前節所見
羊脂狀角膜後沉積物（KP）：提示肉芽腫性發炎的特徵性表現。
布薩卡結節：虹膜前表面的肉芽腫性結節。
帶狀角膜變性：慢性發炎的結果。
錢幣狀角膜混濁：角膜實質層的混濁。
虹膜後粘連、前房細胞、房水閃輝：發炎活動性的指標。
布勞症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Blau症候群？
Section titled “1. 什麼是Blau症候群？”Blau症候群（BS）是一種罕見的自體發炎性疾病，1985年由Edward Blau首次描述1)。同年，Douglas Jabs也報告了類似的疾病實體。
該病由NOD2/CARD15基因（第16號染色體16q12.1–13）的功能獲得性突變引起，為體染色體顯性遺傳1)。散發病例（新發突變）也稱為早發型類肉瘤病（EOS）。目前，家族性Blau症候群和散發性EOS被視為同一疾病1)。
以肉芽腫性皮膚炎、多關節炎和雙眼葡萄膜炎三聯徵為特徵，10歲前發病。盛行率估計低於百萬分之一，是極為罕見的疾病，全球至少有200例報告1)。無性別差異，各人種均有報告。
Q
Blau症候群和早發型類肉瘤病是同一種病嗎？
A
兩者是同一疾病的家族性和散發性兩種表現型，均存在NOD2基因突變1)。有家族史者稱為Blau症候群，散發病例稱為EOS（或Jabs症候群），但目前統一對待。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”三聯徵的症狀常在不同時間出現，有時不會同時出現。
- 皮疹：常最先出現。出生後1年內出現無症狀的丘疹或結節，遍布全身。不伴搔癢。
- 關節症狀：常在2～4歲發病。多關節、對稱性腫脹，疼痛輕微或無痛。好發於腕關節、手指和踝關節；屈指症（近端指間關節屈曲攣縮）具有特徵性。
- 眼部症狀：表現為眼痛、視力下降、充血和畏光。傾向於比皮膚和關節症狀稍晚出現。
- 全身症狀：常報告間歇性發燒。
眼部病變幾乎總是雙眼性2)。一項詳細的多國研究發現，97%的葡萄膜炎為雙眼性，其中全葡萄膜炎占51%，前葡萄膜炎占29%，混合型占20%2)。
後段表現
反覆發炎導致白內障（55%）、眼壓升高（36%）、帶狀角膜變性（23%）、視神經萎縮（14%）、黃斑水腫（14%）和視網膜剝離（9%）3)。一項為期3年的追蹤研究顯示，平均28%的患者視力降至20/50或以下，11%降至20/200或以下2)。
Q
葡萄膜炎的併發症有多嚴重？
A
反覆發炎導致55%的患者出現白內障，36%出現眼壓升高3)。部分病例進展為視神經萎縮或視網膜剝離，眼部病變是生活品質的最大威脅。早期引入生物製劑對保護視力至關重要。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”基因突變的機制
Section titled “基因突變的機制”NOD2蛋白是先天免疫系統的細胞內模式識別受體，主要表現於單核球、巨噬細胞和腸道潘氏細胞等抗原呈現細胞1)。通常，它對細菌來源的胞壁醯二肽（MDP）產生反應，活化NF-κB，誘導發炎基因轉錄。
在Blau症候群中，NOD2的NACHT結構域的功能獲得性突變導致即使沒有細菌觸發，NF-κB也過度活化，引起全身性肉芽腫性發炎2)。最常見的突變是第334密碼子的錯義突變（R334W、R334Q），佔已確認突變的一半以上2)。
Zeng等人（2023）總結了過去40年間與NOD2突變相關的血管炎，報告了18例1)。其中大多數為中至大血管炎（主動脈炎、高安動脈炎樣）。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”當5歲以下兒童出現葡萄膜炎、關節炎和皮膚炎三聯徵時，應懷疑本病。但由於三聯徵常不同時出現，而是有時間差，診斷可能困難。易被誤診為幼年特發性關節炎（JIA）。鑑別要點：僅10-20%的JIA患者合併葡萄膜炎，且JIA相關葡萄膜炎幾乎均為前葡萄膜炎1)。
| 檢查 | 目的 | 所見 |
|---|---|---|
| 皮膚或滑膜切片 | 確診輔助 | 非乾酪性肉芽腫 |
| NOD2基因檢測（NGS） | 確診 | 鑑定功能獲得性突變 |
| 眼科檢查（OCT、裂隙燈） | 眼部病變評估 | KP、虹膜結節、脈絡膜病變 |
通過證明非乾酪性肉芽腫（皮膚切片侵襲性低，建議採用）和NOD2基因檢測可確診。若發現新突變，建議確認NF-κB活性增強2)。
鑑別診斷所需的檢查包括CBC、ESR、CRP、血清ACE、ANA、ANCA、類風濕因子、HLA分型和結核菌素反應等。
幼年型特發性關節炎、類肉瘤病（幼年型與成人型）、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、血管炎、結核病、萊姆病、梅毒、貝西氏症。
Q
與幼年型特發性關節炎的區別是什麼？
A
幼年型特發性關節炎相關葡萄膜炎的發生率為10-20%，且大多數僅為前葡萄膜炎1)。在Blau症候群中，雙側全葡萄膜炎（包括後部和中間部病變）佔51%，皮疹（鱗屑性紅斑丘疹）和屈曲指也是鑑別的重要線索。NOD2基因檢測有助於確診。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”Blau症候群的治療尚無官方指引。需要多學科綜合管理，眼科、風濕科、皮膚科和小兒科應協作。
急性惡化期
- 非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）：用於緩解症狀。
- 腎上腺皮質類固醇（高劑量）：有效抑制急性發炎。只有後者（類固醇）被認為能延緩疾病進展。
疾病修飾與維持治療
- 甲氨蝶呤：常與類固醇合併使用。
- 生物製劑：早期引入有望預防關節攣縮和失明等併發症。
抗TNF治療
替代生物製劑
Zhang等人（2021）報告，對3例對類固醇、甲氨蝶呤和生物製劑抵抗的兒童Blau症候群患者給予托法替布（1.7–2.5 mg/天），所有患者均實現多關節炎的臨床緩解，發炎標誌物（ESR、CRP、細胞因子）改善4)。未觀察到不良反應。
葡萄膜炎的局部治療包括使用類固醇眼藥水和散瞳藥。對於白內障、青光眼等併發症，可能需要手術。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NOD2蛋白是由1040個胺基酸組成的多結構域蛋白，包含三個結構域：CARD（半胱天冬酶募集結構域）、NACHT（核苷酸結合結構域）和LRR（富含亮氨酸重複序列）1)。
正常情況下，NOD2與胞壁醯二肽（MDP）結合後，通過RIP激酶（RICK）和IKK複合物激活NF-κB，產生IL-1β、IL-6和TNF-α等發炎性細胞因子。在Blau症候群中，NACHT結構域的功能獲得性突變導致該路徑持續激活1,2)。
與克隆氏症相關突變（LRR區域的功能喪失性突變）相反，Blau症候群的突變是集中在NACHT結構域的功能獲得性突變1)。這種差異導致兩種疾病發炎模式的不同。
此外，最新研究表明，由於NOD2功能異常導致的過度活化的Th17細胞參與葡萄膜炎的發病2)。JAK-STAT路徑也通過產生IFN-γ和IL-6促進疾病形成，這使其成為JAK抑制劑的治療靶點4)。
關於血管炎（主動脈炎、高安動脈炎樣），過去40年報告了18例，其中大多數為中至大血管動脈炎1)。血管炎常無症狀進展，臨床上容易被忽視。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”JAK抑制劑的前景
Section titled “JAK抑制劑的前景”JAK-STAT路徑的持續活化已被證明參與Blau症候群/類肉瘤病的發病機制，JAK抑制劑（托法替尼、巴瑞替尼）正受到關注4)。
Brichova等人（2024年）對3個家族7例患者的研究報告了一例重症病例，該病例在引入巴瑞替尼後從12歲起維持緩解3)。該研究顯示Blau症候群的表現型高度多樣，從僅表現為屈曲指（camptodactyly）的輕症病例到伴有神經類肉瘤病的重症病例，存在廣泛的譜系。
基因診斷技術的進步
Section titled “基因診斷技術的進步”隨著基於次世代定序（NGS）的自身發炎性疾病基因面板檢測的普及，未診斷病例和輕症病例的診斷正在推進3)。意義不明的變異（VUS）的解釋是未來的挑戰，與功能分析的結合被認為很重要。
對神經類肉瘤病的認識
Section titled “對神經類肉瘤病的認識”與Blau症候群相關的神經類肉瘤病過去僅有罕見報告，但近期的病例報告揭示了其多樣的表現型（腦膜腦炎、白質病變、水腦症）3)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Zeng Q, Liu H, Li G, et al. A Chinese girl of Blau syndrome with renal arteritis and a literature review. Pediatr Rheumatol. 2023;21:23.
- Smith JR, Mochizuki M. Sarcoid uveitis in children. Ocul Immunol Inflamm. 2023;31(10):1965-1970.
- Brichova M, Klimova A, Heissigerova J, et al. Blau syndrome: challenging molecular genetic diagnostics of autoinflammatory disease. Genes. 2024;15:799.
- Zhang S, Cai Z, Mo X, Zeng H. Tofacitinib effectiveness in Blau syndrome: a case series of Chinese paediatric patients. Pediatr Rheumatol. 2021;19:160.