La vitreoretinopatia proliferativa (PVR) è una risposta anomala di guarigione delle ferite che si verifica dopo un intervento per distacco di retina regmatogeno (RRD) o come conseguenza del RD stesso. Le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), le cellule gliali e i miofibroblasti proliferano e formano una membrana fibrocontrattile sulle superfici anteriore e posteriore della retina e alla base del vitreo. La contrazione di questa membrana esercita trazione sulla retina, creando pieghe fisse e provocando un nuovo distacco di retina.
La PVR è la causa principale del fallimento della chirurgia del RD. Il 75% dei fallimenti chirurgici del RD è attribuito alla PVR, 3) e l’incidenza complessiva tra i RD è riportata tra il 5 e il 10%. 3) Si verifica spesso entro 30-60 giorni dall’intervento di RD. 1)
Nel 1983, la Retina Society propose una classificazione unificata della PVR, e successivamente nel 1991 furono pubblicate revisioni come la classificazione di Silverstone. La PVR è il principale fattore prognostico per il distacco di retina regmatogeno, e la diagnosi precoce e un intervento appropriato sono direttamente correlati alla prognosi visiva.
I principali fattori di rischio includono il distacco di retina regmatogeno cronico, il distacco di retina regmatogeno inferiore, l’endoftalmite, l’uveite, la necrosi retinica acuta (ARN) 5), ecc. Vedere la sezione “Cause e fattori di rischio” per i dettagli.
I sintomi soggettivi della PVR spesso si sovrappongono a quelli del distacco di retina sottostante.
La PVR maculare (mPVR) si manifesta relativamente presto, 10-28 giorni dopo la PPV. 2) Nei casi riportati, è stato documentato un calo dell’acuità visiva da 20/38 a 20/166 dopo l’intervento. 2)
Il segno più caratteristico della PVR è la piega fissa (stella retinica). La contrazione della membrana proliferativa piega la retina, formando pieghe cosiddette «fisse» che non possono essere distese nemmeno durante la vitrectomia.
PVR anteriore
Contrazione della base vitreale: la retina anteriore e il corpo ciliare vengono tirati in avanti.
Distacco di retina a imbuto: nei casi gravi, il distacco assume una forma a imbuto che si restringe in senso antero-posteriore.
Forte forza di trazione: la membrana aderisce alla base vitreale, rendendo il distacco difficile da trattare.
PVR posteriore
Pieghe fisse : pieghe retiniche radiali contratte osservate dal polo posteriore alla periferia media.
Morfologia simile a membrana epiretinica (ERM) : nella mPVR localizzata alla macula, l’OCT mostra proiezioni a dito (finger-like projections). 2)
Piega a stella : forma caratteristica in cui le pieghe del polo posteriore convergono a stella.
La PVR maculare (mPVR) mostra reperti caratteristici all’OCT. È stato riportato un marcato ispessimento dello spessore retinico foveale (CMT) da 711 μm a 354 μm, 2) ed è importante distinguerla da una membrana epiretinica (ERM) comune. Mentre l’ERM forma una membrana liscia in superficie, la mPVR mostra proiezioni a dito. 2)
L’ecografia mostra reperti caratteristici a forma di V (PVR posteriore) o a T (distacco a imbuto grave).
Entrambe comportano la formazione di una membrana sulla superficie maculare, ma la PVR è caratterizzata da proiezioni a dito all’OCT e da un’insorgenza postoperatoria precoce (10-28 giorni). 2) L’ERM mostra una membrana relativamente liscia e un’insorgenza più graduale. Il recupero visivo dopo peeling della membrana è possibile anche nella mPVR. 2)
La causa fondamentale della PVR è la rottura della barriera emato-retinica (BER). Quando la BER viene rotta, i fattori di crescita sierici (TGF-β, PDGF, IL-6, ecc.) entrano nella cavità vitreale e nello spazio sottoretinico, inducendo la proliferazione e la migrazione delle cellule dell’EPR e delle cellule gliali. Le cellule dell’EPR subiscono una transizione epitelio-mesenchimale (EMT) per differenziarsi in miofibroblasti, 3) producendo una matrice extracellulare (MEC) contrattile.
Sono stati riportati i seguenti fattori di rischio.
| Fattore di rischio | Classificazione |
|---|---|
| Distacco di retina regmatogeno cronico e di grandi dimensioni | Fattore anatomico |
| Distacco di retina regmatogeno inferiore | Fattori anatomici |
| Rottura retinica grande o multipla | Fattori anatomici |
| Endoftalmite, uveite | Fattori infiammatori |
| Necrosi retinica acuta (ARN) | Fattori infiammatori |
| Retinopatia diabetica | Fattori sistemici |
| Disfunzione renale | Fattori sistemici |
| Fumo | Fattori legati allo stile di vita |
L’ARN (necrosi retinica acuta) causa una rottura massiva della BRB e porta a PVR grave. L’incidenza del distacco di retina regmatogeno dopo ARN è superiore al 50%. 5) Inoltre, dopo l’intervento chirurgico per distacco di retina tractionale (TRD) nei pazienti diabetici, può verificarsi un liquido sottoretinico (SRF) persistente, e la disfunzione renale è un fattore di rischio per la sua persistenza. 4)
La diagnosi di PVR si basa principalmente sull’esame del fondo oculare con microscopio a lampada a fessura (con lente per segmento anteriore) e oftalmoscopio indiretto. La conferma di pieghe fisse è il punto chiave della diagnosi. Le pieghe retiniche fisse che non possono essere stirate nemmeno durante la vitrectomia sono un segno certo di PVR.
La classificazione di gravità della PVR secondo la Retina Society (1983) è ampiamente utilizzata.
| Grado | Reperti |
|---|---|
| A | Opacità vitreale, degenerazione dell’EPR, pieghe della membrana limitante interna (solo visibili) |
| B | Pieghe sulla superficie interna della retina, arrotolamento dei bordi della lacerazione, rigidità |
| C | Pieghe fisse (1/4 di cerchio = 1 CP) |
| D | Distacco di retina a imbuto (a bocca larga, a bocca stretta, chiuso) |
Nel grado C, l’estensione delle pieghe è quantificata in posizioni orarie (CP: clockhour position). Ad esempio, «C3» indica una piega fissa di 3 CP.
Viene spesso scoperta durante le visite di controllo regolari entro 30-60 giorni dall’intervento per distacco di retina. 1) È importante identificare i fattori di rischio preoperatori come il distacco cronico o inferiore, e monitorare attentamente la formazione di pieghe fisse nel postoperatorio. Nella mPVR, l’individuazione di proiezioni digitiformi all’OCT è utile per una diagnosi precoce. 2)
Il trattamento standard della PVR è la vitrectomia (PPV: vitrectomia pars plana) con rimozione delle membrane proliferative e riattacco retinico. I principali elementi dell’intervento sono:
Nella PVR maculare (mPVR), dopo il peeling della membrana è stato riportato un miglioramento della migliore acuità visiva corretta da 20/166 a 20/57, 2) e si raccomanda un intervento chirurgico aggressivo.
Per quanto riguarda il liquido sottoretinico (LSR) persistente post-operatorio, uno studio dopo TRD diabetica ha riportato una persistenza nel 75% a 1 mese, 50% a 3 mesi, 30% a 6 mesi e 10% a 12 mesi. La durata media è stata di 4,4±4,7 mesi. 4)
Attualmente non esiste una terapia farmacologica standard consolidata, ma sono stati riportati diversi approcci.
| Farmaco | Via di somministrazione | Livello di evidenza |
|---|---|---|
| MTX (metotrexato) | Iniezione intravitreale 200–400 μg | In sperimentazione clinica (fase di ricerca) |
| Olio di silicone | Tamponamento della cavità vitreale | Terapia adiuvante standard |
| Steroidi | - | Non bersaglio del trattamento della PVR 3) |
Il metotrexato (MTX) è il candidato farmacologico più promettente, ma per i dettagli si veda la sezione “Ricerche recenti e prospettive future”. Gli steroidi non sono considerati un bersaglio terapeutico per la PVR. 3)
Gli steroidi non sono considerati un bersaglio terapeutico per la PVR. 3) Il principale meccanismo della PVR è la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) delle cellule dell’EPR e la loro trasformazione in miofibroblasti; gli steroidi non inibiscono efficacemente questo processo. Sono in studio farmaci antiproliferativi come l’MTX.
Il meccanismo centrale della PVR è la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR). 3) Le cellule dell’EPR distaccate a causa del distacco di retina vengono rilasciate nella cavità vitreale e, sotto stimolazione di fattori di crescita, subiscono le seguenti modifiche.
I principali tipi cellulari che compongono le membrane di PVR sono i seguenti. 2, 3)
La rottura della BRB consente l’afflusso dei seguenti fattori nella cavità vitreale, inducendo la proliferazione.
La PVR anteriore si sviluppa alla base del vitreo (dalla pars plana alla retina periferica). La membrana in questo sito tira in avanti il corpo ciliare, la retina anteriore e la base del vitreo, portando a ipotonia oculare, distacco a imbuto e cecità completa. Anatomicamente, la chirurgia è difficile e il tamponamento con olio di silicone è particolarmente importante.
La PVR dopo ARN (necrosi retinica acuta) è particolarmente grave. 5) La massiccia rottura della BRB causata dal virus ARN (VZV/HSV) porta a un grande afflusso di proteine sieriche e citochine infiammatorie nella cavità vitreale. Questo costituisce un potente stimolo proliferativo, e l’incidenza del distacco di retina regmatogeno dopo ARN supera il 50%, e la PVR sviluppata è spesso grave. 5)
Il MTX è un antifolato che inibisce la diidrofolato reduttasi, con effetti antiproliferativi e antinfiammatori. La somministrazione locale intravitreale per prevenire o trattare la PVR è studiata a livello mondiale.
Studio GUARD (RCT di fase 3): La somministrazione intra- e post-operatoria di MTX ha mostrato una riduzione significativa del tasso di ri-distacco, fornendo le prove più affidabili. 1)
Ambati et al. (2024) hanno riportato un caso di PVR su aniridia congenita trattato con MTX 200 µg ogni 2 settimane × 5 dosi, seguito da una dose di mantenimento mensile. Lo studio GUARD (RCT di fase 3) ha mostrato che la somministrazione intra- e post-operatoria di MTX riduceva significativamente il tasso di ri-distacco. 1)
Babel et al. (2022) hanno riportato un caso di distacco retinico ricorrente con PVR trattato con olio di silicone 1000 cSt e una singola dose di MTX 400 µg/0,10 mL. 3) L’emivita del MTX nel vitreo è stimata in 3-5 giorni, ed è stato proposto un meccanismo di soppressione della PVR tramite inibizione dell’IL-6.
Studio FIXER (NCT06541574): Un nuovo RCT di fase 3 per valutare l’effetto preventivo del MTX sulla PVR è attualmente in corso. 1) I risultati di questo studio potrebbero determinare l’inclusione del MTX nel trattamento standard.
La PVR limitata alla macula (mPVR) ha recentemente attirato l’attenzione come entità patologica indipendente che si verifica precocemente, 10-28 giorni dopo la PPV. 2) L’identificazione di proiezioni a dito (finger-like projections) all’OCT è la chiave per la diagnosi, ed è stato dimostrato che la rimozione precoce della membrana migliora l’acuità visiva. 2)
Khateb et al. (2021) hanno riportato un caso in cui la migliore acuità visiva corretta dopo PPV è diminuita da 20/38 a 20/166, per poi migliorare a 20/57 dopo la rimozione della membrana. 2) Lo spessore maculare centrale (CMT) si è normalizzato da 711 µm a 354 µm, e la mPVR dovrebbe essere riconosciuta come entità clinica indipendente.
Attualmente si tratta di un trattamento in fase di ricerca/sperimentazione clinica e non è incluso nel trattamento standard in Giappone. La sua efficacia è valutata in studi clinici come GUARD e FIXER, 1) e potrebbe influenzare future revisioni delle linee guida. I pazienti che desiderano il trattamento devono consultare il proprio medico curante.
