L’oftalmia simpatica (sympathetic ophthalmia; SO) è una rara malattia autoimmune caratterizzata da panuveite granulomatosa bilaterale che insorge dopo un trauma oculare perforante o un intervento chirurgico intraoculare in un occhio. Il trauma o la chirurgia espongono il tessuto uveale al sistema immunitario, scatenando una reazione autoimmune contro le proteine della melanina.
L’occhio che ha subito il trauma o l’intervento chirurgico è chiamato occhio eccitante (exciting eye), mentre l’occhio controlaterale è chiamato occhio simpatizzante (sympathizing eye). Questo concetto è noto fin dai tempi di Ippocrate, con i primi riferimenti risalenti al XVI secolo. Il concetto moderno è stato stabilito da Mackenzie negli anni ‘40 del 1800. 8)
| Causa | Incidenza | Note |
|---|---|---|
| Dopo trauma oculare perforante | 0,2–0,5%4) | Più comune negli uomini (proporzionale al trauma) |
| Dopo intervento chirurgico con perforazione della parete oculare | 0,01–0,05%4) | Più frequente dopo interventi multipli |
| Dopo chirurgia vitreoretinica | 0,01–0,06%7) | Studio prospettico Regno Unito/Irlanda |
Non ci sono differenze razziali e la malattia si manifesta in tutte le fasce d’età. Uno studio prospettico di sorveglianza nel Regno Unito e in Irlanda condotto da Kilmartin et al. (2000) ha confermato che si tratta di una malattia estremamente rara, con un’incidenza annuale di 0,03 per milione di abitanti.7)
Il periodo tra il trauma e l’insorgenza dei sintomi è più spesso compreso tra due settimane e alcuni mesi. Uno studio retrospettivo di 32 casi condotto da Chan et al. (1995) presso il NIE ha riportato un intervallo da 5 giorni a 66 anni, indicando la possibilità di insorgenza dopo un lungo periodo.5) Negli ultimi anni, il miglioramento degli strumenti e delle tecniche chirurgiche ha portato a incisioni più piccole, con una conseguente diminuzione dei casi postoperatori.9)
Praticamente qualsiasi intervento chirurgico intraoculare può esserne la causa. È particolarmente frequente dopo più interventi come retinopessia o vitrectomia. La ciclodistruzione è considerata avere un’incidenza leggermente più alta. Con la vitrectomia a microincisione (25-27G) recente, l’incidenza è estremamente bassa. 9)
All’esordio compaiono cefalea, perdita dell’udito, acufeni insieme a riduzione della vista e metamorfopsia in entrambi gli occhi. Una riduzione dell’acuità visiva per vicino è spesso un sintomo precoce.
I sintomi extraoculari includono segni di irritazione meningea (cefalea, nausea, rigidità nucale), sintomi dell’orecchio interno (ipoacusia neurosensoriale, acufeni, vertigini) e sintomi cutanei (vitiligine, alopecia, poliossi). Possono presentare gli stessi segni extraoculari della malattia di Harada.
Segni della fase acuta
Segmento anteriore : precipitati corneali grassi, infiammazione della camera anteriore (cellule, flare), sinechie posteriori, noduli di Koeppe/Busacca.
Segmento posteriore : iperemia e edema della papilla ottica, distacco sieroso di retina, ispessimento coroidale, opacità del vitreo.
Noduli di Dalen-Fuchs : noduli giallo-biancastri tra l’epitelio pigmentato retinico e la membrana di Bruch (caratteristica patologica comune con la malattia di Harada).
Segni della fase di recupero e cronica
Fondo oculare al tramonto : alterazioni del fondo oculare dovute a depigmentazione della melanina coroidale e retinica.
Focolai atrofici multipli periferici : compaiono frequentemente durante la fase di recupero.
Cataratta secondaria e glaucoma secondario : insorgono a causa dell’infiammazione cronica e dell’uso di steroidi.
La pressione intraoculare può essere elevata a causa del glaucoma infiammatorio o bassa a causa della disfunzione del corpo ciliare. In una grande coorte, è stato riportato che circa il 30-40% dei pazienti presentava un’acuità visiva di 20/200 o inferiore all’ultima visita. 4)
La patologia è identica a quella della malattia di Harada, ma il fattore scatenante è diverso. La malattia di Harada non ha una storia di trauma oculare e presenta una maggiore incidenza di manifestazioni sistemiche (pleiocitosi del liquido cerebrospinale, sintomi cutanei). Nella malattia di Harada, i segni posteriori compaiono per primi, seguiti dall’infiammazione del segmento anteriore. Nell’oftalmia simpatica, la presenza di traumi o cicatrici chirurgiche sull’occhio simpatizzante è la chiave per la diagnosi.
La patologia dell’oftalmia simpatica è considerata identica a quella della malattia di Harada (VKH). Un trauma oculare o un intervento chirurgico che espone l’uvea porta al riconoscimento del tessuto uveale da parte del sistema immunitario, innescando una malattia autoimmune T-cellulare contro le proteine della melanina.
Principali fattori di rischio:
Oftalmia simpatica associata agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI): Sono stati riportati casi di riacutizzazione dopo somministrazione di pembrolizumab. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti con tumori maligni e precedente trauma oculare. 2)
La diagnosi viene posta in modo globale sulla base di anamnesi di trauma oculare perforante o chirurgia intraoculare, reperti oculari, risultati di imaging e sintomi extraoculari. Anche se l’anamnesi di trauma non è chiara, le cicatrici del bulbo oculare all’esame possono essere un indizio diagnostico.
| Malattia differenziale | Differenze con l’oftalmia simpatica |
|---|---|
| Malattia di Harada (VKH) | Nessuna storia di trauma. Reperti sistemici (liquor, cute) frequenti. 3) |
| Sarcoidosi | Coinvolgimento polmonare, ACE elevato. Linfoadenopatia ilare bilaterale. |
| Uveite tubercolare | Infettiva (QFT, T-SPOT positivi). Segni di tubercolosi sistemica. |
| Uveite sifilitica | Diagnosi differenziale mediante test sierologici (RPR, TPHA). |
| Sclerite posteriore | Dolore oculare intenso. Segno T presente. |
L’esclusione di un’uveite infettiva (tubercolosi, sifilide) è obbligatoria prima di iniziare una terapia immunosoppressiva. 3)
Rapporti classici indicano che l’enucleazione dell’occhio simpatizzante entro due settimane dalla lesione impedisce la cronicizzazione dell’uveite dell’occhio simpatizzato e porta a una buona prognosi. 5) Tuttavia, grazie ai progressi della moderna terapia immunosoppressiva, aumentano i casi che non richiedono enucleazione. 8) L’enucleazione dopo l’insorgenza della malattia non migliora l’infiammazione dell’occhio simpatizzato. La decisione sull’enucleazione va presa caso per caso.
L’oftalmia simpatica condivide la stessa patogenesi della malattia di Harada e il trattamento segue il protocollo VKH. 3) Non appena confermata l’esclusione di un’infezione, si inizia tempestivamente una terapia immunomodulante.
| Fase del trattamento | Farmaco / Dose | Note |
|---|---|---|
| Terapia pulsata (prima linea) | Metilprednisolone 1 g/giorno × 3 giorni infusione endovenosa | Rapida soppressione dell’infiammazione |
| Terapia ad alte dosi (continuazione) | Prednisolone 1–2 mg/kg/die per via orale | Continuare per diversi mesi, poi ridurre gradualmente |
| Fase di riduzione | 60 mg/die → ridurre di 10 mg ogni 4 giorni → 40 mg/4 settimane → 20 mg/4 settimane → 10 mg/4 settimane → 5 mg/4 settimane | Sospensione in oltre 6 mesi |
Il distacco sieroso della retina scompare rapidamente con la terapia steroidea ad alte dosi. Nello studio di Galor et al. (2009), circa il 50% dei pazienti ha raggiunto un’acuità visiva finale di 20/40 o migliore. 4) Gli steroidi orali devono essere ridotti lentamente e sospesi in oltre 6 mesi, anche in assenza di recidiva.
Nei pazienti con recidive ripetute durante la riduzione degli steroidi, si aggiunge un immunosoppressore.
Farmaci biologici (casi refrattari) :
L’enucleazione dell’occhio eccitante è dibattuta. Rapporti classici suggeriscono che l’enucleazione entro 2 settimane dall’esordio possa aiutare a prevenire la cronicizzazione nell’occhio simpatizzante. 5) D’altra parte, con i progressi della moderna terapia immunosoppressiva, molti casi non richiedono enucleazione. 8, 9) Condizioni per considerare l’enucleazione :
Le meta-analisi recenti non hanno fornito prove coerenti dell’effetto dell’enucleazione dopo l’esordio, e è necessaria una decisione neutrale. 8, 9)
Con i trattamenti moderni, l’enucleazione non è sempre necessaria. L’occhio eccitante può conservare una certa visione e può essere preservato con un’appropriata terapia steroidea. L’enucleazione viene presa in considerazione solo in condizioni specifiche in cui l’occhio eccitante ha una visione molto scarsa senza possibilità di recupero e l’infiammazione dell’occhio simpatizzante è grave. È importante discuterne con il medico curante e prendere una decisione attenta.
Il meccanismo patogenetico dell’oftalmia simpatica condivide molti aspetti con la malattia di Harada. L’occhio è un organo con privilegio immunitario e normalmente gli antigeni all’interno dell’uvea non sono facilmente riconosciuti dal sistema immunitario sistemico. 1) Un trauma perforante o un intervento chirurgico intraoculare rompe questo privilegio immunitario, esponendo gli antigeni intraoculari, comprese le proteine della melanina, al sistema immunitario.
Risposta immunitaria :
Caratteristiche istopatologiche :
Durante l’uso di inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), è stato suggerito che una precedente esposizione ad antigeni intraoculari potrebbe innescare una riattivazione involontaria dei linfociti T. 2)
Nella sottoanalisi VKH dello studio FAST Uveitis Trial (RCT in doppio cieco) di Acharya et al. (2024), MTX ha mostrato un effetto uguale o superiore rispetto a MMF nel miglioramento dei segni corioretinici acuti (distacco sieroso della retina, ispessimento coroidale). 10) Poiché l’oftalmia simpatica condivide la stessa patogenesi della VKH, i risultati di questo studio potrebbero essere applicabili anche alla scelta dei farmaci immunosoppressori nell’oftalmia simpatica.
L’OCT-A, che consente una valutazione quantitativa del flusso sanguigno nei coriocapillari, è studiato come biomarcatore per rilevare una potenziale attività di malattia dopo la risoluzione clinica dell’infiammazione. 8) Il monitoraggio longitudinale dello spessore coroidale mediante EDI-OCT è anche considerato un marcatore predittivo di recidiva.
Con la diffusione della vitrectomia 27G e 25G, l’incidenza postoperatoria è notevolmente diminuita rispetto alla chirurgia aperta tradizionale. In una revisione di Patel et al. (2022), il miglioramento delle tecniche chirurgiche moderne è considerato la causa principale della riduzione dell’incidenza. 9) D’altra parte, l’incidenza post-traumatica è difficile da ridurre senza la prevenzione dei traumi, e rimane necessaria cautela.
Farmaci biologici come adalimumab e infliximab sono stati utilizzati in casi refrattari di VKH e oftalmia simpatica. 6) Tuttavia, i dati si basano principalmente su case report e piccole serie, e la scelta del farmaco deve essere individualizzata in base alla gravità dell’infiammazione, alla recidività e alle comorbidità sistemiche.
Sono state riportate riacutizzazioni di oftalmia simpatica dopo somministrazione di pembrolizumab, costituendo una nuova sfida clinica nell’era dell’immunoterapia oncologica. 2) Si raccomanda un potenziamento del monitoraggio oftalmologico all’inizio della terapia con ICI in pazienti con precedente trauma oculare.
