Il metotrexato (MTX) è un analogo dell’acido folico, classificato come farmaco immunosoppressore con meccanismo di antagonismo del metabolismo dei folati. Viene utilizzato come farmaco antineoplastico, antireumatico e abortivo; il suo uso nelle malattie infiammatorie oculari è riportato dagli anni ‘60.
Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi (DHFR), interferendo con la sintesi, la riparazione e la replicazione del DNA. Generalmente, a dosi elevate viene usato come farmaco antitumorale, a basse dosi come antinfiammatorio.
Secondo un’indagine internazionale sulla pratica clinica, il metotrexato è uno dei farmaci immunomodulatori convenzionali più scelti per l’uveite non infettiva, con frequenza variabile a seconda del tipo di malattia 1).
In Giappone, il metotrexato non è approvato per l’uveite, ma viene spesso prescritto per l’uveite giovanile associata a reumatismi e per la sclero-uveite.
Il metotrexato inibisce la DHFR, bloccando la sintesi del DNA, aumenta il tasso di apoptosi dei linfociti T, aumenta la concentrazione di adenosina endogena e modifica la produzione di citochine e la risposta immunitaria umorale. Queste azioni combinate sopprimono la risposta immunitaria e controllano l’infiammazione intraoculare.
Sintomi presentati dai pazienti con uveite non infettiva trattata con metotrexato.
La tabella seguente mostra le principali uveiti trattate con metotrexato e le situazioni in cui viene utilizzato.
| Malattia | Indicazione del metotrexato |
|---|---|
| Uveite associata ad artrite idiopatica giovanile | Prima scelta (93,2% dei medici lo sceglie) 1) |
| Uveite HLA-B27 positiva | Prima scelta (80,1%) 1) |
| Uveite associata a sarcoidosi | Prima scelta (62,4%) 1) |
| Pars planite | Prima scelta (55,2%) 1) |
| Oftalmia simpatica | Prima scelta (32,1%) 1) |
I principali motivi per considerare l’inizio di una terapia immunomodulante sistemica con metotrexato per l’uveite sono:
È stato riportato che il trattamento con metotrexato riduce significativamente il rischio di uveite associata ad artrite idiopatica giovanile (HR 0,14–0,63) 2), e la combinazione con adalimumab riduce ulteriormente il rischio (HR 0,09) 2).
Nella gestione del trattamento con metotrexato, è importante un monitoraggio regolare.
Nei pazienti con uveite non infettiva in remissione, si raccomanda una valutazione ogni 6-12 settimane, inclusa la ricerca di tossicità farmacologica1). Gli esami di routine (biochimica del sangue, emocromo completo) vengono spesso ripetuti ogni 12 settimane circa.
Il dosaggio standard in Giappone è il seguente.
Nell’uveite cronica, viene spesso associato a prednisolone a dosi inferiori a 10 mg/die.
L’efficacia del trattamento con metotrexato è mostrata di seguito.
Effetto di risparmio di steroidi
6 mesi dopo l’inizio del trattamento: Riduzione riuscita degli steroidi nel 46,1% delle uveiti anteriori, nel 41,3% delle uveiti intermedie e nel 20,7% delle uveiti posteriori o panuveiti.
12 mesi dopo l’inizio del trattamento: Aumento rispettivamente al 62,6%, 68,8% e 39,1%.
Effetto di controllo dell'infiammazione
Studio retrospettivo su 160 casi: Controllo dell’infiammazione ottenuto in oltre il 70% dei pazienti con uveite, miglioramento o stabilizzazione della vista nel 90% 3).
Uveite posteriore e panuveite: Il metotrexato ha un tasso di successo terapeutico significativamente più elevato rispetto al micofenolato mofetile 1).
L’associazione farmacologica più comune è metotrexato e adalimumab, utilizzata in 158 su 188 strutture (84%) 1). Uno studio randomizzato controllato (studio ADJUVITE) ha riportato una significativa superiorità della terapia combinata adalimumab + metotrexato rispetto al solo metotrexato nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile.
È noto che l’assunzione di acido folico il giorno successivo o due giorni dopo l’assunzione di metotrexato può ridurre gli effetti collaterali come disturbi epatici e nausea. La supplementazione concomitante di acido folico è raccomandata come pratica standard.
Molti farmaci immunosoppressori richiedono diverse settimane per agire. Il metotrexato non fa eccezione; l’effetto viene solitamente valutato dopo 3-6 mesi dall’inizio del trattamento. La durata della terapia è generalmente di 2 anni o più e viene proseguita finché l’infiammazione rimane in remissione1).
Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi (DHFR), impedendo la produzione di tetraidrofolato. Poiché il tetraidrofolato è essenziale per la sintesi, la riparazione e la replicazione del DNA, il metotrexato agisce selettivamente sulle cellule in proliferazione.
I meccanismi immunosoppressivi specifici sono molteplici4).
Inibendo la via dell’inosina monofosfato deidrogenasi, simile all’inibizione della conversione dell’inosina monofosfato in guanosina monofosfato, viene bloccata la sintesi de novo dei nucleotidi purinici.
Nello studio randomizzato di efficacia comparativa (studio FAST) per l’uveite posteriore e panuveite non infettiva, il metotrexato ha mostrato un tasso di successo terapeutico più elevato rispetto al micofenolato mofetile nell’uveite posteriore e panuveite. Complessivamente, per tutte le forme di uveite non c’era differenza significativa, ma limitandosi all’uveite posteriore e panuveite, il metotrexato era superiore5).
Le linee guida nordiche di screening per l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile riconoscono che il trattamento con metotrexato riduce significativamente il rischio di sviluppare la malattia (HR 0,14–0,63) e si sta valutando una razionalizzazione della frequenza di screening nei bambini in trattamento con metotrexato o inibitori monoclonali del fattore di necrosi tumorale2).
