Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune caratterizzata da una cronica iperattivazione del sistema immunitario che provoca infiammazione in più organi in tutto il corpo. È considerata una delle cinque classiche malattie del collagene.
Colpisce prevalentemente le donne tra i 20 e i 30 anni. Il rapporto maschi-femmine è di circa 1:8-1:9, con una netta predominanza femminile. È più comune nelle persone di origine asiatica e meno comune nei caucasici. La prevalenza è stimata in 50-100 persone ogni 100.000 abitanti.
I criteri diagnostici per il lupus eritematoso sistemico (LES) si sono evoluti come segue.
Criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) (ultima revisione 1997) : diagnosi basata su almeno 4 degli 11 criteri clinici e immunologici
Criteri SLICC (2012) : ampliati a 17 voci, diagnosi con almeno 4 voci
Criteri della European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology (2019) : positività degli anticorpi antinucleo (ANA) obbligatoria, diagnosi con punteggio ponderato totale di almeno 10 punti
Secondo i criteri diagnostici rivisti dell’American College of Rheumatology, la diagnosi è possibile se nel corso della malattia risultano positivi almeno 4 degli 11 seguenti elementi: eritema a farfalla, rash discoide, fotosensibilità, ulcere orali, artrite, sierosite, danno renale, disturbi neurologici, anomalie ematiche, anomalie immunologiche, anticorpi antinucleo.
Inoltre, nelle linee guida per la gestione dell’uveite, il LES è considerato come diagnosi differenziale dell’uveite associata a malattie del collageno1). La valutazione combina i reperti oculari e i sintomi sistemici, in collaborazione con il reparto di medicina interna per le malattie del collageno.
QI sintomi oculari del LES sono inclusi nei criteri diagnostici?
A
No. Circa il 30% dei pazienti presenta sintomi oculari, ma questi non fanno parte dei criteri diagnostici del LES.
Angiografia con fluoresceina e OCT che mostrano vasculite retinica e corioretinopatia bilaterali associate a lupus eritematoso sistemico (LES)
Özdal PÇ, et al. Choroidal involvement in systemic vasculitis: a systematic review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 5. PMCID: PMC8980189. License: CC BY.
L’angiografia con fluoresceina di entrambi gli occhi mostra perdite a livello della testa del nervo ottico e intorno ai vasi retinici, e lesioni maculari al polo posteriore. L’OCT mostra liquido sottoretinico, indicando lesioni infiammatorie del segmento posteriore associate al LES.
I disturbi oculari sono osservati in circa il 33-50% dei pazienti. I sintomi vanno da una lieve irritazione a una grave perdita della vista.
Secchezza e sensazione di corpo estraneo : i disturbi più comuni. Sono dovuti all’occhio secco secondario alla sindrome di Sjögren. Accompagnati da bruciore, visione offuscata e peggioramento dei sintomi verso sera.
Riduzione dell’acuità visiva : si verifica nella retinopatia lupica e nella neurite ottica. Può variare da alterazioni asintomatiche del fondo oculare a un’improvvisa perdita della vista.
Dolore oculare : nella neurite ottica è caratteristico il dolore periorbitale che peggiora con i movimenti oculari.
Fotofobia (sensibilità alla luce) : compare con l’occhio secco e l’infiammazione del segmento anteriore.
Anomalie della visione dei colori : nella neurite ottica, un deficit della visione rosso-verde è presente in quasi tutti i casi.
La retinopatia lupica è la lesione più importante del segmento posteriore. Di solito è bilaterale e si manifesta spesso durante i periodi di elevata attività di malattia.
Essudati cotonosi (cotton wool spots) : il reperto retinico più comune
Emorragie retiniche e macchie di Roth : dovute a disturbi circolatori locali
Microaneurismi ed essudati duri : basati su microangiopatia
Tortuosità vascolare e guaine (sheathing) : segni di vasculite
Distacco sieroso di retina e distacco dell’epitelio pigmentato retinico : si ipotizza il coinvolgimento di disturbi circolatori coroideali o dell’assunzione di steroidi orali
La positività degli anticorpi anticardiolipina è associata alla retinopatia lupica, in particolare alle lesioni occlusive2).
Cheratocongiuntivite secca : osservata in circa il 30% dei pazienti. Si tratta di un occhio secco da ridotta secrezione lacrimale.
Sclerite : una sclerite anteriore diffusa o nodulare si verifica in pochi percento. La risposta agli steroidi è buona. La sclerite necrotizzante può essere grave.
Lesioni discoidi : se si estendono alle palpebre, possono causare entropion o ectropion cicatriziale.
Disturbi oculomotori : i nervi oculomotore e abducente possono essere danneggiati da lesioni del sistema nervoso centrale. Si osservano in circa il 30% dei casi.
QL'uveite si verifica nel LES?
A
La complicanza dell’uveite è sorprendentemente rara. Nel LES può verificarsi iridociclite, ma spesso è lieve. Se si osserva uveite, si devono considerare altre cause.
Sono state identificate mutazioni in oltre 80 loci genici associati al LES. Un complesso equilibrio tra geni di suscettibilità e geni protettivi è coinvolto nello sviluppo della malattia.
La predominanza schiacciante nelle donne suggerisce il coinvolgimento di estrogeni e altri ormoni. La frequenza in età fertile supporta questa ipotesi.
La retinopatia lupica è associata a uno scarso controllo della malattia. La positività agli anticorpi anticardiolipina gioca un ruolo importante nello sviluppo di lesioni occlusive2).
Per la diagnosi di LES sono raccomandati i seguenti esami:
Esami del sangue: emocromo completo (CBC), pannello metabolico di base (BMP)
Test immunologici: anticorpi antinucleo (ANA), anticorpi anti-dsDNA, anticorpi antifosfolipidi
Marcatori infiammatori: VES, PCR, livelli di C3/C4
Altri: anticorpi anti-SS-A/anti-SS-B (valutazione della sindrome di Sjögren secondaria)
In particolare, gli anticorpi antinucleo sono positivi nella maggior parte dei casi in fase attiva e sono utili per valutare l’attività di malattia. Vengono inoltre verificati gli elementi di base raccomandati dalle linee guida per lo screening dell’uveite (HLA-B27, radiografia del torace, sierologia per sifilide, QFT-3G, ACE, ANA) 1).
Esame del fondo oculare : valutare essudati cotonosi, emorragie e anomalie vascolari in midriasi
Angiografia con fluoresceina (FFA) : importante per valutare vasculite retinica e occlusioni vascolari. Rileva perdite, teleangectasie, occlusioni e microaneurismi
Angiografia con verde indocianina (ICG) : rileva coroidopatia non visibile alla FFA come iperfluorescenza coroidale
OCT-A (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : potenzialmente utile per monitorare i cambiamenti strutturali retinici nella retinopatia subclinica (fase di ricerca)
QCome distinguere la retinopatia lupica dalla retinopatia diabetica?
A
La retinopatia lupica è più occlusiva rispetto alla retinopatia diabetica e causa più facilmente ischemia grave. La storia di diabete o un HbA1c elevato sono importanti per la diagnosi differenziale. All’angiografia con fluoresceina, nel lupus si osserva una profusa fuoriuscita di colorante dai vasi retinici e anomalie microvascolari in fase acuta.
Il trattamento delle manifestazioni oculari del LES si basa principalmente sul controllo della malattia di base. La collaborazione con un reumatologo è essenziale.
In caso di occlusione vascolare progressiva dovuta a vasculite retinica è necessaria una terapia anticoagulante. Warfarin 2–5 mg/die aggiustato per un PT-INR di 1,5–2.
Belimumab (Benlysta®) : inibitore di BLyS/BAFF. Indicato per il LES. Lo studio BLISS-52 ha mostrato una riduzione significativa dell’attività di malattia3)
Anifrolumab (Saphnelo®) : anticorpo anti-IFNAR1 (inibitore del recettore dell’IFN di tipo I). Approvato in Giappone nel 2022. Migliora significativamente l’attività di malattia nel LES da moderato a severo4)
Voclosporina (inibitore della calcineurina) : indicata per la nefrite lupica
Ampiamente utilizzata per ridurre le riacutizzazioni del LES. Dal punto di vista oftalmico, è necessario prestare attenzione alla tossicità retinica (vedere la sezione « Tossicità oculare dell’idrossiclorochina »).
Fotocoagulazione retinica : Se la neovascolarizzazione retinica viene confermata mediante angiografia con fluoresceina, eseguire immediatamente per prevenire l’emorragia vitreale. Eseguita anche profilatticamente per l’occlusione vascolare retinica estesa.
Distacco sieroso della retina : Confermare il punto di perdita di fluoresceina dall’epitelio pigmentato retinico mediante angiografia con fluoresceina, quindi eseguire la fotocoagulazione retinica su quel punto.
Scomparsa della giunzione segmento interno-esterno (segno del ‘disco volante’ alla SD-OCT)
Alterazioni pigmentarie progressive (maculopatia classica a «occhio di bue»)
Raccomandazioni per lo screening (AAO 2016 rivisto)5):
Nei primi 5 anni dall’inizio del trattamento, solo esame di base. Dal 5° anno in poi, si raccomandano annualmente campo visivo Humphrey 10-2, SD-OCT e autofluorescenza del fondo. In presenza di fattori di alto rischio, iniziare prima dei 5 anni. Se si riscontra maculopatia, sospendere il farmaco.
QCon quale frequenza sono necessari gli esami di routine nei pazienti in terapia con idrossiclorochina?
A
Nei primi 5 anni dall’inizio del trattamento è sufficiente solo un esame di base, ma dal 5° anno in poi si raccomanda un esame annuale del fondo oculare. Il campo visivo Humphrey 10-2 e la SD-OCT sono i principali metodi di screening. In presenza di fattori di alto rischio (ridotta funzionalità renale, dose elevata, uso prolungato), gli esami dovrebbero iniziare prima5).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La patogenesi del LES si basa sulla perdita di autotolleranza e sull’eccessiva produzione di autoanticorpi.
Rottura dell’autotolleranza : predisposizioni genetiche e ambientali portano alla perdita della tolleranza immunitaria verso gli autoantigeni
Anomalie dei linfociti T : i linfociti T helper sono iperattivati e le cellule immunitarie regolatorie diminuiscono
Anomalie di maturazione dei linfociti B : i linfociti B maturano più rapidamente e l’apoptosi è soppressa. I plasmacellule hanno una vita più lunga e producono autoanticorpi in eccesso
Aumento della via dell’interferone di tipo I : iperattivazione dei linfociti B tramite BLyS/BAFF
Formazione di immunocomplessi : gli autoanticorpi si legano agli autoantigeni nucleari, intranucleari e citoplasmatici, portando al rilascio di citochine infiammatorie
Danno tissutale : l’infiammazione cronica, il deposito di immunocomplessi e la rimozione difettosa delle cellule apoptotiche causano danni a tessuti e organi
I reperti patologici del LES sono caratterizzati da vasculite con necrosi fibrinoide dei piccoli vasi e dei capillari. La sostanza fibrinoide è composta da fibrina, immunocomplessi e complemento.
La fisiopatologia della retinopatia lupica coinvolge un duplice meccanismo.
Vasculite da immunocomplessi: Il deposito di immunocomplessi sull’endotelio vascolare attiva il complemento e rilascia mediatori dell’infiammazione. Ciò causa non perfusione e ischemia.
Meccanismo trombotico: Lo sviluppo della sindrome da anticorpi antifosfolipidi provoca trombosi dei vasi retinici. La positività per gli anticorpi anticardiolipina è associata a retinopatia lupica occlusiva2).
Oltre all’infiammazione cronica e al deposito di immunocomplessi, la causa principale è lo sviluppo di una sindrome di Sjögren secondaria. L’attacco autoimmune alle ghiandole lacrimali riduce la secrezione lacrimale.
QPerché la retinopatia da LES è più grave della retinopatia diabetica?
A
Nella retinopatia da LES, il duplice meccanismo di vasculite da immunocomplessi e trombosi da anticorpi antifosfolipidi determina un quadro occlusivo più severo. Provoca più facilmente ischemia grave rispetto alla retinopatia diabetica, e le lesioni vascolari occlusive sono associate a una peggiore prognosi visiva.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCT-A) è un nuovo metodo di imaging diagnostico in grado di valutare in modo non invasivo i cambiamenti microvascolari retinici subclinici difficili da rilevare con l’angiografia con fluoresceina tradizionale. La sua applicazione per la diagnosi precoce e il monitoraggio della retinopatia da LES è promettente, ma la sua utilità non è ancora stata sufficientemente studiata.
Nella terapia CAR-T diretta contro CD19 per il LES refrattario, sono state riportate remissioni senza farmaci in un piccolo numero di pazienti resistenti al trattamento6). L’impatto a lungo termine sulle complicanze oculari è oggetto di studi futuri.
L’anifrolumab (inibitore del recettore dell’IFN di tipo I) migliora il controllo della malattia nel LES attivo e potrebbe avere un effetto indiretto sulle complicanze oculari4). I dati di efficacia specifici in ambito oftalmologico sono ancora in fase di accumulo.
Stafford-Brady FJ, Urowitz MB, Gladman DD, Easterbrook M. Lupus retinopathy. Patterns, associations, and prognosis. Arthritis Rheum. 1988;31:1105-1110.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial (BLISS-52). Lancet. 2011;377:721-731.
Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020;382:211-221.
Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123:1386-1394.
Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022;28:2124-2132. doi:10.1038/s41591-022-02017-5.
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