نقص عنبیه (کولوبوما)

نقص عنبیه (کولوبوما) یک ناهنجاری مادرزادی چشم است که در اثر بسته نشدن شکاف جنینی (شکاف جام بینایی) ایجاد می‌شود و می‌تواند در عنبیه، جسم مژگانی، مشیمیه و دیسک بینایی نقص ایجاد کند.
نقص معمولی در قسمت پایین (به سمت پایین-گیجگاهی) قرار دارد و تغییر شکل مردمک به شکل کلید (keyhole) یک یافته مشخص است.
شیوع آن 0.5 تا 0.7 در هر 10,000 تولد تخمین زده می‌شود و حدود نیمی از موارد دوطرفه هستند¹⁾.
عوامل ژنتیکی متنوعی مانند سندرم CHARGE (جهش CHD7)، PAX2 و SOX2 در آن نقش دارند و مشاوره ژنتیک مهم است²⁾³⁾.
هدف درمان درمان قطعی نیست، بلکه مدیریت حساسیت به نور و پیشگیری و مدیریت عوارض (آب سیاه، آب مروارید، جداشدگی شبکیه) است.
اگر کولوبوما مشیمیه به ناحیه ماکولا گسترش یابد، پیش‌آگهی بینایی ضعیف است و پیش‌آگهی با طبقه‌بندی فنوتیپی Hornby ارزیابی می‌شود⁸⁾.
عنبیه مصنوعی (Customflex Artificial Iris) در سال 2018 توسط FDA تأیید شد و گزینه‌ای برای کاهش حساسیت به نور و بهبود ظاهر است⁵⁾.

1. نقص عنبیه (کولوبوما) چیست؟

نقص عنبیه (کولوبوما: coloboma uveae) یک ناهنجاری مادرزادی چشم است که در اثر بسته نشدن شکاف جنینی ایجاد می‌شود. نقص در امتداد شکاف جنینی در دیسک بینایی، مشیمیه، جسم مژگانی و عنبیه رخ می‌دهد. نقصی که در سمت پایین جام بینایی ایجاد می‌شود، نقص معمولی نامیده می‌شود و سایر نواحی (مانند نقص ماکولا) نقص غیرمعمولی نامیده می‌شوند.

نقص معمولی عنبیه (coloboma iridis) در اثر بسته نشدن شکاف جام بینایی ایجاد می‌شود. جام بینایی بافتی را که باید محتویات کره چشم شود از بالا به پایین احاطه می‌کند و در نهایت در سمت پایین بسته می‌شود. بنابراین نقص معمولی عنبیه در سمت پایین (نزدیک به سمت گیجگاهی-پایینی) قرار دارد و ممکن است با نقص جسم مژگانی، نقص مشیمیه و نقص عصب بینایی همراه باشد. نقص عنبیه ممکن است به تنهایی رخ دهد، اما اغلب با سایر نقص‌های یووه‌آ همراه است.

در حال حاضر هیچ درمانی برای «درمان» خود نقص عنبیه وجود ندارد. هدف درمان، درمان علامتی فوتوفوبیا، مدیریت و پیشگیری از عوارض و بهینه‌سازی عملکرد بینایی است.

همه‌گیرشناسی

شاخص	محتوا
شیوع (به ازای هر تولد)	0.5 تا 0.7 نفر در هر 10,000 تولد (مطالعات ژنتیک اپیدمیولوژیک ¹⁾)
فراوانی (بر اساس جمعیت مینه‌سوتا، ایالات متحده)	2.6 نفر در هر 10,000 تولد ⁹⁾
درصد دوطرفه	حدود 50% ¹⁾
الگوی وراثت	پراکنده، اتوزومال غالب (AD)، اتوزومال مغلوب (AR) و غیره
سندرم‌های همراه	ممکن است به عنوان علامتی از ناهنجاری‌های چندعضوی مانند سندرم CHARGE (جهش CHD7) کشف شود.

Q آیا کولوبومای عنبیه (کولوبوما) ارثی است؟

الگوی وراثت متنوع است؛ ممکن است موارد پراکنده یا چندین بیمار در یک خانواده با وراثت اتوزومال غالب (AD) یا مغلوب (AR) وجود داشته باشد. همچنین می‌تواند به عنوان بخشی از سندرم‌های ناهنجاری چندعضوی مانند سندرم CHARGE (جهش CHD7، AD) ظاهر شود. در صورت وجود سابقه خانوادگی یا شک به سندرمی، مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس بخش قدامی چشم با کولوبومای عنبیه. شکاف کلیدمانند در پایین مردمک و نقص عنبیه دیده می‌شود.

Lingam G, et al. Ocular coloboma-a comprehensive review for the clinician. Eye (Lond). 2021. Figure 2. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.

در عکس بخش قدامی چشم، نقص عنبیه با شکاف کلیدمانند در پایین مردمک به وضوح قابل مشاهده است. این تصویر یافته بالینی مشخص کولوبومای عنبیه را نشان می‌دهد و برای توضیح علائم اصلی و یافته‌های بالینی مناسب است.

علائم ذهنی

بینایی: در موارد کولوبومای عنبیه به تنهایی، بینایی اغلب خوب است. اگر نقص تا ناحیه لکه زرد (ماکولا) گسترش یابد، بینایی ضعیف می‌شود.
نورهراسی (حساسیت به نور): نقص عنبیه باعث اختلال در تنظیم نور ورودی و در نتیجه نورهراسی می‌شود. این می‌تواند در زندگی روزمره ناراحتی شدیدی ایجاد کند.
نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم): در موارد دوطرفه، نیستاگموس ممکن است دیده شود. به ویژه در موارد با بینایی ضعیف برجسته‌تر است.

یافته‌های بالینی

نقص معمولاً در سمت تحتانی-گیجگاهی قرار دارد، در لبه مردمک بیشترین عرض را دارد و به سمت ریشه باریک می‌شود (مردمک کلیدمانند: keyhole pupil). اغلب با میکروفتالمی (کوچکی چشم)، آب مروارید و کولوبومای مشیمیه همراه است.

کولوبومای عنبیه

محل: شایع در ناحیه تحتانی (گیجگاهی-تحتانی).

ظاهر: تغییر شکل مردمک به صورت کلیدمانند. در لبه مردمک بیشترین عرض را دارد و به سمت ریشه باریک می‌شود.

علائم اصلی: نورهراسی ناشی از اختلال تنظیم نور. بینایی در موارد نقص تنها اغلب خوب است.

کولوبومای جسم مژگانی

محل: اغلب در ادامه نقص عنبیه دیده می‌شود.

ویژگی: بروز مجزا نادر است. اغلب در ادامه کولوبومای بزرگ مشیمیه دیده می‌شود. اپیتلیوم و عضله دچار نقص هستند.

عوارض: ضعف زونول‌های زین. کاهش عملکرد حمایتی عدسی.

کولوبومای مشیمیه

یافته: در فوندوس تحتانی به صورت ضایعه زرد-سفید فرورفته با مرزهای واضح مشاهده می‌شود.

عوارض: ایجاد پارگی شبکیه در لبه نقص → خطر بالای جداشدگی شبکیه. درگیری ماکولا منجر به پیش‌آگهی بد بینایی می‌شود.

کولوبومای عصب بینایی

یافته: بزرگ‌شدگی و فرورفتگی دیسک بینایی. نقص به اطراف دیسک گسترش می‌یابد.

عوارض: اختلال میدان بینایی و آتروفی عصب بینایی. تأثیر زیادی بر بینایی دارد.

بر اساس طبقه‌بندی فنوتیپی Hornby و همکاران، میزان گسترش کولوبوما به بخش خلفی چشم عامل اصلی تعیین‌کننده پیش‌آگهی بینایی است و هرچه نقص به ماکولا نزدیک‌تر باشد، پیش‌آگهی بدتر می‌شود⁸⁾.

Q نقص عنبیه چه تأثیری بر بینایی دارد؟

نقص عنبیه به تنهایی اغلب با بینایی خوب همراه است. اما اگر کولوبومای مشیمیه به ماکولا گسترش یابد، بینایی به شدت کاهش می‌یابد و پیش‌آگهی بد می‌شود. در موارد دوطرفه، ممکن است نیستاگموس و آمبلیوپی همراه باشد. پیگیری منظم بینایی و فوندوس توسط چشم‌پزشک مهم است.

3. علل و عوامل خطر

مکانیسم ایجاد

در حدود هفته ۶ تا ۷ جنینی، بسته شدن شکاف جنینی (شکاف مشیمیه‌ای) رخ می‌دهد. بسته شدن از ناحیه استوای تحتانی شروع شده و به سمت قطب خلفی و نواحی محیطی پیش می‌رود. به همین دلیل، نقص در مشیمیه قطب خلفی و عنبیه تحتانی به صورت کلوبوم باقی می‌ماند. اگر بسته شدن کامل انجام نشود، نقص در یووه‌ای تحتانی (عنبیه، جسم مژگانی، مشیمیه) و عصب بینایی ایجاد می‌شود.

در مورد عوامل محیطی، مطالعات حیوانی نقش مواد تراتوژن را نشان داده‌اند، اما عوامل خطر اثبات‌شده در انسان محدود است²⁾.

ژن‌های مرتبط

مشخص شده است که انواع جهش‌های ژنی در ایجاد کلوبوم نقش دارند²⁾.

ژن	الگوی توارث	فنوتیپ مرتبط
PAX2	AD	سندرم پاپیلورنال (Papillorenal syndrome)
CHD7	AD	سندرم CHARGE (توضیح داده خواهد شد)
SOX2	AD	آنوفتالمی/میکروفتالمی + کلوبوم
VSX2	AR	میکروفتالمی + کولوبوما
SHH	AD	هولوپروزنسفالی + کولوبوما
GDF6	AD	میکروفتالمی/کولوبوما
GDF3	AD	میکروفتالمی/کولوبوما

Q سندرم CHARGE چیست؟

سندرم CHARGE یک سندرم ناهنجاری‌های چندعضوی ناشی از جهش در ژن CHD7 است. نام آن از حروف اول یافته‌های اصلی گرفته شده است: کولوبوما، نقایص قلبی، آترزی کوآن، تأخیر رشد/توسعه، ناهنجاری‌های تناسلی و ناهنجاری‌های گوش. این سندرم به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد و کولوبوما اغلب اولین سرنخ تشخیصی است. مدیریت چندتخصصی برای مراقبت سیستمیک ضروری است.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

مراحل اصلی معاینه

معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): در مشاهده بخش قدامی چشم، نقص عنبیه در بخش تحتانی (مردمک کلیدیشکل) تأیید می‌شود. این یافته اصلی برای تشخیص قطعی است.
معاینه فوندوس پس از گشاد کردن مردمک: برای تأیید همراهی کولوبوم مشیمیه و کولوبوم عصب بینایی انجام می‌شود. گسترش به ناحیه ماکولا ارزیابی می‌گردد.
سونوگرافی B چشم: برای تأیید میکروفتالمی و ارزیابی طول محوری چشم انجام می‌شود.
OCT (توموگرافی انسجام نوری): برای ارزیابی گسترش نقص به ماکولا و هیپوپلازی ماکولا استفاده می‌شود.
اندازه‌گیری فشار چشم: به عنوان غربالگری برای همراهی گلوکوم انجام می‌شود. اندازه‌گیری منظم فشار چشم اهمیت دارد.
معاینات سیستمیک: برای رد سندرم CHARGE، اکوکاردیوگرافی، تست شنوایی و سی‌تی اسکن کوآنای بینی انجام می‌شود.
تست ژنتیک: آنالیز ژن‌های CHD7 (CHARGE)، PAX2، SOX2 و غیره انجام می‌شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از آنیریدیا (aniridia) از نظر بالینی مهم است. در معیارهای تشخیصی آنیریدیا (مجله چشم‌پزشکی ژاپن 2020)، کولوبوم عنبیه به عنوان یک بیماری افتراقی ذکر شده است⁴⁾.

نام بیماری	نکات افتراقی
آنیریدیا (aniridia)	جهش PAX6. عنبیه تقریباً به طور کامل (بیش از ۲/۳) از دست رفته است. اغلب با کراتوپاتی و هیپوپلازی ماکولا همراه است⁴⁾. خطر تومور ویلمز (سندرم WAGR) مختص آنیریدیا است و معمولاً در کولوبوم عنبیه دیده نمی‌شود.
دیالیز (جداشدگی) تروماتیک عنبیه	سابقه تروما. پارگی نامنظم عنبیه که محل وقوع آن با ناحیه آسیب دیده مطابقت دارد.
سندرم ICE	اکتسابی، یک طرفه. ناهنجاری اندوتلیوم قرنیه (سلول‌های آتیپیک در میکروسکوپ اسپکولار) غالب است
باقی‌مانده غشای مردمک	ساختار غشایی در ناحیه مردمک باقی می‌ماند. استرومای عنبیه دچار نقص نیست

Q نقص عنبیه چه زمانی و چگونه کشف می‌شود؟

بیشتر موارد در بدو تولد تا دوران نوزادی با معاینه بخش قدامی چشم به صورت مردمک سوراخ کلیدی کشف می‌شود. تشخیص قطعی با میکروسکوپ شکاف‌دار داده می‌شود و با معاینه فوندوس پس از گشاد کردن مردمک، عوارض مشیمیه و عصب بینایی بررسی می‌شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم CHARGE، معاینات کامل قلب، گوش و بینی انجام می‌شود. گاهی نیز به طور تصادفی در معاینات مدرسه یا معاینات رشد کودکان کشف می‌شود.

5. روش‌های درمانی استاندارد

اقدامات ضد نور‌هراسی (خط اول)

هیچ درمان قطعی برای خود نقص عنبیه وجود ندارد. درمان علامتی برای نور‌هراسی که علامت اصلی است، نقطه شروع درمان است.

عینک‌های محافظ نور: اساسی‌ترین اقدام برای جبران اختلال تنظیم نور ناشی از نقص عنبیه و کاهش نور‌هراسی. درجه محافظت و فیلتر رنگی بر اساس علائم انتخاب می‌شود.
لنزهای تماسی رنگی با عنبیه مصنوعی (لنزهای پروتزی): امکان بهبود زیبایی و کاهش نور‌هراسی را همزمان فراهم می‌کند. نقص عنبیه را به صورت نوری تکمیل می‌کند.
اصلاح عیوب انکساری: اصلاح عیوب انکساری با عینک یا لنزهای تماسی معمولی.
پیشگیری از تنبلی چشم: در کودکان، اصلاح مناسب انکساری و پوشاندن چشم سالم برای پیشگیری از تنبلی چشم و انحراف چشم مهم است.

درمان بر اساس عوارض

جراحی آب مروارید

ویژگی: به دلیل ضعف زونول‌های زین، گشاد نشدن خوب مردمک و کوچکی چشم، جراحی دشوار است.

روش: فیکوامولسیفیکاسیون (خرد کردن عدسی با امواج فراصوت) + کاشت لنز داخل چشمی (IOL). استفاده از حلقه گشادکننده کپسول (CTR) در نظر گرفته شود. ممکن است به ابزار گشادکننده مردمک (مانند حلقه مالوگین) نیاز باشد.

گزینه‌ها: کاشت همزمان عنبیه مصنوعی (مانند Customflex Artificial Iris) در نظر گرفته شود ⁵⁾. بهبود ظاهر و کاهش حساسیت به نور انتظار می‌رود.

درمان گلوکوم

درمان دارویی: از قطره‌های کاهنده فشار چشم مانند آنالوگ‌های پروستاگلاندین، بتا بلوکرها و مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز استفاده می‌شود.

جراحی: در موارد مقاوم به درمان دارویی، ترابکولوتومی یا ترابکولکتومی (جراحی فیلتراسیون) در نظر گرفته می‌شود.

پیگیری: از آنجایی که آسیب میدان بینایی در گلوکوم غیرقابل برگشت است، پایش منظم فشار چشم و آزمایش میدان بینایی ضروری است.

درمان جداشدگی شبکیه

پاتوفیزیولوژی: ممکن است به دلیل پارگی شبکیه در داخل یا لبه کولوبومای مشیمیه، یا پارگی‌های نامرتبط با کولوبوما ایجاد شود.

درمان: ویترکتومی (جراحی زجاجیه) اساس درمان است. فتوکوآگولاسیون لیزری پیشگیرانه در لبه کولوبومای مشیمیه مفید گزارش شده است ⁶⁾.

پیش‌آگهی: در موارد جداشدگی شبکیه، پیش‌آگهی اغلب ضعیف است. تشخیص و درمان زودهنگام حیاتی است.

پیگیری منظم

عوارض هدف: پیگیری منظم برای سه عارضه اصلی گلوکوم، آب مروارید و جداشدگی شبکیه ضروری است.

مدیریت کودکان: ارزیابی منظم تنبلی چشم، انحراف چشم و ناهنجاری‌های حرکتی چشم نیز مهم است.

دفعات پیگیری: بسته به وضعیت بیماری و سن، معاینات چشم پزشکی هر ۳ تا ۱۲ ماه ادامه می‌یابد.

Q آیا می‌توان نقص عنبیه را با جراحی درمان کرد؟

جراحی ریشه‌ای برای درمان خود نقص عنبیه وجود ندارد. هدف درمان، مدیریت علامتی فوتوفوبیا و عوارض است. در صورت وجود آب مروارید، فیکوامولسیفیکاسیون همراه با کاشت لنز داخل چشمی انجام می‌شود، اما به دلیل ضعف زونول‌های Zinn و موارد دیگر، خطر بالاست. عنبیه مصنوعی (Customflex Artificial Iris) گزینه‌ای مؤثر برای بهبود زیبایی و کاهش فوتوفوبیا است. در صورت وجود گلوکوم یا جداشدگی شبکیه، جراحی‌های مربوطه انجام می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

رشد چشم در دوره جنینی و بسته شدن شکاف جنینی

در رشد چشم در دوره جنینی، پس از تشکیل فنجان بینایی، شکاف جنینی (optic fissure) تشکیل می‌شود. در حدود هفته ۶ تا ۷ بارداری، بسته شدن شکاف جنینی از ناحیه استوای تحتانی شروع شده و به سمت قطب خلفی و محیطی پیش می‌رود. اگر این بسته شدن به طور کامل انجام نشود، نقص در یووه‌آ تحتانی (عنبیه، جسم مژگانی، مشیمیه) و عصب بینایی ایجاد می‌شود.

بسته شدن شکاف جنینی نیازمند بازسازی غشای پایه، تکثیر سلولی و کنترل هماهنگ آپوپتوز است⁷⁾. هرگونه اختلال جزئی در این فرآیند پیچیده منجر به ایجاد نقص می‌شود.

نقش سیگنال‌های مولکولی

بسته شدن شکاف جنینی نیازمند هماهنگی سیگنال‌های مولکولی متنوعی از جمله SHH (Sonic Hedgehog)، PAX2، BMP و رتینوئیک اسید است⁷⁾. در مدل‌های حیوانی مانند گورخرماهی و موش، جهش در ژن‌های pax2، shh و vsx2 باعث ایجاد کولوبوما می‌شود⁷⁾. این تحقیقات تصویر کلی از مکانیسم مولکولی بسته شدن شکاف جنینی را روشن می‌کند.

یافته‌های بافت‌شناسی کولوبومای مشیمیه

در نقص مشیمیه، از نظر بافت‌شناسی، اپیتلیوم رنگدانه‌دار و لایه مویرگی مشیمیه缺失 داشته و دیسپلازی شبکیه عصبی تمایزنیافته مشاهده می‌شود. در لبه نقص، بافت شبکیه دژنره وجود دارد که خطر ایجاد پارگی شبکیه را افزایش می‌دهد. این ویژگی بافت‌شناسی، زمینه پاتوفیزیولوژیک خطر بالای جداشدگی شبکیه است.

عوامل تعیین‌کننده پیش‌آگهی بینایی

پیش‌آگهی بینایی در نقص ایزوله عنبیه معمولاً خوب است، اما هرچه نقص مشیمیه به قطب خلفی و ناحیه ماکولا گسترش یابد، بدتر می‌شود. در موارد دوطرفه، نیستاگموس ممکن است دیده شود و خطر آمبلیوپی نیز وجود دارد. همچنین در تعداد قابل توجهی از موارد، جداشدگی شبکیه رخ می‌دهد که به دلیل پارگی شبکیه در داخل یا لبه نقص مشیمیه و همچنین پارگی‌های نامرتبط با نقص ایجاد می‌شود. در مواردی که جداشدگی شبکیه رخ می‌دهد، پیش‌آگهی اغلب ضعیف است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

پیشرفت در تشخیص ژنتیکی: آزمایش پانل توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) برای تجزیه و تحلیل همزمان ژن‌های مرتبط با کولوبوما در حال گسترش است ²⁾. همکاری با مشاوره ژنتیک دقت پیش‌بینی پیش‌آگهی خانواده را بهبود بخشیده است.
مفهوم طیف MAC: مفهوم درک جامع میکروفتالمی (Microphthalmia)، آنوفتالمی (Anophthalmia) و کولوبوما (Coloboma) به عنوان طیف MAC در حال پیشرفت است ¹⁰⁾. همپوشانی ژنتیکی و فنوتیپی هر یک از این شرایط در حال آشکار شدن است.
گسترش عنبیه مصنوعی: عنبیه مصنوعی Customflex Artificial Iris (HumanOptics) تأیید FDA (2018) را دریافت کرده است ⁵⁾ و به عنوان گزینه‌ای برای بهبود ظاهر و کاهش حساسیت به نور در نقص عنبیه به کار گرفته شده است. انتظار می‌رود تجربه استفاده در ژاپن به تدریج افزایش یابد.
ژن درمانی: ژن درمانی مستقیم برای کولوبوما در مرحله تحقیقات پایه است و هنوز به کار بالینی نرسیده است.
تحقیقات سلول‌های iPS: تحقیقات پایه در مورد بازسازی شبکیه و بازسازی عنبیه با استفاده از سلول‌های iPS در حال انجام است و انتظار می‌رود در آینده به کار بالینی برسد.

8. منابع

Morrison D, FitzPatrick D, Hanson I, et al. National study of microphthalmia, anophthalmia, and coloboma (MAC) in Scotland: investigation of genetic aetiology. J Med Genet. 2002;39(1):16-22. PMID: 11826019
Gregory-Evans CY, Williams MJ, Halford S, Gregory-Evans K. Ocular coloboma: a reassessment in the age of molecular neuroscience. J Med Genet. 2004;41(12):881-891. PMID: 15591273
Pagon RA, Graham JM Jr, Zonana J, Yong SL. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE association. J Pediatr. 1981;99(2):223-227. PMID: 6166737
大家義則, 川崎諭, 西田希, 他. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124(2):83-88.
Mayer CS, Laubichler AE, Khoramnia R, et al. Challenges and complication management in novel artificial iris implantation. J Ophthalmol. 2018;2018:3262068. PMID: 30305935
Gopal L, Badrinath SS, Kumar KS, et al. Optic disc in fundus coloboma. Ophthalmology. 1996;103(12):2120-2127. PMID: 9003347
Patel A, Sowden JC. Genes and pathways in optic fissure closure. Semin Cell Dev Biol. 2019;91:55-65. PMID: 29944949
Hornby SJ, Adolph S, Gilbert CE, et al. Visual acuity in children with coloboma: clinical features and a new phenotypic classification system. Ophthalmology. 2000;107(3):511-520. PMID: 10711890
Nakamura KM, Diehl NN, Mohney BG. Incidence, ocular findings, and systemic associations of ocular coloboma: a population-based study. Arch Ophthalmol. 2011;129(1):69-74. PMID: 21220631
Skalicky SE, White AJ, Grigg JR, et al. Microphthalmia, anophthalmia, and coloboma and associated ocular and systemic features: understanding the spectrum. JAMA Ophthalmol. 2013;131(12):1517-1524. PMID: 24177188