L’uveite tubercolare (tubercular uveitis; TB-uveite) è una condizione in cui il Mycobacterium tuberculosis (Mtb) raggiunge l’occhio per via ematogena e provoca un’infiammazione principalmente della retina e della coroide. La rilevazione diretta di Mycobacterium tuberculosis all’interno dell’occhio è quasi impossibile; clinicamente, la diagnosi si basa su test immunologici e sulla risposta alla terapia antitubercolare. L’esistenza di un’uveite che risponde bene alla sola terapia antitubercolare è un reperto clinico più importante della prova batteriologica.
La proporzione di uveite tubercolare tra le uveiti infettive è riportata essere circa l’1,4% 3). In paesi ad alta prevalenza come India e Indonesia, rappresenta il 22,9-48,0% delle uveiti infettive 1). La prevalenza tra tutti i pazienti con uveite nei centri di cura terziari nel mondo è riportata tra lo 0,2 e il 10,5% 2). Anche in Giappone, l’incidenza della tubercolosi è più alta rispetto ai paesi occidentali sviluppati, in particolare nelle grandi città. Con l’aumento dei viaggiatori provenienti da paesi ad alta prevalenza di tubercolosi come Cina, India e Sud-est asiatico, questa malattia dovrebbe essere sempre considerata nella diagnosi differenziale dell’uveite.
La compromissione visiva dovuta all’uveite tubercolare può essere grave. È stato riportato che circa un terzo dei pazienti ha una migliore acuità visiva corretta inferiore a 3/60 1). L’edema maculare uveale e il glaucoma secondario si verificano in circa il 30% dei pazienti 1). La tubercolosi polmonare attiva complicata da uveite è rara e molti casi presentano reperti polmonari limitati o assenti.
QQuanto è frequente l'uveite tubercolare in Giappone?
A
Si stima che rappresenti circa l’1,4% di tutte le uveiti infettive 3). Poiché la tubercolosi oculare può verificarsi anche in assenza di lesioni polmonari attive, in presenza di prove immunologiche come un IGRA positivo, si deve sospettare una tubercolosi oculare indipendentemente dalla presenza di lesioni polmonari.
Immagine del fondo oculare nell'uveite tubercolare
Wikimedia Commons. License: CC BY-SA.
Fotografia del fondo oculare di tubercolosi oculare che mostra multiple lesioni nodulari intorno alla papilla ottica fino al polo posteriore. Corrisponde alla « tubercolosi miliare coroidale » trattata nella sezione « 2. Principali sintomi e segni clinici ».
Tubercolosi miliare coroidale: piccoli essudati giallo-biancastri disseminati sotto la retina. Noduli di diametro da 1/2 a 1/6 del disco ottico, che simulano una coroidite multifocale. Di solito bilaterale, si verifica in caso di immunodepressione cellulare (AIDS, ecc.). La reazione tubercolinica è spesso negativa.
Tubercoloma coroidale: massa giallo-biancastra di dimensioni maggiori del disco ottico, formata vicino al polo posteriore. Granuloma composto da cellule epitelioidi e cellule giganti di Langhans, con necrosi caseosa. Lesione molto rara.
Vasculite retinica e coroidite
Flebite retinica occlusiva: una delle tre lesioni principali. Emorragie vitreali ricorrenti (simili alla malattia di Eales), rapida espansione delle aree non perfuse. Emorragie retiniche e guaine bianche venose.
Coroidite serpiginosa: tipicamente risparmia la fovea, lesioni serpiginose con infiammazione vitreale. Secondo SUN 2021, un singolo criterio IGRA positivo è sufficiente per raccomandare l’inizio della ATT 2).
Nell’uveite anteriore, l’infiammazione granulomatosa è caratteristica: precipitati cheratici a grasso di montone (mutton fat KP), noduli iridei di Koeppe e Busacca, sinechie posteriori a larga base 1). Nella parte intermedia si possono osservare opacità vitreali a palla di neve (snowball) ed essudati sulla pars plana (snowbank).
Di seguito sono riassunti i reperti per sede della lesione.
Sede
Reperti tipici
Anteriore
Noduli iridei (Koeppe e Busacca), KP a grasso di montone, ipopion, vitrite anteriore
Intermedia
Opacità vitreali a palla di neve, snow bank, guaine vascolari retiniche periferiche, granulomi periferici
QQual è il tipo clinico più frequente di uveite tubercolare?
A
L’uveite posteriore è il tipo clinico più frequente. Noduli tubercolari coroidali, coroidite serpiginosa e vasculite retinica obliterante sono reperti caratteristici1).
Il bacillo tubercolare raggiunge l’occhio (principalmente la coroide) per via ematogena dal focolaio polmonare primario e provoca infiammazione. La coroide, grazie all’elevato flusso sanguigno e alla pressione parziale di ossigeno, costituisce un ambiente favorevole alla colonizzazione batterica. Sono proposti tre meccanismi patogenetici1).
Infezione diretta da bacillo tubercolare: i bacilli che raggiungono i tessuti oculari per via ematogena provocano direttamente l’infiammazione. Ciò corrisponde a tubercolosi miliare e tubercoloma.
Reazione immunitaria (in assenza di bacilli): una risposta immunitaria eccessiva agli antigeni tubercolari extraoculari induce infiammazione intraoculare. Può verificarsi anche in assenza di bacilli vivi nell’occhio. Si ritiene che la vasculite retinica sia dovuta a questo meccanismo.
Reazione autoimmune: una reazione crociata tra antigeni tubercolari e antigeni retinici (mimetismo antigenico) potrebbe indurre autoimmunità anti-retinica1). Nell’uveite tubercolare attiva e latente, la positività sierica degli anticorpi anti-retina (ARA) è più elevata rispetto ai soggetti sani.
Fattori di rischio:
Stato di immunosoppressione: AIDS, uso di farmaci immunosoppressori, anziani
Residenza o viaggio in area ad alta prevalenza di tubercolosi: anamnesi di viaggio in Cina, India, Sud-est asiatico
Tubercolosi latente + somministrazione di agenti biologici: gli inibitori del TNF-α comportano il rischio di riattivazione della tubercolosi latente1)
Anamnesi di incarcerazione o istituzionalizzazione: alto rischio di esposizione alla tubercolosi in ambienti chiusi
Secondo le linee guida per la diagnosi dell’uveite, la diagnosi di uveite tubercolare viene posta quando sono soddisfatti i seguenti 4 elementi3).
Reperti tipici del fondo oculare
Prova o anamnesi di infezione tubercolare sistemica
Reazione immunitaria tubercolare positiva (test cutaneo alla tubercolina / IGRA)
Efficacia del trattamento antitubercolare (prova terapeutica)
Poiché è raro rilevare il Mycobacterium tuberculosis all’interno dell’occhio, nella maggior parte dei casi il trattamento si basa su una diagnosi presuntiva. Se circa una settimana dopo l’inizio dell’assunzione orale di isoniazide si osserva una regressione o un’esacerbazione dell’infiammazione (una reazione al farmaco), il trattamento è considerato efficace. Se dopo un mese non si osserva alcun effetto, il trattamento è considerato inefficace e sospeso.
Reazione allergica di tipo IV al Mycobacterium tuberculosis
Influenzato dalla vaccinazione BCG; negativo nella tubercolosi miliare e nell’AIDS
QFT (QuantiFERON® TB Gold Plus)
Misura la produzione di interferone gamma da parte dei linfociti T CD4/CD8 sensibilizzati. Non influenzato dal BCG.
Positivo anche nell’infezione latente
T-SPOT®
Metodo ELISPOT. Utile per rilevare una precedente infezione tubercolare.
Limiti simili al test di rilascio dell’interferone gamma
Il QuantiFERON® TB Gold Plus (QFT-plus) misura l’interferone gamma secreto dalla reazione di immunità cellulare dei linfociti T CD4-positivi sensibilizzati, oltre ai linfociti T CD8-positivi sensibilizzati, al Mycobacterium tuberculosis, consentendo una valutazione senza l’influenza della vaccinazione BCG. La combinazione del test cutaneo alla tubercolina e dell’IGRA migliora la sensibilità della diagnosi di tubercolosi oculare 9).
Durante la terapia immunosoppressiva, il test cutaneo alla tubercolina e l’IGRA possono essere falsamente negativi. Se possibile, eseguire i test prima di iniziare l’immunosoppressione. Nei paesi a bassa prevalenza, la proporzione di uveiti di origine sconosciuta è significativamente più alta nei pazienti IGRA-positivi rispetto ai IGRA-negativi (59% vs 39%) 1).
Il test PCR viene eseguito sui liquidi intraoculari (umore acqueo, vitreo). La PCR in tempo reale (sequenza IS6110, ecc.) è utile, ma il tasso di positività della PCR nelle revisioni sistematiche è solo del 55% 1). Nei paesi ad alta prevalenza come l’India, l’uso di primer MPB64 può raggiungere un tasso di positività massimo del 70% 1). La PCR su liquido intraoculare è considerata un test ausiliario.
Il gruppo Collaborative Ocular Tuberculosis Study (COTS) propone un algoritmo basato sul fenotipo (coroidite serpiginosa/tubercoloma/coroidite multifocale/retinite vascolare occlusiva) × area endemica/non endemica 2). Per la coroidite serpiginosa e il tubercoloma, un singolo test IGRA/TST positivo è sufficiente per raccomandare l’inizio dell’ATT. Questo algoritmo varia le soglie tra paesi endemici e non endemici, rendendolo di facile applicazione clinica.
Sarcoidosi : La diagnosi differenziale clinicamente più importante. Entrambe presentano infiammazione granulomatosa e il test cutaneo alla tubercolina e l’IGRA sono cruciali per la differenziazione. Una diagnosi errata di sarcoidosi con somministrazione prolungata di steroidi può provocare un’infezione fatale.
Malattia di Behçet : Da differenziare in caso di vasculite retinica.
Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) : Da differenziare in caso di distacco sieroso retinico bilaterale o ispessimento coroidale.
Toxoplasmosi : Può presentare un quadro clinico simile in caso di retinite o vitreite 9).
Sifilide : deve essere esclusa come uveite infettiva.
QUn test tubercolinico o QFT positivo può confermare la tubercolosi oculare?
A
Un IGRA o un test tubercolinico positivo indica una risposta immunitaria al Mycobacterium tuberculosis, ma può essere positivo anche in caso di infezione latente, quindi non conferma la tubercolosi oculare. La diagnosi si basa sulla presenza di segni oculari tipici, sull’esclusione di altre malattie e sulla risposta al trattamento1)2).
QCosa bisogna verificare prima di iniziare una terapia biologica?
A
Prima della somministrazione di farmaci biologici come gli anti-TNF-α, è obbligatorio lo screening per la tubercolosi latente mediante radiografia del torace, test tubercolinico o IGRA1). In caso di tubercolosi latente positiva, è necessario effettuare una chemioprofilassi di almeno un mese prima di iniziare la terapia biologica. Anche in caso di screening negativo, occorre prestare attenzione a una possibile riattivazione della tubercolosi durante il trattamento.
Il trattamento principale dell’uveite tubercolare è la terapia antitubercolare combinata con più farmaci (ATT)1). L’ATT riduce il tasso di recidiva di circa il 75%2).
Esempio di prescrizione con nome commerciale: Isocotin (INH 100 mg) 3 compresse in 3 dosi, Rifadin (RFP 150 mg) 3 capsule in dose unica prima di colazione, Esambutol (EB 250 mg) 3 compresse in dose unica al mattino. Per prevenire la neuropatia periferica, si associa Vitamedin B50 (VB6) in capsule. Dal 2008 è stato approvato anche Fabutin (rifabutina), ampliando le opzioni di terapia combinata 3).
La durata minima standard del trattamento è di 6 mesi, che può essere prolungata a 9-12 mesi nei casi gravi o con scarsa risposta 1). Come test terapeutico, se circa una settimana dopo l’inizio della ATT si osserva una regressione o un’esacerbazione dell’infiammazione, il trattamento è considerato efficace. Se dopo un mese non si osserva effetto, il trattamento è considerato inefficace e sospeso. Se efficace, vengono aggiunti farmaci come la rifampicina.
Criteri COTS per l’inizio della ATT 2) :
Coroidite serpiginosa / tubercoloma: è sufficiente un solo test IGRA/TST positivo per iniziare la ATT
Altre forme cliniche: valutazione complessiva di quadro clinico, esami immunologici e imaging
L’associazione con la ATT è efficace nel controllo dell’infiammazione posteriore. Di solito viene iniziata contemporaneamente o subito dopo l’inizio della ATT e ridotta gradualmente nell’arco di 4-6 settimane. Per la coroidite serpiginosa, le linee guida COTS raccomandano l’associazione di corticosteroidi orali all’inizio o subito dopo l’inizio della ATT 2). L’iniezione sottotenoniana di triamcinolone acetonide (Kenacort-A®) è un’opzione, ma è preferibile eseguirla dopo aver valutato l’efficacia della ATT. Nei casi cronici o recidivanti, si considera l’aggiunta di immunosoppressori 2).
Neovascolarizzazione coroidale (CNV) : indicata la terapia anti-VEGF.
Emorragia vitreale / distacco di retina da trazione : può essere necessaria la vitrectomia.
Aree di non perfusione da vasculite obliterante : dopo valutazione con angiografia retinica, si esegue fotocoagulazione laser. Se non trattata, può evolvere in neovascolarizzazione retinica, emorragia vitreale e retinopatia vitreale proliferativa.
QPer quanto tempo si devono assumere i farmaci antitubercolari?
A
La durata standard è di 6 mesi totali: 2 mesi di fase intensiva e 4 mesi di fase di mantenimento. Nei casi gravi o con scarsa risposta, può essere prolungata a 9-12 mesi 1). Durante il trattamento è obbligatorio un monitoraggio regolare della funzione visiva (in particolare per la neurotossicità ottica dell’etambutolo).
I bacilli tubercolari si diffondono per via ematogena dal focolaio polmonare primario ai tessuti oculari. La coroide, grazie all’elevato flusso sanguigno e alla pressione parziale di ossigeno, costituisce un ambiente favorevole alla colonizzazione batterica. Istologicamente si formano granulomi composti da cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate di Langhans. L’infiammazione granulomatosa con necrosi caseosa è il quadro istologico del tubercoloma coroidale. Nella tubercolosi miliare, in caso di immunodeficienza cellulare come nell’AIDS, si verifica un massiccio afflusso di bacilli tubercolari, con conseguenti noduli coroidali disseminati di dimensioni comprese tra 1/2 e 1/6 del diametro papillare.
Nell’infezione tubercolare, l’epitelio pigmentato retinico (RPE) induce una risposta immunitaria innata dominata da IFN-α/β. Anche in assenza di batteri vivi nell’occhio, una reazione immunitaria eccessiva agli antigeni del bacillo tubercolare può causare infiammazione intraoculare. Si ritiene che la vasculite retinica sia scatenata da una reazione immunitaria alle proteine strutturali del bacillo tubercolare.
In una revisione di Putera et al. (2024), sono state evidenziate una disfunzione delle cellule T regolatorie (Treg) e la possibilità di stratificazione dell’uveite tubercolare iperattiva attraverso l’espressione dei geni stimolati dall’interferone di tipo 1 (ISG). La firma C1q + IFN di tipo 1 è considerata un promettente marcatore diagnostico ausiliario 1).
È stato proposto un coinvolgimento di reazioni autoimmuni attraverso il mimetismo molecolare tra antigeni del bacillo tubercolare e antigeni retinici. L’attivazione della risposta autoimmune anti-retinica (risposta dei linfociti T all’IRBP) potrebbe mantenere e amplificare l’infiammazione intraoculare 1). Sia nell’uveite tubercolare attiva che in quella latente, è stata riportata una maggiore sieropositività per gli anticorpi anti-retinici (ARA) rispetto ai soggetti sani.
Prospettive della terapia diretta all’ospite (HDT)
Oltre alla terapia antitubercolare convenzionale, sono in fase di studio approcci che modulano la risposta immunitaria dell’ospite. Sullo sfondo dell’aumento della tubercolosi farmacoresistente, diversi candidati HDT sono in fase di valutazione nel campo della tubercolosi polmonare, e la loro applicazione alla tubercolosi oculare sta attirando attenzione 1). La stratificazione dell’attività di malattia basata sulla firma ISG potrebbe migliorare l’accuratezza delle decisioni di indicazione alla terapia antitubercolare in futuro.
Putera et al. (2024) hanno riportato che i pattern di espressione degli ISG (geni stimolati dall’interferone di tipo 1) potrebbero stratificare l’uveite tubercolare ad alta attività 1). La combinazione di C1q e della firma IFN di tipo 1 è considerata promettente come marcatore diagnostico ausiliario, che potrebbe migliorare l’accuratezza delle decisioni di indicazione alla terapia antitubercolare in futuro.
Il gruppo COTS sta effettuando una revisione continua dei criteri di gestione della terapia antitubercolare basata su dati multicentrici 2). In particolare, sono in fase di sviluppo linee guida per l’uso di farmaci immunosoppressori diversi dagli steroidi nei casi persistenti o ricorrenti che richiedono un trattamento immunosoppressivo.
Vari quadri clinici della tubercolosi oculare posteriore
Faneli et al. (2026) hanno riportato 6 casi di tubercolosi oculare posteriore 5). I casi includevano quadri clinici vari: granuloma coroidale, coroidite multifocale, coroidite serpiginosa e vasculite retinica occlusiva. In tutti i casi, l’infiammazione è stata controllata con terapia RIPE in combinazione con steroidi. Quattro pazienti avevano una storia di incarcerazione, e reperti polmonari sono stati osservati solo in tre casi. In un caso complicato da neovascolarizzazione coroidale, è stata aggiunta una terapia anti-VEGF.
Hou et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 36 anni in cui una sospetta tubercolosi oculare somigliava a una retinopatia autoimmune 6). Dopo un peggioramento con steroidi, un mese di sola terapia antitubercolare ha portato a un marcato miglioramento dell’acuità visiva e della struttura maculare.
Babalola et al. (2025) hanno riportato un caso atipico di tubercolosi oculare in un ragazzo di 15 anni con atrofia ottica bilaterale e membrana epiretinica7). L’anamnesi familiare di tubercolosi e la presenza di noduli coroidali sono stati indizi per la diagnosi presuntiva.
Grazie al miglioramento della tecnica di PCR in tempo reale sui fluidi intraoculari, il tasso di positività con l’uso di primer MPB64 è aumentato. È in corso anche lo sviluppo di un algoritmo diagnostico non invasivo che combina imaging multimodale e IGRA. Bruzzone et al. (2024) hanno riportato un caso di coroidite tubercolare multifocale diagnosticata dopo che il QFT-plus è risultato positivo a seguito di due test cutanei alla tubercolina negativi, sottolineando l’importanza di eseguire l’IGRA prima di iniziare l’immunosoppressione 8).
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