. Nella membrana epiretinica e nella sindrome da trazione vitreomaculare, la trazione vitreale può causare edema maculare. L’opacità vitreale e la fibrosi vitreale associate all’uveite tendono a causare trazione sulla macula.
Il triamcinolone acetonide si lega ai recettori intracellulari dei glucocorticoidi, promuove la produzione di lipocortina e sopprime il rilascio di acido arachidonico antinfiammatorio2). Inibisce l’infiltrazione e l’attivazione delle cellule immunitarie, riduce l’espressione del VEGF, migliorando così la permeabilità vascolare e riducendo l’edema2). Se il trattamento è efficace e l’edema si risolve, ci si può aspettare un miglioramento dell’acuità visiva, ma nell’uveite cronica, la recidiva o la persistenza dell’edema può peggiorare la prognosi visiva.
Lo studio di Muya et al. su conigli ha mostrato che SCS-TA presentava una forza di scorrimento inferiore e minore variabilità durante l’iniezione rispetto alla formulazione di triamcinolone per uso intravitreale 2). Ciò facilita la somministrazione sicura del farmaco nello spazio sopracoroideale. Dopo la somministrazione sopracoroideale, alte concentrazioni nel segmento posteriore sono state mantenute per i primi due mesi, e al terzo mese erano equivalenti a quelle dell’iniezione intravitreale.
Nello studio di Mackensen et al., il gruppo trattato con interferone beta (44 mg sottocute tre volte a settimana) ha mostrato una riduzione media dello spessore maculare di 206 μm, mentre il gruppo metotrexato (20 mg sottocute una volta a settimana) ha mostrato un aumento di 47 μm (p<0,0001) 1). L’interferone alfa-2a ha riportato un tasso di efficacia superiore all’80% per l’UME refrattario, inclusa la malattia di Behçet.
In uno studio prospettico di Taylor et al. su 15 casi, la somministrazione intravitreale di 400 μg di metotrexato ha ridotto lo spessore maculare medio da 425 μm a 275 μm 1). Un terzo dei pazienti ha avuto una recidiva dopo una mediana di 4 mesi, ma la reiniezione ha mostrato un’efficacia simile alla prima.
L’octreotide (100 μg sottocute tre volte al giorno, o 20 mg a lunga durata d’azione intramuscolo una volta al mese) è stato riportato per risolvere l’edema in 7 occhi su 9 con UME cronico resistente alla terapia convenzionale 6). È in corso lo sviluppo di formulazioni per somministrazione intraoculare locale.
Il sirolimus intravitreale (inibitore di mTOR) non ha raggiunto la significatività statistica per la riduzione dell’UME nello studio SAVE-2, ma in alcuni pazienti è stato osservato un miglioramento marcato 1). La selezione appropriata dei pazienti è una sfida futura.
Il faricimab (doppio inibitore anti-VEGF-A/Ang-2) ha come bersaglio sia VEGF che angiopoietina-2, con un effetto sinergico atteso sulla stabilizzazione dei vasi retinici e la soppressione della permeabilità. Dopo l’approvazione per l’edema maculare diabetico e la AMD essudativa, la sua applicazione nell’edema maculare uveitico è in fase di ricerca. È considerato un nuovo sviluppo terapeutico che sfrutta gli effetti multipli dei farmaci anti-VEGF.
SCS-TA (Xipere) è stato approvato negli Stati Uniti nel 2021, ma a marzo 2026 non è approvato in Giappone. La disponibilità nazionale richiede la verifica delle future tendenze normative.
