متلازمة بلو (Blau syndrome; BS) هي مرض التهابي ذاتي نادر وُصف لأول مرة بواسطة إدوارد بلو في عام 19851). في نفس العام، أبلغ دوغلاس جابس عن وحدة مرضية مماثلة.
يحدث بسبب طفرة اكتساب الوظيفة (gain-of-function mutation) في جين NOD2/CARD15 (الكروموسوم 16، الموضع 16q12.1–13)، وله نمط وراثة جسمي سائد 1). تُسمى الحالات المتفرقة (الطفرة الجديدة) أيضًا “الساركويدosis المبكر الظهور (early-onset sarcoidosis; EOS)”. حاليًا، يتم التعامل مع متلازمة بلو العائلية وEOS المتفرقة كمرض واحد موحد 1).
يتميز بثلاثية: التهاب الجلد الحبيبي، والتهاب المفاصل المتعدد، والتهاب العنبية الثنائي، ويظهر قبل سن العاشرة. وهو مرض نادر جدًا يُقدر معدل انتشاره بأقل من حالة واحدة لكل مليون شخص، مع وجود ما لا يقل عن 200 حالة مُبلغ عنها في جميع أنحاء العالم1). لا يوجد تفاوت بين الجنسين، وقد تم الإبلاغ عنه في جميع الأعراق.
يشتركان في طفرة جين NOD2، وهما نمطان ظاهريان لنفس المرض: عائلي ومتفرق1). يُطلق على الحالات ذات التاريخ العائلي اسم متلازمة بلو، بينما تُسمى الحالات المتفرقة EOS (أو متلازمة جابس)، ولكن يتم التعامل معهما حاليًا بشكل موحد.
غالبًا ما تظهر أعراض الثالوث بفارق زمني، وقد لا تظهر جميعها في وقت واحد.
تكون إصابة العين ثنائية الجانب دائمًا تقريبًا2). في دراسة متعددة الجنسيات مفصلة، كانت 97% من حالات التهاب العنبية عند البداية ثنائية الجانب، وشكل التهاب العنبية الشامل 51%، والتهاب العنبية الأمامي 29%، والنوع المختلط 20%2).
نتائج الجزء الأمامي
الرواسب القرنية الدهنية (KP): علامة مميزة تشير إلى التهاب حبيبي.
عقيدات بوساكا: عقيدات حبيبية على السطح الأمامي للقزحية.
تنكس القرنية الشريطي: يظهر نتيجة الالتهاب المزمن.
عتامة القرنية القرصية الشكل: عتامة في سدى القرنية.
التصاق القزحية الخلفي، خلايا الغرفة الأمامية، الفلير: مؤشرات النشاط الالتهابي.
نتائج الجزء الخلفي للعين
التهاب المشيمية والشبكية متعدد البؤر: آفات متعددة في المشيمية والشبكية.
العقيدات حول الحليمة: آفات حبيبية حول القرص البصري.
عتمة الجسم الزجاجي: علامة التهاب الجزء الخلفي.
تشكل غمد الأوعية الدموية الشبكية: انعكاس لالتهاب حول الأوعية.
وذمة حليمة العصب البصري وشحوبها: تُلاحظ في الحالات الشديدة.
يؤدي الالتهاب المتكرر إلى إعتام عدسة العين (55%)، وارتفاع ضغط العين (36%)، وتنكس القرنية الشريطي (23%)، وضمور العصب البصري (14%)، والوذمة البقعية (14%)، وانفصال الشبكية (9%)3). في دراسة متابعة لمدة 3 سنوات، بلغ متوسط حدة البصر 20/50 أو أقل لدى 28% من المرضى، وانخفض إلى 20/200 أو أقل لدى 11%2).
يؤدي الالتهاب المتكرر إلى إعتام عدسة العين بنسبة 55% وارتفاع ضغط العين بنسبة 36%3). هناك حالات تصل إلى ضمور العصب البصري أو انفصال الشبكية، وتشكل إصابة العين أكبر تهديد لجودة الحياة. يُعتبر البدء المبكر بالعلاجات البيولوجية مهمًا لحماية البصر.
بروتين NOD2 هو مستقبل تعرف على الأنماط داخل الخلايا في جهاز المناعة الفطري، ويُعبر عنه بشكل رئيسي في الخلايا المقدمة للمستضد مثل الخلايا الوحيدة والبلاعم وخلايا بانيث المعوية1). عادةً، يستجيب لثنائي ببتيد الموراميل (MDP) المشتق من البكتيريا لتنشيط NF-κB وتحفيز نسخ الجينات الالتهابية.
في متلازمة بلاو، تؤدي الطفرات المكتسبة للوظيفة في مجال NACHT من NOD2 إلى فرط تنشيط NF-κB حتى في غياب المحفزات البكتيرية، مما يسبب التهابًا حبيبيًا جهازيًا2). الطفرات الأكثر شيوعًا هي طفرات استبدال الحمض الأميني في الكودون 334 (R334W، R334Q)، والتي تمثل أكثر من نصف الطفرات المؤكدة2).
لخص زنغ وآخرون (2023) حالات التهاب الأوعية الدموية المرتبطة بطفرات NOD2 على مدى الأربعين عامًا الماضية، ووجدوا أن 18 حالة قد تم الإبلاغ عنها1). وكانت الغالبية العظمى منها عبارة عن التهاب الأوعية الدموية المتوسطة إلى الكبيرة (التهاب الأبهر / شبيه بداء تاكاياسو).
عندما يأتي طفل يبلغ من العمر 5 سنوات أو أقل بثلاثية التهاب العنبية والتهاب المفاصل والتهاب الجلد، يُشتبه في هذا المرض. ومع ذلك، نظرًا لأن الثلاثية غالبًا لا تظهر في وقت واحد بل بفارق زمني، فقد يكون التشخيص صعبًا. من السهل الخلط بينه وبين التهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، ونقطة التمييز هي أن التهاب العنبية يحدث فقط في 10-20% من مرضى التهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، وأن التهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب هو دائمًا تقريبًا التهاب العنبية الأمامي 1).
| الفحص | الهدف | النتيجة |
|---|---|---|
| خزعة الجلد أو الغشاء الزليلي | مساعدة في التشخيص النهائي | ورم حبيبي غير جبني |
| اختبار جين NOD2 (التسلسل من الجيل التالي) | تشخيص نهائي | تحديد طفرة اكتساب الوظيفة |
| الفحوصات العينية (OCT، المصباح الشقي) | تقييم آفات العين | الرواسب القرنية، العقيدات القزحية، آفات المشيمية |
يتم التشخيص النهائي من خلال إثبات الورم الحبيبي غير الجبني (يوصى بأخذ خزعة جلدية لكونها أقل توغلاً) والاختبار الجيني لطفرة NOD2. في حالة اكتشاف طفرة جديدة، يُوصى بتأكيد زيادة نشاط NF-κB2).
تشمل الفحوصات اللازمة للتشخيص التفريقي: تعداد الدم الكامل، سرعة ترسب الدم، البروتين المتفاعل C، الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المصل، الأجسام المضادة للنواة، الأجسام المضادة للسيتوبلازم في العدلات، العامل الروماتويدي، التنميل النسيجي، واختبار التوبركولين.
التهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، الساركويد (النمط اليفعي والبالغ)، التهاب المفاصل الروماتويدي، الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب الأوعية الدموية، السل، داء لايم، الزهري، مرض بهجت.
يتراوح معدل التهاب القزحية المرتبط بالتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب بين 10% و20%، ومعظمه يقتصر على التهاب القزحية الأمامي فقط 1). في متلازمة بلو، يحدث التهاب القزحية الشامل الثنائي (بما في ذلك الآفات الخلفية والمتوسطة) بنسبة 51%، وتعد الطفح الجلدي (حطاطات حمامية متقشرة) وتقفع الأصابع من العلامات المهمة للتشخيص التفريقي. يُعد اختبار جين NOD2 مفيدًا للتأكيد.
لا توجد إرشادات رسمية لعلاج متلازمة بلو. تتطلب الإدارة الشاملة متعددة التخصصات تعاون أطباء العيون والروماتيزم والجلدية وطب الأطفال.
مرحلة التفاقم الحاد
العلاج المعدل للمرض وعلاج الصيانة
العلاج المضاد لعامل نخر الورم
أداليموماب وإنفليكسيماب: يُعتقد أنهما فعالان في علاج الأعراض المفصلية والعينية معًا.
في دراسة جماعية يابانية، من بين 26 حالة عولجت بالعلاج المضاد لـ TNF، كانت حالة واحدة فقط من العمى (حدثت قبل بدء العلاج البيولوجي) 1).
البدائل البيولوجية
مثبطات IL-1 (أناكينرا، كاناكينوماب): تُستخدم في الحالات المقاومة للعلاج المضاد لـ TNF.
مثبطات IL-6 (توسيليزوماب): نفس الاستخدام السابق.
مثبطات JAK (توفاسيتينيب، باريستينيب): تم الإبلاغ عن حالات فعالة لدى المرضى المقاومين لمثبطات TNF وتوسيليزوماب4).
أفاد Zhang وآخرون (2021) أنهم أعطوا توفاسيتينيب (1.7-2.5 ملغ/يوم) لثلاثة أطفال مصابين بمتلازمة بلو مقاومين للستيرويدات والميثوتريكسيت والأدوية البيولوجية، وحققوا هدوءًا سريريًا لالتهاب المفاصل المتعدد وتحسنًا في علامات الالتهاب (ESR وCRP والسيتوكينات) لدى جميع المرضى4). لم تُلاحظ أي آثار جانبية.
يُستخدم الستيرويد الموضعي وموسعات الحدقة لعلاج التهاب العنبية الموضعي. قد تكون الجراحة ضرورية للمضاعفات مثل إعتام عدسة العين والزرق.
بروتين NOD2 هو بروتين متعدد المجالات يتكون من 1040 حمضًا أمينيًا، ويتكون من ثلاثة مجالات: CARD (مجال تجنيد الكاسباز)، NACHT (مجال ربط النوكليوتيدات)، وLRR (التكرارات الغنية بالليوسين) 1).
عند ارتباط NOD2 الطبيعي مع ثنائي ببتيد الموراميل (MDP)، فإنه ينشط NF-κB عبر كيناز RIP (RICK) ومركب IKK، مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل IL-1β وIL-6 وTNF-α. في متلازمة بلو، تؤدي الطفرات المكتسبة للوظيفة في مجال NACHT إلى تنشيط دائم لهذا المسار 1,2).
على النقيض من الطفرات المرتبطة بداء كرون (طفرات فقدان الوظيفة في منطقة LRR)، فإن طفرات متلازمة بلو هي طفرات مكتسبة للوظيفة تتركز في مجال NACHT 1). هذا الاختلاف يسبب تباين أنماط الالتهاب بين المرضين.
علاوة على ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن خلايا Th17 المفرطة النشاط الناتجة عن خلل وظيفة NOD2 قد تشارك في تطور التهاب العنبية 2). كما يساهم مسار JAK-STAT في التسبب في المرض من خلال إنتاج IFN-γ وIL-6، مما يجعله هدفًا علاجيًا لمثبطات JAK 4).
فيما يتعلق بالتهاب الأوعية الدموية (التهاب الأبهر / التهاب الشريان تاكاياسو)، تم الإبلاغ عن 18 حالة على مدى السنوات الأربعين الماضية، وكانت الغالبية العظمى منها عبارة عن التهاب شرايين متوسط إلى كبير 1). غالبًا ما يتطور التهاب الأوعية الدموية بدون أعراض، مما يجعله عرضة للتغاضي عنه سريريًا.
لقد ثبت أن التنشيط المستمر لمسار JAK-STAT يشارك في التسبب في متلازمة بلو/الساركويد، وقد حظيت مثبطات JAK (توفاسيتينيب، باريستينيب) بالاهتمام4).
في دراسة أجراها Brichova وآخرون (2024) على 7 حالات من 3 عائلات، تم الإبلاغ عن حالات شديدة حافظت على الهدأة منذ سن 12 عامًا بعد إدخال الباريسيتينيب 3). أظهرت الدراسة أن النمط الظاهري لمتلازمة بلو متنوع للغاية، ويتراوح من حالات خفيفة تظهر فقط تقفع الأصابع (كامبتوداكتيلي) إلى حالات شديدة مصحوبة بالساركويد العصبي.
أدى انتشار فحص لوحة الجينات الخاصة بأمراض الالتهاب الذاتي باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS) إلى تقدم تشخيص الحالات غير المشخصة والخفيفة 3). يظل تفسير المتغيرات ذات الأهمية غير المعروفة (VUS) تحديًا مستقبليًا، ومن المهم الجمع بينها وبين التحليل الوظيفي.
كان الساركويد العصبي المصاحب لمتلازمة بلو نادرًا في التقارير السابقة، لكن تقارير الحالات الحديثة أوضحت أنماطه الظاهرية المتنوعة (التهاب السحايا والدماغ، آفات المادة البيضاء، استسقاء الرأس) 3).
