Синдром Блау (BS) — редкое аутоиммунное заболевание, впервые описанное Эдвардом Блау в 1985 году1). В том же году Дуглас Ябс также сообщил о подобной нозологической единице.
Причиной является мутация с усилением функции (gain-of-function mutation) в гене NOD2/CARD15 (хромосома 16, 16q12.1–13), наследование происходит по аутосомно-доминантному типу 1). Спорадические случаи (новые мутации) также называются «саркоидозом с ранним началом (early-onset sarcoidosis; EOS)». В настоящее время семейный синдром Блау и спорадический EOS рассматриваются как одно и то же заболевание 1).
Характеризуется триадой: гранулематозный дерматит, полиартрит и двусторонний увеит, развивающиеся до 10-летнего возраста. Распространенность оценивается менее чем 1 случай на миллион, что делает его крайне редким заболеванием; во всем мире зарегистрировано не менее 200 случаев 1). Половая предрасположенность отсутствует, сообщается о случаях среди всех рас.
Оба являются семейным и спорадическим фенотипами одного и того же заболевания, имеющего мутацию гена NOD2 1). Случаи с семейным анамнезом называются синдромом Блау, спорадические случаи — EOS (или синдромом Джабса), но в настоящее время они рассматриваются единообразно.
Симптомы триады часто появляются с разницей во времени и могут отсутствовать одновременно.
Поражение глаз почти всегда двустороннее 2). В подробном многоцентровом исследовании 97% увеитов были двусторонними, из них 51% составил панувеит, 29% — передний увеит и 20% — смешанный тип 2).
Проявления переднего отрезка
Сальные преципитаты (КР) : характерный признак гранулематозного воспаления.
Узелки Буссака : гранулематозные узелки на передней поверхности радужки.
Лентовидная дистрофия роговицы : возникает в результате хронического воспаления.
Монетовидные помутнения роговицы : помутнения стромы роговицы.
Задние синехии, клетки передней камеры, флер : показатели активности воспаления.
Находки заднего отрезка
Многоочаговый хориоретинит : множественные поражения сосудистой оболочки и сетчатки.
Перипапиллярные узелки : гранулематозные поражения вокруг диска зрительного нерва.
Помутнение стекловидного тела : признак заднего воспаления.
Футляры сосудов сетчатки : отражение периваскулита.
Отек и бледность диска зрительного нерва : наблюдаются в тяжелых случаях.
Повторяющееся воспаление приводит к катаракте (55%), повышению внутриглазного давления (36%), лентовидной дистрофии роговицы (23%), атрофии зрительного нерва (14%), макулярному отеку (14%) и отслойке сетчатки (9%)3). В 3-летнем проспективном исследовании в среднем у 28% пациентов острота зрения составила ≤ 20/50, а у 11% ≤ 20/2002).
Повторяющееся воспаление приводит к катаракте в 55% случаев и повышению внутриглазного давления в 36%3). Некоторые случаи прогрессируют до атрофии зрительного нерва или отслойки сетчатки, и поражения глаз представляют наибольшую угрозу для качества жизни. Раннее введение биологических препаратов считается важным для сохранения зрения.
Белок NOD2 является внутриклеточным рецептором распознавания паттернов врожденной иммунной системы, экспрессирующимся в основном в антигенпрезентирующих клетках, таких как моноциты, макрофаги и панетовские клетки кишечника1). В норме он активирует NF-κB в ответ на бактериальный мурамилдипептид (MDP) и индуцирует транскрипцию генов воспаления.
При синдроме Блау мутации с усилением функции в NACHT-домене NOD2 приводят к гиперактивации NF-κB даже при отсутствии бактериальных триггеров, вызывая системное гранулематозное воспаление2). Наиболее частыми мутациями являются миссенс-мутации в кодоне 334 (R334W, R334Q), составляющие более половины выявленных мутаций2).
Zeng и соавт. (2023) обобщили данные о васкулитах, ассоциированных с мутациями NOD2, за последние 40 лет, сообщив о 18 случаях1). Большинство из них были васкулитами средних и крупных сосудов (аортит, напоминающий болезнь Такаясу).
У детей младше 5 лет, поступающих с триадой увеит, артрит и дерматит, следует заподозрить это заболевание. Однако триада часто проявляется не одновременно, а с разницей во времени, что затрудняет диагностику. Его часто ошибочно принимают за ювенильный идиопатический артрит; только у 10–20% пациентов с ювенильным идиопатическим артритом развивается увеит, и увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом, почти всегда является передним увеитом, что помогает в дифференциации1).
| Обследование | Цель | Результат |
|---|---|---|
| Биопсия кожи или синовиальной оболочки | Помощь в окончательной диагностике | Неказеозная гранулема |
| Генетическое тестирование NOD2 (NGS) | Подтверждающий диагноз | Идентификация мутации с приобретением функции |
| Офтальмологическое обследование (ОКТ, щелевая лампа) | Оценка поражений глаз | KP, узелки радужки, хориоидальные поражения |
Диагноз подтверждается обнаружением неказеозной гранулемы (рекомендуется биопсия кожи как малоинвазивный метод) и генетическим тестированием на мутацию NOD2. При обнаружении новой мутации рекомендуется подтвердить повышение активности NF-κB 2).
Необходимые для дифференциальной диагностики исследования включают: ОАК, СОЭ, СРБ, сывороточный АПФ, АНА, АНЦА, ревматоидный фактор, HLA-типирование, туберкулиновую пробу и др.
Ювенильный идиопатический артрит, саркоидоз (ювенильная и взрослая формы), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулит, туберкулез, болезнь Лайма, сифилис, болезнь Бехчета.
Частота увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом, составляет 10–20%, и в большинстве случаев это только передний увеит 1). При синдроме Блау часто (51%) встречается двусторонний панувеит (включая поражения заднего и среднего отделов), а кожные высыпания (чешуйчатые эритематозные папулы) и камптодактилия являются важными ключами к дифференциальной диагностике. Генетическое тестирование NOD2 полезно для подтверждения.
Официальных рекомендаций по лечению синдрома Блау не существует. Необходимо мультидисциплинарное ведение с участием офтальмологии, ревматологии, дерматологии и педиатрии.
Фаза острого обострения
Болезнь-модифицирующая и поддерживающая терапия
Анти-ФНО терапия
Адалимумаб, Инфликсимаб: считаются эффективными как для суставных, так и для глазных симптомов.
В японском когортном исследовании среди 26 пациентов, получавших анти-ФНО терапию, только в одном случае развилась слепота (возникшая до начала биологической терапии)1).
Альтернативные биологические препараты
Ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб): используются при резистентности к анти-ФНО терапии.
Ингибиторы ИЛ-6 (тоцилизумаб): то же.
Ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб): сообщалось об эффективных случаях у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО и тоцилизумабу4).
Zhang и соавт. (2021) сообщили, что введение тофацитиниба (1,7–2,5 мг/сут) трем детям с синдромом Блау, резистентным к стероидам, метотрексату и биологическим препаратам, привело к клинической ремиссии полиартрита и улучшению маркеров воспаления (СОЭ, СРБ, цитокины) у всех пациентов4). Побочных эффектов не наблюдалось.
В качестве местного лечения увеита используются стероидные глазные капли и мидриатики. При таких осложнениях, как катаракта и глаукома, может потребоваться хирургическое вмешательство.
Белок NOD2 представляет собой многодоменный белок из 1040 аминокислот, состоящий из трех доменов: CARD (домен рекрутирования каспазы), NACHT (нуклеотид-связывающий домен) и LRR (лейцин-богатый повтор) 1).
В норме при связывании с мурамилдипептидом (MDP) NOD2 активирует NF-κB через киназу RIP (RICK) и комплекс IKK, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α. При синдроме Блау мутации с усилением функции в домене NACHT вызывают конститутивную активацию этого пути 1,2).
В отличие от мутаций, ассоциированных с болезнью Крона (мутации с потерей функции в области LRR), мутации синдрома Блау являются мутациями с усилением функции, сконцентрированными в домене NACHT 1). Это различие приводит к различиям в паттернах воспаления между двумя заболеваниями.
Кроме того, последние исследования показывают, что гиперактивированные Th17-клетки вследствие дисфункционального NOD2 участвуют в развитии увеита 2). Путь JAK-STAT также способствует патогенезу через продукцию ИФН-γ и ИЛ-6, что делает его терапевтической мишенью для ингибиторов JAK 4).
Что касается васкулита (аортит, подобный артерииту Такаясу), за последние 40 лет было зарегистрировано 18 случаев, большинство из которых были артериитами средних и крупных сосудов 1). Васкулит часто прогрессирует бессимптомно и легко упускается из виду клинически.
Конститутивная активация пути JAK-STAT участвует в патогенезе синдрома Блау/саркоидоза, и ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб) привлекают внимание 4).
Brichova и соавт. (2024) в исследовании 7 пациентов из 3 семей сообщили о тяжелых случаях, когда введение барицитиниба поддерживало ремиссию с 12-летнего возраста 3). В этом исследовании было показано, что фенотип синдрома Блау очень разнообразен и включает широкий спектр от легких случаев с только камптодактилией до тяжелых случаев с нейросаркоидозом.
Распространение панельного тестирования генов аутовоспалительных заболеваний с помощью секвенирования нового поколения (NGS) способствует диагностике недиагностированных или легких случаев 3). Интерпретация вариантов неопределенного значения (VUS) остается проблемой, и важна комбинация с функциональным анализом.
Нейросаркоидоз, ассоциированный с синдромом Блау, в прошлом описывался редко, но недавние отчеты о случаях выявили его разнообразные фенотипы (менингоэнцефалит, поражения белого вещества, гидроцефалия) 3).
