سندرم بلو (Blau syndrome; BS) یک بیماری التهابی خودایمنی نادر است که اولین بار در سال ۱۹۸۵ توسط ادوارد بلو توصیف شد1). در همان سال، داگلاس جابز نیز یک واحد بیماری مشابه را گزارش کرد.
علت این بیماری جهشهای عملکردی (gain-of-function mutation) در ژن NOD2/CARD15 (کروموزوم 16q12.1–13) است و به صورت اتوزومال غالب (آشکار) به ارث میرسد 1). موارد تکگیر (جهش جدید) «سارکوئیدوز زودرس (early-onset sarcoidosis; EOS)» نیز نامیده میشود. امروزه سندرم بلو خانوادگی و EOS تکگیر به عنوان یک بیماری واحد در نظر گرفته میشوند 1).
این بیماری با سه علامت اصلی درماتیت گرانولوماتوز، پلیآرتریت و یووئیت دوطرفه مشخص میشود و تا سن ۱۰ سالگی بروز میکند. شیوع آن کمتر از ۱ در میلیون نفر تخمین زده میشود و یک بیماری بسیار نادر است که حداقل ۲۰۰ مورد در سراسر جهان گزارش شده است 1). تفاوت جنسیتی ندارد و در همه نژادها گزارش شده است.
هر دو تظاهرات خانوادگی و تکگیر یک بیماری واحد با جهش ژن NOD2 هستند 1). موارد با سابقه خانوادگی سندرم بلو و موارد تکگیر EOS (یا سندرم جابز) نامیده میشوند، اما امروزه به صورت یکپارچه در نظر گرفته میشوند.
سه علامت اصلی اغلب با فاصله زمانی ظاهر میشوند و ممکن است همزمان وجود نداشته باشند.
درگیری چشمی تقریباً همیشه دوطرفه است 2). در یک مطالعه چندملیتی دقیق، ۹۷٪ موارد یووئیت دوطرفه، ۵۱٪ پانیووئیت، ۲۹٪ یووئیت قدامی و ۲۰٪ نوع مختلط بودند 2).
یافتههای بخش قدامی چشم
رسوبات چربیمانند روی قرنیه (KP) : یافته مشخصه التهاب گرانولوماتوز.
ندول بوساکا : ندول گرانولوماتوز روی سطح عنبیه.
دژنراسیون نواری قرنیه : در نتیجه التهاب مزمن ظاهر میشود.
کدورت سکهای قرنیه : کدورت در استرومای قرنیه.
چسبندگی خلفی عنبیه، سلولهای اتاق قدامی، فلر : نشانگرهای فعالیت التهابی.
یافتههای بخش خلفی چشم
کوریورتینیت چندکانونی : ضایعات متعدد در مشیمیه و شبکیه.
ندول اطراف پاپی : ضایعه گرانولوماتوز اطراف دیسک بینایی.
کدورت زجاجیه : یافته التهاب بخش خلفی.
تشکیل غلاف عروق شبکیه : انعکاس پریواسکولیت.
ادم و رنگپریدگی دیسک بینایی : در موارد شدید مشاهده میشود.
التهاب مکرر منجر به آب مروارید (55%)، افزایش فشار چشم (36%)، دژنراسیون نواری قرنیه (23%)، آتروفی عصب بینایی (14%)، ادم ماکولا (14%) و جداشدگی شبکیه (9%) میشود3). در یک مطالعه پیگیری سهساله، به طور متوسط 28% از بیماران به دید 20/50 یا کمتر و 11% به 20/200 یا کمتر رسیدند2).
التهاب مکرر منجر به عوارضی مانند آب مروارید در 55% و افزایش فشار چشم در 36% موارد میشود3). برخی موارد به آتروفی عصب بینایی یا جداشدگی شبکیه منجر میشود و ضایعات چشمی بزرگترین تهدید برای کیفیت زندگی هستند. شروع زودهنگام درمان با داروهای بیولوژیک برای حفظ بینایی مهم تلقی میشود.
پروتئین NOD2 یک گیرنده تشخیص الگوی درون سلولی در سیستم ایمنی ذاتی است که عمدتاً در سلولهای ارائهدهنده آنتیژن مانند مونوسیتها، ماکروفاژها و سلولهای پانت روده بیان میشود1). به طور معمول، در پاسخ به مورامیل دی پپتید (MDP) باکتریایی، NF-κB را فعال کرده و رونویسی ژنهای التهابی را القا میکند.
در سندرم بلو، جهشهای عملکردی در دامنه NACHT پروتئین NOD2 باعث فعال شدن بیش از حد NF-κB حتی در غیاب محرکهای باکتریایی میشود که منجر به التهاب گرانولوماتوز سیستمیک میگردد2). شایعترین جهشها، جهشهای missense در کدون 334 (R334W، R334Q) هستند که بیش از نیمی از جهشهای تأیید شده را تشکیل میدهند2).
زنگ و همکاران (2023) در یک مرور 40 ساله، 18 مورد واسکولیت مرتبط با جهش NOD2 را گزارش کردند1). اکثر موارد واسکولیت عروق متوسط تا بزرگ (آئورتیت یا شبه بیماری تاکایاسو) بودند.
در کودکان زیر 5 سال که با سهگانه یووئیت، آرتریت و درماتیت مراجعه میکنند، باید به این بیماری مشکوک شد. با این حال، تشخیص اغلب دشوار است زیرا سه علامت معمولاً همزمان ظاهر نمیشوند و با فاصله زمانی بروز میکنند. این بیماری اغلب با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان اشتباه گرفته میشود. نکته افتراقی این است که تنها 10-20% از بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان دچار یووئیت میشوند و تقریباً تمام یووئیتهای مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان از نوع یووئیت قدامی هستند1).
| آزمایش | هدف | یافته |
|---|---|---|
| بیوپسی پوست یا سینوویوم | کمک به تشخیص قطعی | گرانولوم غیرکازئوزی |
| آزمایش ژن NOD2 (NGS) | تشخیص قطعی | شناسایی جهش با افزایش عملکرد |
| معاینات چشمی (OCT و لامپ شکاف) | ارزیابی ضایعات چشمی | رسوبات قرنیه، ندول عنبیه، ضایعات مشیمیه |
تشخیص قطعی با اثبات گرانولوم غیرکازئوزی (بیوپسی پوست به دلیل تهاجم کم توصیه میشود) و آزمایش ژنتیکی برای جهش NOD2 انجام میشود. در صورت یافتن جهش جدید، تأیید افزایش فعالیت NF-κB توصیه میشود2).
آزمایشهای لازم برای تشخیص افتراقی شامل CBC، ESR، CRP، ACE سرم، ANA، ANCA، فاکتور روماتوئید، تایپینگ HLA و تست توبرکولین است.
آرتریت ایدیوپاتیک جوانان، سارکوئیدوز (نوع جوانان و بزرگسالان)، آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، واسکولیت، سل، بیماری لایم، سیفلیس، بیماری بهجت.
فراوانی یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک جوانان ۱۰ تا ۲۰٪ است که بیشتر آنها فقط یووئیت قدامی دارند1). در سندرم بلو، یووئیت پانیووئیت دوطرفه (شامل ضایعات خلفی و میانی) در ۵۱٪ موارد شایع است و بثورات پوستی (پاپولهای اریتماتوز پوستهدار) و انگشتان خمیده نیز سرنخهای مهمی برای تشخیص افتراقی هستند. آزمایش ژن NOD2 برای تشخیص قطعی مفید است.
راهنمای رسمی برای درمان سندرم بلو وجود ندارد. مدیریت جامع چندتخصصی شامل چشمپزشکی، روماتولوژی، پوست و اطفال ضروری است.
دوره تشدید حاد
درمان تعدیلکننده بیماری و نگهدارنده
درمان ضد TNF
آدالیموماب و اینفلیکسیماب: تصور میشود که برای علائم مفصلی و چشمی مؤثر هستند.
در یک مطالعه کوهورت در ژاپن، از 26 مورد تحت درمان با ضد TNF، تنها یک مورد نابینایی (که قبل از شروع عوامل بیولوژیک رخ داده بود) گزارش شد1).
عوامل بیولوژیک جایگزین
مهارکنندههای IL-1 (آناکینرا و کاناکینوماب): در موارد مقاوم به درمان ضد TNF استفاده میشود.
مهارکنندههای IL-6 (توسیلیزوماب): همانند بالا.
مهارکنندههای JAK (توفاسیتینیب و باریسیتینیب): موارد مؤثر در بیماران مقاوم به مهارکنندههای TNF و توسیلیزوماب گزارش شده است4).
Zhang و همکاران (2021) گزارش کردند که توفاسیتینیب (1.7-2.5 میلیگرم در روز) به سه کودک مبتلا به سندرم بلو که به استروئیدها، متوترکسات و عوامل بیولوژیک مقاوم بودند، تجویز شد و در همه موارد، بهبودی بالینی پلیآرتریت و بهبود نشانگرهای التهابی (ESR، CRP و سیتوکینها) حاصل شد4). هیچ عارضه جانبی مشاهده نشد.
برای درمان موضعی یووئیت از قطرههای استروئیدی و داروهای گشادکننده مردمک استفاده میشود. در صورت بروز عوارضی مانند آب مروارید یا گلوکوم، ممکن است نیاز به جراحی باشد.
پروتئین NOD2 یک پروتئین چند دامنه با 1040 اسید آمینه است که از سه دامنه CARD (دامنه جذب کاسپاز)، NACHT (دامنه اتصال نوکلئوتید) و LRR (تکرار غنی از لوسین) تشکیل شده است 1).
NOD2 طبیعی پس از اتصال به مورامیل دی پپتید (MDP)، از طریق کیناز RIP (RICK) و کمپلکس IKK، NF-κB را فعال کرده و سیتوکینهای التهابی مانند IL-1β، IL-6 و TNF-α را تولید میکند. در سندرم بلو، جهشهای افزایش عملکرد در دامنه NACHT باعث فعال شدن دائمی این مسیر میشود 1,2).
بر خلاف جهشهای مرتبط با بیماری کرون (جهشهای کاهش عملکرد در ناحیه LRR)، جهشهای سندرم بلو عمدتاً در دامنه NACHT متمرکز بوده و از نوع افزایش عملکرد هستند 1). این تفاوت باعث ایجاد الگوهای التهابی متفاوت در این دو بیماری میشود.
علاوه بر این، تحقیقات اخیر نشان میدهد که سلولهای Th17 بیش فعال ناشی از NOD2 ناکارآمد در ایجاد یووئیت نقش دارند 2). مسیر JAK-STAT نیز از طریق تولید IFN-γ و IL-6 در پاتوژنز بیماری مشارکت دارد و هدف درمانی مهارکنندههای JAK است 4).
در مورد واسکولیت (آرتریت آئورت یا شبه تاکایاسو)، طی 40 سال گذشته 18 مورد گزارش شده است که اکثر آنها آرتریت عروق متوسط تا بزرگ بودهاند 1). واسکولیت اغلب بدون علامت پیشرفت میکند و از نظر بالینی به راحتی نادیده گرفته میشود.
نشان داده شده است که فعالسازی پایدار مسیر JAK-STAT در پاتوژنز سندرم بلو/سارکوئیدوز نقش دارد و داروهای مهارکننده JAK (توفاسیتینیب و باریسیتینیب) مورد توجه قرار گرفتهاند4).
مطالعه بریچووا و همکاران (2024) روی 7 بیمار از 3 خانواده، موارد شدیدی را گزارش کرد که با شروع باریسیتینیب از سن 12 سالگی در حال بهبودی باقی مانده بودند3). این مطالعه نشان داد که فنوتیپ سندرم بلو بسیار متنوع است و طیف وسیعی از موارد خفیف با فقط کامپتوداکتیلی تا موارد شدید همراه با سارکوئیدوز عصبی وجود دارد.
با گسترش پانل ژنتیکی بیماریهای التهابی خودبهخودی با استفاده از توالییابی نسل بعدی (NGS)، تشخیص موارد تشخیصدادهنشده و خفیف در حال افزایش است3). تفسیر واریانتهای با اهمیت نامشخص (VUS) یک چالش آینده است و ترکیب با تحلیل عملکردی مهم تلقی میشود.
سارکوئیدوز عصبی همراه با سندرم بلو در گذشته فقط گزارشهای نادری داشت، اما گزارشهای موردی اخیر فنوتیپهای متنوع آن (مننژوانسفالیت، ضایعات ماده سفید، هیدروسفالی) را آشکار کردهاند3).
