กลุ่มอาการเบลาด์ (Blau syndrome; BS) เป็นโรคอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเองที่หายาก ซึ่งได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย Edward Blau ในปี ค.ศ. 1985 1) ในปีเดียวกัน Douglas Jabs ก็ได้รายงานโรคที่มีลักษณะคล้ายกัน
สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ในยีน NOD2/CARD15 (บนโครโมโซมที่ 16 ตำแหน่ง 16q12.1–13) และถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ 1) ผู้ป่วยที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (sporadic case) เรียกว่า “โรคซาร์คอยโดซิสที่เริ่มต้นในวัยเด็ก (early-onset sarcoidosis; EOS)” ปัจจุบัน กลุ่มอาการเบลาด์ชนิด familial และ EOS ชนิด sporadic ถือเป็นโรคเดียวกัน 1)
กลุ่มอาการสามอย่าง ได้แก่ ผิวหนังอักเสบชนิดแกรนูโลมา ข้ออักเสบหลายข้อ และม่านตาอักเสบทั้งสองข้าง เริ่มมีอาการก่อนอายุ 10 ปี เป็นโรคที่หายากมาก โดยมีความชุกน้อยกว่า 1 รายต่อประชากร 1 ล้านคน และมีรายงานผู้ป่วยทั่วโลกอย่างน้อย 200 ราย1) ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และพบได้ในทุกเชื้อชาติ
ทั้งสองเป็นฟีโนไทป์ของโรคเดียวกันที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน NOD2 โดยมีรูปแบบครอบครัวและรูปแบบประปราย1) กรณีที่มีประวัติครอบครัวเรียกว่ากลุ่มอาการเบลาซาร์ ส่วนกรณีประปรายเรียกว่า EOS (หรือกลุ่มอาการ Jabs) แต่ปัจจุบันถือว่าเป็นโรคเดียวกัน
อาการของสามกลุ่มอาการมักปรากฏตามลำดับเวลา และอาจไม่เกิดขึ้นพร้อมกัน
รอยโรคทางตามักเป็นทั้งสองข้างเสมอ2) จากการศึกษาแบบหลายประเทศโดยละเอียด พบว่าผู้ป่วยม่านตาอักเสบที่เริ่มมีอาการ 97% เป็นทั้งสองข้าง โดยเป็นม่านตาอักเสบชนิดพานูเวียอักเสบ 51% ม่านตาอักเสบส่วนหน้า 29% และชนิดผสม 20%2)
ผลตรวจส่วนหน้าของตา
KP ลักษณะคล้ายไขมันหมู (Keratic Precipitates) : ลักษณะเฉพาะที่บ่งชี้การอักเสบแบบแกรนูโลมา
ปุ่มบัสซากา (Busacca nodules) : ก้อนแกรนูโลมาที่ผิวหน้าของม่านตา
โรคกระจกตาเสื่อมแบบแถบ (Band keratopathy): เกิดขึ้นจากผลของการอักเสบเรื้อรัง
รอยขุ่นของกระจกตารูปเหรียญ (Nummular corneal opacity): ความขุ่นของชั้นเนื้อกระจกตา
การยึดติดของม่านตาด้านหลัง เซลล์ในช่องหน้าลูกตา และฟลาร์ (Posterior synechiae, anterior chamber cells, flare): ตัวบ่งชี้การอักเสบที่ยังดำเนินอยู่
ผลการตรวจส่วนหลังของลูกตา
จอประสาทตาอักเสบและคอรอยด์อักเสบหลายจุด : รอยโรคหลายจุดของคอรอยด์และจอประสาทตา
ก้อนรอบหัวประสาทตา : รอยโรคแบบแกรนูโลมารอบหัวประสาทตา
ความขุ่นในวุ้นตา : สัญญาณของการอักเสบส่วนหลัง
การเกิดปลอกหุ้มหลอดเลือดจอประสาทตา : สะท้อนของภาวะหลอดเลือดอักเสบรอบหลอดเลือด
อาการบวมน้ำและซีดของจานประสาทตา : พบในกรณีรุนแรง
การอักเสบซ้ำๆ ทำให้เกิดต้อกระจก (55%) ความดันลูกตาสูง (36%) กระจกตาเสื่อมแบบแถบ (23%) ฝ่อของจานประสาทตา (14%) จุดภาพชัดบวมน้ำ (14%) และจอประสาทตาลอก (9%) 3) ในการศึกษาติดตามผล 3 ปี พบว่าผู้ป่วยเฉลี่ย 28% มีสายตาแย่ลงเหลือ 20/50 หรือน้อยกว่า และ 11% ลดลงเหลือ 20/200 หรือน้อยกว่า 2)
การอักเสบซ้ำๆ ทำให้เกิดต้อกระจก 55% และความดันลูกตาสูง 36% 3) บางรายอาจลุกลามถึงฝ่อของจานประสาทตาหรือจอประสาทตาลอก ซึ่งโรคทางตาเป็นภัยคุกคามต่อคุณภาพชีวิตมากที่สุด การใช้ยาชีวภาพตั้งแต่ระยะแรกมีความสำคัญต่อการปกป้องสายตา
โปรตีน NOD2 เป็นตัวรับรู้รูปแบบภายในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งแสดงออกเป็นหลักในเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจน เช่น โมโนไซต์ มาโครฟาจ และเซลล์พาเนทในลำไส้1) โดยปกติแล้วจะตอบสนองต่อมูรามิลไดเปปไทด์ (MDP) จากแบคทีเรียเพื่อกระตุ้น NF-κB และเหนี่ยวนำการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ
ในกลุ่มอาการเบลาซ การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ในโดเมน NACHT ของ NOD2 ทำให้ NF-κB ถูกกระตุ้นมากเกินไปแม้ไม่มีสิ่งกระตุ้นจากแบคทีเรีย ส่งผลให้เกิดการอักเสบแบบแกรนูโลมาทั่วร่างกาย2) การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือ missense mutation ที่โคดอน 334 (R334W, R334Q) ซึ่งคิดเป็นมากกว่าครึ่งหนึ่งของการกลายพันธุ์ที่ได้รับการยืนยัน2)
Zeng และคณะ (2023) ได้รวบรวมกรณี vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ NOD2 ในช่วง 40 ปีที่ผ่านมา และพบว่ามีรายงาน 18 ราย1) ส่วนใหญ่เป็น vasculitis ของหลอดเลือดขนาดกลางถึงใหญ่ (คล้าย aortitis หรือ Takayasu arteritis)
เมื่อเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปีมาพบแพทย์ด้วยสามอาการหลัก ได้แก่ ม่านตาอักเสบ ข้ออักเสบ และผิวหนังอักเสบ ควรสงสัยโรคนี้ อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยอาจทำได้ยากเนื่องจากสามอาการนี้มักไม่ปรากฏพร้อมกัน แต่เกิดขึ้นห่างกันตามเวลา โรคนี้มักถูกวินิจฉัยผิดเป็นข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็ก (JIA) จุดที่ช่วยแยกโรคคือ มีผู้ป่วย JIA เพียง 10-20% เท่านั้นที่มีม่านตาอักเสบร่วมด้วย และม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ JIA เกือบทั้งหมดเป็นม่านตาอักเสบส่วนหน้า1)
| การตรวจ | วัตถุประสงค์ | ผลการตรวจ |
|---|---|---|
| การตรวจชิ้นเนื้อผิวหนังหรือเยื่อหุ้มข้อ | ช่วยในการวินิจฉัยที่แน่นอน | แกรนูโลมาแบบไม่เป็นเนื้อตาย |
| การตรวจยีน NOD2 (NGS) | การวินิจฉัยที่แน่นอน | การระบุการกลายพันธุ์แบบ gain-of-function |
| การตรวจทางจักษุวิทยา (OCT, กล้องจุลทรรศน์ชีวภาพ) | การประเมินรอยโรคที่ตา | KP, ก้อนที่ม่านตา, รอยโรคคอรอยด์ |
การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยการพิสูจน์ granuloma ที่ไม่เป็น caseous (แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อผิวหนังเนื่องจากมีความรุกรานต่ำ) และการตรวจทางพันธุกรรมเพื่อหาการกลายพันธุ์ของ NOD2 หากพบการกลายพันธุ์ใหม่ แนะนำให้ยืนยันการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม NF-κB 2)
การตรวจที่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัยแยกโรค ได้แก่ CBC, ESR, CRP, ACE ในซีรั่ม, ANA, ANCA, ปัจจัยรูมาตอยด์, การตรวจ HLA typing, ปฏิกิริยาทูเบอร์คูลิน เป็นต้น
โรคข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็ก, ซาร์คอยโดซิส (ชนิดเด็กและผู้ใหญ่), โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคลูปัส erythematosus ทั่วร่างกาย, หลอดเลือดอักเสบ, วัณโรค, โรคไลม์, ซิฟิลิส, โรคเบเช็ต
ความถี่ของม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็กและเยาวชนอยู่ที่ 10-20% โดยส่วนใหญ่เป็นม่านตาอักเสบส่วนหน้าเท่านั้น1) ในกลุ่มอาการเบลาซึ่งพบม่านตาอักเสบทั่วทั้งลูกตา (รวมถึงรอยโรคส่วนหลังและส่วนกลาง) สูงถึง 51% ผื่นผิวหนัง (ผื่นแดงเป็นขุย) และนิ้วงอเป็นสัญญาณสำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค การตรวจยีน NOD2 มีประโยชน์ในการยืนยันการวินิจฉัย
ไม่มีแนวทางปฏิบัติอย่างเป็นทางการสำหรับการรักษากลุ่มอาการเบลา จำเป็นต้องมีการจัดการแบบสหสาขาวิชาชีพ โดยความร่วมมือระหว่างจักษุแพทย์ อายุรศาสตร์โรคข้อ แพทย์ผิวหนัง และกุมารแพทย์
ระยะเฉียบพลันกำเริบ
การปรับเปลี่ยนโรคและการรักษาประคับประคอง
การรักษาด้วยยาต้าน TNF
อะดาลิมูแมบและอินฟลิซิแมบ: มีประสิทธิภาพทั้งต่ออาการข้อและอาการทางตา
ในการศึกษาแบบ cohort ของญี่ปุ่น ผู้ป่วย 26 รายที่ได้รับการรักษาด้วย anti-TNF มีเพียง 1 รายที่ตาบอด (เกิดขึ้นก่อนเริ่มใช้ยาชีววัตถุ) 1)
ยาชีววัตถุทางเลือก
Zhang และคณะ (2021) รายงานว่าได้ให้ tofacitinib (1.7-2.5 มก./วัน) แก่ผู้ป่วยเด็กกลุ่มอาการ Blau จำนวน 3 รายที่ดื้อต่อสเตียรอยด์ methotrexate และยาชีวภาพ และพบว่าทุกรายมีการทุเลาของข้ออักเสบหลายข้อทางคลินิกและการปรับปรุงของเครื่องหมายการอักเสบ (ESR, CRP, cytokine) 4) ไม่พบผลข้างเคียง
การรักษาเฉพาะที่สำหรับม่านตาอักเสบ ได้แก่ การใช้ยาหยอดตาสเตียรอยด์และยาขยายม่านตา อาจจำเป็นต้องผ่าตัดสำหรับภาวะแทรกซ้อน เช่น ต้อกระจก ต้อหิน
โปรตีน NOD2 เป็นโปรตีนหลายโดเมนที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 1040 ตัว ประกอบด้วย 3 โดเมน ได้แก่ CARD (โดเมนกระตุ้นคาสเปส) NACHT (โดเมนจับนิวคลีโอไทด์) และ LRR (ลิวซีนริชรีพีต) 1)
โดยปกติเมื่อ NOD2 จับกับมูรามิลไดเพปไทด์ (MDP) จะกระตุ้น NF-κB ผ่าน RIP ไคเนส (RICK) และ IKK คอมเพล็กซ์ ทำให้เกิดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบ เช่น IL-1β, IL-6 และ TNF-α ในกลุ่มอาการเบลาว์ การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ในโดเมน NACHT ทำให้วิถีนี้ถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง 1,2)
ตรงกันข้ามกับการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคโครห์น (การกลายพันธุ์แบบ loss-of-function ในบริเวณ LRR) การกลายพันธุ์ในกลุ่มอาการเบลาว์เป็นการกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ที่กระจุกตัวในโดเมน NACHT 1) ความแตกต่างนี้ทำให้รูปแบบการอักเสบของทั้งสองโรคแตกต่างกัน
นอกจากนี้ การวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเซลล์ Th17 ที่ถูกกระตุ้นมากเกินไปจาก NOD2 ที่บกพร่องมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดม่านตาอักเสบ 2) วิถี JAK-STAT ยังมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพผ่านการผลิต IFN-γ และ IL-6 ซึ่งเป็นเป้าหมายการรักษาของยา JAK inhibitor 4)
สำหรับหลอดเลือดอักเสบ (คล้ายหลอดเลือดแดงใหญ่หรือหลอดเลือดแดงทาคายาสุ) มีรายงาน 18 รายในช่วง 40 ปีที่ผ่านมา โดยส่วนใหญ่เป็นหลอดเลือดแดงขนาดกลางถึงใหญ่ 1) หลอดเลือดอักเสบมักดำเนินไปโดยไม่มีอาการ ทำให้พลาดการวินิจฉัยทางคลินิกได้ง่าย
มีการแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นวิถี JAK-STAT อย่างต่อเนื่องเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของ Blau syndrome/ซาร์คอยโดซิส ทำให้ยา JAK inhibitor (โทฟาซิทินิบ บาริซิทินิบ) ได้รับความสนใจ4)
การศึกษาใน 7 รายจาก 3 ครอบครัวโดย Brichova และคณะ (2024) รายงานผู้ป่วยรุนแรงที่สามารถคงภาวะสงบของโรคได้ตั้งแต่อายุ 12 ปีหลังเริ่มใช้ baricitinib 3) การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าฟีโนไทป์ของ Blau syndrome มีความหลากหลายมาก ตั้งแต่ผู้ป่วยอาการน้อยที่มีเพียง camptodactyly ไปจนถึงผู้ป่วยรุนแรงที่มี neurosarcoidosis
การตรวจคัดกรองยีนโรคอักเสบตนเองด้วยเทคนิค Next-Generation Sequencing (NGS) ที่แพร่หลายมากขึ้นช่วยให้การวินิจฉัยผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือมีอาการน้อยเป็นไปได้มากขึ้น 3) การตีความความแปรผันทางพันธุกรรมที่ไม่ทราบความสำคัญ (VUS) ยังคงเป็นความท้าทายในอนาคต และการผสมผสานกับการวิเคราะห์การทำงานของยีนมีความสำคัญ
โรคซาร์คอยโดซิสทางระบบประสาทที่เกิดร่วมกับกลุ่มอาการเบลาที่เคยมีรายงานน้อยมากในอดีต แต่รายงานผู้ป่วยในระยะหลังเผยให้เห็นฟีโนไทป์ที่หลากหลาย (เยื่อหุ้มสมองอักเสบร่วมกับสมองอักเสบ รอยโรคของเนื้อขาว ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำ) 3)
