前节所见
羊脂状角膜后沉着物（KP）：提示肉芽肿性炎症的特征性表现。
布萨卡结节：虹膜前表面的肉芽肿性结节。
带状角膜变性：慢性炎症的结果。
钱币状角膜混浊：角膜实质层的混浊。
虹膜后粘连、前房细胞、房水闪辉：炎症活动性的指标。
布劳综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Blau综合征？
Section titled “1. 什么是Blau综合征？”Blau综合征（BS）是一种罕见的自身炎症性疾病，1985年由Edward Blau首次描述1)。同年，Douglas Jabs也报道了类似的疾病实体。
该病由NOD2/CARD15基因（第16号染色体16q12.1–13）的功能获得性突变引起，呈常染色体显性遗传1)。散发病例（新发突变）也称为早发型结节病（EOS）。目前，家族性Blau综合征和散发性EOS被视为同一疾病1)。
以肉芽肿性皮炎、多关节炎和双眼葡萄膜炎三联征为特征，10岁前发病。患病率估计低于百万分之一，是一种极为罕见的疾病，全球至少有200例报告1)。无性别差异，各人种均有报告。
Q
Blau综合征和早发型结节病是同一种病吗？
A
两者是同一疾病的家族性和散发性两种表型，均存在NOD2基因突变1)。有家族史者称为Blau综合征，散发病例称为EOS（或Jabs综合征），但目前统一对待。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”三联征的症状常在不同时间出现，有时不会同时出现。
- 皮疹：常最先出现。出生后1年内出现无症状的丘疹或结节，遍布全身。不伴瘙痒。
- 关节症状：常在2～4岁发病。多关节、对称性肿胀，疼痛轻微或无痛。好发于腕关节、手指和踝关节；屈指症（近端指间关节屈曲挛缩）具有特征性。
- 眼部症状：表现为眼痛、视力下降、充血和畏光。倾向于比皮肤和关节症状稍晚出现。
- 全身症状：常报告间歇性发热。
眼部病变几乎总是双眼性2)。一项详细的多国研究发现，97%的葡萄膜炎为双眼性，其中全葡萄膜炎占51%，前葡萄膜炎占29%，混合型占20%2)。
后段表现
反复炎症导致白内障（55%）、眼压升高（36%）、带状角膜变性（23%）、视神经萎缩（14%）、黄斑水肿（14%）和视网膜脱离（9%）3)。一项为期3年的随访研究显示，平均28%的患者视力降至20/50或以下，11%降至20/200或以下2)。
Q
葡萄膜炎的并发症有多严重？
A
反复炎症导致55%的患者出现白内障，36%出现眼压升高3)。部分病例进展为视神经萎缩或视网膜脱离，眼部病变是生活质量的最大威胁。早期引入生物制剂对保护视力至关重要。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”基因突变的机制
Section titled “基因突变的机制”NOD2蛋白是先天免疫系统的细胞内模式识别受体，主要表达于单核细胞、巨噬细胞和肠道潘氏细胞等抗原呈递细胞1)。通常，它响应细菌来源的胞壁酰二肽（MDP）激活NF-κB，诱导炎症基因转录。
在Blau综合征中，NOD2的NACHT结构域的功能获得性突变导致即使没有细菌触发，NF-κB也过度激活，引起全身性肉芽肿性炎症2)。最常见的突变是第334密码子的错义突变（R334W、R334Q），占已确认突变的一半以上2)。
Zeng等人（2023）总结了过去40年间与NOD2突变相关的血管炎，报告了18例1)。其中大多数为中至大血管炎（主动脉炎、高安动脉炎样）。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”当5岁以下儿童出现葡萄膜炎、关节炎和皮炎三联征时，应怀疑本病。但由于三联征常不同时出现，而是有时间差，诊断可能困难。易被误诊为幼年特发性关节炎（JIA）。鉴别要点：仅10-20%的JIA患者合并葡萄膜炎，且JIA相关葡萄膜炎几乎均为前葡萄膜炎1)。
| 检查 | 目的 | 所见 |
|---|---|---|
| 皮肤或滑膜活检 | 确诊辅助 | 非干酪样肉芽肿 |
| NOD2基因检测（NGS） | 确诊 | 鉴定功能获得性突变 |
| 眼科检查（OCT、裂隙灯） | 眼部病变评估 | KP、虹膜结节、脉络膜病变 |
通过证明非干酪样肉芽肿（皮肤活检创伤小，推荐）和NOD2基因检测可确诊。如果发现新突变，建议确认NF-κB活性增强2)。
鉴别诊断所需的检查包括CBC、ESR、CRP、血清ACE、ANA、ANCA、类风湿因子、HLA分型和结核菌素反应等。
幼年特发性关节炎、结节病（幼年型和成人型）、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、结核病、莱姆病、梅毒、白塞病。
Q
与幼年特发性关节炎的区别是什么？
A
幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的发生率为10-20%，且大多数仅为前葡萄膜炎1)。在Blau综合征中，双眼全葡萄膜炎（包括后部和中间部病变）占51%，皮疹（鳞屑性红斑丘疹）和屈曲指也是鉴别的重要线索。NOD2基因检测有助于确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”Blau综合征的治疗尚无官方指南。需要多学科综合管理，眼科、风湿科、皮肤科和儿科应协作。
急性加重期
- 非甾体抗炎药（NSAIDs）：用于缓解症状。
- 肾上腺皮质激素（大剂量）：有效抑制急性炎症。只有后者（激素）被认为能延缓疾病进展。
疾病修饰与维持治疗
- 甲氨蝶呤：常与激素联合使用。
- 生物制剂：早期引入有望预防关节挛缩和失明等并发症。
抗TNF治疗
替代生物制剂
Zhang等人（2021）报道，对3例对激素、甲氨蝶呤和生物制剂抵抗的儿童Blau综合征患者给予托法替布（1.7–2.5 mg/天），所有患者均实现多关节炎的临床缓解，炎症标志物（ESR、CRP、细胞因子）改善4)。未观察到不良反应。
葡萄膜炎的局部治疗包括使用类固醇眼药水和散瞳药。对于白内障、青光眼等并发症，可能需要手术。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”NOD2蛋白是由1040个氨基酸组成的多结构域蛋白，包含三个结构域：CARD（半胱天冬酶募集结构域）、NACHT（核苷酸结合结构域）和LRR（富含亮氨酸重复序列）1)。
正常情况下，NOD2与胞壁酰二肽（MDP）结合后，通过RIP激酶（RICK）和IKK复合物激活NF-κB，产生IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子。在Blau综合征中，NACHT结构域的功能获得性突变导致该通路持续激活1,2)。
与克罗恩病相关突变（LRR区域的功能丧失性突变）相反，Blau综合征的突变是集中在NACHT结构域的功能获得性突变1)。这种差异导致两种疾病炎症模式的不同。
此外，最新研究表明，由于NOD2功能异常导致的过度活化的Th17细胞参与葡萄膜炎的发病2)。JAK-STAT通路也通过产生IFN-γ和IL-6促进疾病形成，这使其成为JAK抑制剂的治疗靶点4)。
关于血管炎（主动脉炎、高安动脉炎样），过去40年报告了18例，其中大多数为中至大血管动脉炎1)。血管炎常无症状进展，临床上容易被忽视。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”JAK抑制剂的前景
Section titled “JAK抑制剂的前景”JAK-STAT通路的持续激活已被证明参与Blau综合征/结节病的发病机制，JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼）正受到关注4)。
Brichova等人（2024年）对3个家族7例患者的研究报告了一例重症病例，该病例在引入巴瑞替尼后从12岁起维持缓解3)。该研究显示Blau综合征的表型高度多样，从仅表现为屈曲指（camptodactyly）的轻症病例到伴有神经结节病的重症病例，存在广泛的谱系。
基因诊断技术的进步
Section titled “基因诊断技术的进步”随着基于下一代测序（NGS）的自身炎症性疾病基因面板检测的普及，未诊断病例和轻症病例的诊断正在推进3)。意义不明的变异（VUS）的解释是未来的挑战，与功能分析的结合被认为很重要。
对神经结节病的认识
Section titled “对神经结节病的认识”与Blau综合征相关的神经结节病过去仅有罕见报道，但近期的病例报告揭示了其多样的表型（脑膜脑炎、白质病变、脑积水）3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Zeng Q, Liu H, Li G, et al. A Chinese girl of Blau syndrome with renal arteritis and a literature review. Pediatr Rheumatol. 2023;21:23.
- Smith JR, Mochizuki M. Sarcoid uveitis in children. Ocul Immunol Inflamm. 2023;31(10):1965-1970.
- Brichova M, Klimova A, Heissigerova J, et al. Blau syndrome: challenging molecular genetic diagnostics of autoinflammatory disease. Genes. 2024;15:799.
- Zhang S, Cai Z, Mo X, Zeng H. Tofacitinib effectiveness in Blau syndrome: a case series of Chinese paediatric patients. Pediatr Rheumatol. 2021;19:160.