La sindrome di Blau (BS) è una rara malattia autoinfiammatoria descritta per la prima volta nel 1985 da Edward Blau1). Nello stesso anno, anche Douglas Jabs riportò un’entità patologica simile.
La causa è una mutazione gain-of-function del gene NOD2/CARD15 (cromosoma 16, 16q12.1–13), con ereditarietà autosomica dominante 1). I casi sporadici (mutazioni de novo) sono anche chiamati ‘sarcoidosi a esordio precoce (early-onset sarcoidosis; EOS)’. Attualmente, la sindrome di Blau familiare e la EOS sporadica sono considerate la stessa malattia 1).
È caratterizzata dalla triade: dermatite granulomatosa, poliartrite e uveite bilaterale, che insorgono entro i 10 anni di età. La prevalenza è stimata in meno di 1 caso per milione, rendendola una malattia estremamente rara, con almeno 200 casi riportati in tutto il mondo 1). Non c’è predilezione di sesso e viene riportata in tutte le etnie.
Entrambi sono fenotipi familiare e sporadico della stessa malattia che condivide una mutazione del gene NOD2 1). I casi con storia familiare sono chiamati sindrome di Blau, i casi sporadici sono chiamati EOS (o sindrome di Jabs), ma ora sono trattati in modo unificato.
I sintomi della triade spesso compaiono con uno sfasamento temporale e talvolta non sono presenti contemporaneamente.
Il coinvolgimento oculare è quasi sempre bilaterale 2). Uno studio multicentrico dettagliato ha mostrato che il 97% delle uveiti era bilaterale, con il 51% di panuveite, il 29% di uveite anteriore e il 20% di forma mista 2).
Reperti del segmento anteriore
KP (precipitati cheratici) a grasso di lardo : reperto caratteristico di infiammazione granulomatosa.
Noduli di Busacca : noduli granulomatosi sulla superficie anteriore dell’iride.
Degenerazione corneale a bandelletta : compare come conseguenza di infiammazione cronica.
Opacità corneali nummulari : opacità dello stroma corneale.
Sinechie posteriori, cellule in camera anteriore, flare : indicatori di attività infiammatoria.
Reperti del segmento posteriore
Coroidite multifocale : lesioni multiple della coroide e della retina.
Noduli peripapillari : lesioni granulomatose intorno alla papilla ottica.
Opacità vitreali : segno di infiammazione posteriore.
Guaine vascolari retiniche : riflesso di perivasculite.
Edema e pallore della papilla ottica : osservati nei casi gravi.
L’infiammazione ricorrente porta a cataratta (55%), aumento della pressione intraoculare (36%), degenerazione corneale a bandelletta (23%), atrofia ottica (14%), edema maculare (14%) e distacco di retina (9%)3). In uno studio di follow-up a 3 anni, in media il 28% dei pazienti ha raggiunto un’acuità visiva ≤ 20/50 e l’11% ≤ 20/2002).
L’infiammazione ricorrente causa cataratta nel 55% dei casi e aumento della pressione intraoculare nel 36%3). Alcuni casi evolvono in atrofia ottica o distacco di retina, e le lesioni oculari rappresentano la minaccia maggiore per la qualità di vita. L’introduzione precoce di farmaci biologici è considerata importante per proteggere la vista.
La proteina NOD2 è un recettore intracellulare di riconoscimento di pattern del sistema immunitario innato, espresso principalmente in cellule presentanti l’antigene come monociti, macrofagi e cellule di Paneth intestinali1). Normalmente, in risposta al muramil dipeptide (MDP) batterico, attiva NF-κB e induce la trascrizione di geni infiammatori.
Nella sindrome di Blau, mutazioni gain-of-function nel dominio NACHT di NOD2 portano a un’iperattivazione di NF-κB anche in assenza di trigger batterici, causando infiammazione granulomatosa sistemica2). Le mutazioni più comuni sono mutazioni missenso al codone 334 (R334W, R334Q), che rappresentano più della metà delle mutazioni identificate2).
Zeng et al. (2023) hanno riassunto le vasculiti associate a mutazioni di NOD2 negli ultimi 40 anni, riportando 18 casi1). La maggior parte erano vasculiti di vasi medi e grandi (aortite, simile all’arterite di Takayasu).
In un bambino di età inferiore a 5 anni che si presenta con la triade uveite, artrite e dermatite, sospettare questa malattia. Tuttavia, la triade spesso non si presenta contemporaneamente ma con uno sfasamento temporale, rendendo la diagnosi difficile. Viene spesso confusa con l’artrite idiopatica giovanile; solo il 10-20% dei pazienti con artrite idiopatica giovanile sviluppa uveite, e l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile è quasi sempre anteriore, il che aiuta nella differenziazione1).
| Esame | Scopo | Risultato |
|---|---|---|
| Biopsia cutanea o sinoviale | Aiuto alla diagnosi definitiva | Granuloma non caseoso |
| Test genetico NOD2 (NGS) | Diagnosi di conferma | Identificazione di una mutazione gain-of-function |
| Esame oculistico (OCT, lampada a fessura) | Valutazione delle lesioni oculari | KP, noduli dell’iride, lesioni coroidali |
La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un granuloma non caseoso (la biopsia cutanea è raccomandata per la sua bassa invasività) e dal test genetico per la mutazione NOD2. Se viene trovata una nuova mutazione, si raccomanda di confermare l’aumento dell’attività di NF-κB 2).
Gli esami necessari per la diagnosi differenziale includono: emocromo, VES, PCR, ACE sierico, ANA, ANCA, fattore reumatoide, tipizzazione HLA, reazione tubercolinica, ecc.
Artrite idiopatica giovanile, sarcoidosi (forma giovanile e adulta), artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, vasculite, tubercolosi, malattia di Lyme, sifilide, malattia di Behçet.
La frequenza di uveite associata ad artrite idiopatica giovanile è del 10-20% e la maggior parte sono uveiti anteriori isolate 1). Nella sindrome di Blau, l’uveite panuveale bilaterale (incluse lesioni posteriori e intermedie) è frequente (51%), e le eruzioni cutanee (papule eritematose squamose) e la camptodattilia sono indizi importanti per la diagnosi differenziale. Il test genetico NOD2 è utile per la conferma.
Non esistono linee guida ufficiali per il trattamento della sindrome di Blau. È necessaria una gestione multidisciplinare che coinvolga oftalmologia, reumatologia, dermatologia e pediatria.
Fase di esacerbazione acuta
Terapia di fondo e di mantenimento
Terapia anti-TNF
Adalimumab, Infliximab: considerati efficaci sia per i sintomi articolari che oculari.
In uno studio di coorte giapponese, su 26 pazienti trattati con terapia anti-TNF, è stato riportato un solo caso di cecità (insorto prima dell’introduzione del farmaco biologico)1).
Biologici alternativi
Inibitori dell’IL-1 (anakinra, canakinumab): utilizzati in caso di resistenza alla terapia anti-TNF.
Inibitori dell’IL-6 (tocilizumab): stesso uso.
Inibitori di JAK (tofacitinib, baricitinib): sono stati riportati casi di efficacia in pazienti resistenti agli inibitori del TNF e al tocilizumab4).
Zhang et al. (2021) hanno riportato che la somministrazione di tofacitinib (1,7-2,5 mg/die) a tre bambini con sindrome di Blau resistenti a steroidi, metotrexato e biologici ha portato a remissione clinica della poliartrite e miglioramento dei marcatori infiammatori (VES, PCR, citochine) in tutti i pazienti4). Non sono stati osservati effetti collaterali.
Come trattamento locale dell’uveite si utilizzano colliri steroidei e midriatici. Per complicanze come cataratta e glaucoma può essere necessario un intervento chirurgico.
La proteina NOD2 è una proteina multidominio di 1040 amminoacidi, composta da tre domini: CARD (dominio di reclutamento delle caspasi), NACHT (dominio legante i nucleotidi) e LRR (ripetizione ricca di leucina) 1).
Normalmente, quando NOD2 si lega al muramil dipeptide (MDP), attiva NF-κB attraverso la chinasi RIP (RICK) e il complesso IKK, producendo citochine infiammatorie come IL-1β, IL-6 e TNF-α. Nella sindrome di Blau, mutazioni gain-of-function nel dominio NACHT attivano costitutivamente questa via 1,2).
A differenza delle mutazioni associate al morbo di Crohn (mutazioni loss-of-function nella regione LRR), le mutazioni della sindrome di Blau sono mutazioni gain-of-function concentrate nel dominio NACHT 1). Questa differenza determina pattern infiammatori diversi tra le due malattie.
Inoltre, studi recenti suggeriscono che le cellule Th17 iperattivate da NOD2 disfunzionale sono coinvolte nello sviluppo dell’uveite 2). La via JAK-STAT contribuisce anche alla patogenesi attraverso la produzione di IFN-γ e IL-6, rendendola un bersaglio terapeutico per gli inibitori di JAK 4).
Per quanto riguarda la vasculite (aortite, simile all’arterite di Takayasu), sono stati riportati 18 casi negli ultimi 40 anni, la maggior parte dei quali erano arteriti dei vasi medi e grandi 1). La vasculite spesso progredisce in modo asintomatico e viene facilmente trascurata clinicamente.
L’attivazione costitutiva della via JAK-STAT è coinvolta nella patogenesi della sindrome di Blau/sarcoidosi, e gli inibitori di JAK (tofacitinib, baricitinib) stanno attirando l’attenzione 4).
Brichova et al. (2024) in uno studio su 7 pazienti di 3 famiglie hanno riportato casi gravi in cui l’introduzione di baricitinib ha mantenuto la remissione dall’età di 12 anni 3). Lo studio ha mostrato che il fenotipo della sindrome di Blau è molto variabile, con un ampio spettro che va da casi lievi con solo camptodattilia a casi gravi con neurosarcoidosi.
La diffusione dei test con pannello genico per malattie autoinfiammatorie tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) sta portando alla diagnosi di casi non diagnosticati o lievi 3). L’interpretazione delle varianti di significato incerto (VUS) rimane una sfida, e la combinazione con analisi funzionali è importante.
La neurosarcoidosi associata alla sindrome di Blau è stata riportata raramente in passato, ma recenti case report hanno rivelato i suoi diversi fenotipi (meningoencefalite, lesioni della sostanza bianca, idrocefalo) 3).
